AULA 3 Carcinoma de rim e bexiga

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Giovanna Pimentel 		 HISTOLOGIA – MÓDULO III - DRAMA
AULA 3 - CARCINOMA PAPILAR DE RIM, CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS DE RIM E CARCINOMA UROTELIAL DE BEXIGA.
RIM: CARCINOMA PAPILAR E CARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS 
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS (ADENOCARCINOMA DO RIM)
Os carcinomas celulares renais representam cerca de 3% de todos os cânceres viscerais recentemente diagnosticados nos Estados Unidos e são responsáveis por 85% dos cânceres renais em adultos. Existem aproximadamente 30.000 novos casos por ano e 12.000 mortes pela doença. Os tumores ocorrem mais frequentemente em indivíduos idosos, geralmente na sexta ou na sétima décadas de vida, e apresentam uma preponderância em homens de 2:1. Devido a sua cor amarela e a semelhança das células tumorais com as células claras da cortical da suprarrenal, foram chamados, por um tempo, de hipernefromas. Agora está claro que todos estes tumores surgem a partir do epitélio tubular e são, portanto, adenocarcinomas renais.
EPIDEMIOLOGIA. 
O tabaco é o fator de risco mais significativo. Os fumantes de cigarros têm o dobro de incidência de carcinoma de células renais e os fumantes de cachimbo e charuto também são mais suscetíveis. Um estudo internacional identificou os fatores de risco, incluindo a obesidade (particularmente em mulheres); hipertensão; terapia de estrogênio ilimitada; e exposição a amianto, produtos do petróleo e metais pesados.
 Há também uma incidência aumentada em pacientes com falência renal crônica e doença cística adquirida e na esclerose tuberosa.
A maioria dos cânceres é esporádica, mas as formas incomuns de cânceres familiares autossômicos dominantes podem ocorrer, geralmente em indivíduos mais jovens. Embora sejam responsáveis somente por 4% dos cânceres renais, as variantes familiares foram enormemente instrutivas no estudo da carcinogênese renal. 
Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)
O carcinoma hereditário de células claras
Carcinoma papilar hereditário
CLASSIFICAÇÃO DO CARCINOMA DE CÉLULA RENAL: HISTOLOGIA, CITOGENÉTICA E GENÉTICA. 
A classificação do carcinoma de células renais é baseada em estudos correlativos citogenéticos, genéticos e histológicos dos tumores familiares e esporádicos. Os principais tipos de tumores são os seguintes:
1. Carcinoma de células claras. Este é o tipo mais comum, sendo responsável por 70% a 80% dos cânceres de célula renal. Os tumores são compostos de células com citoplasma claro e granular e são não papilares. Podem ser familiares, mas na maioria dos casos (95%) é esporádico. Em 98% destes tumores, sejam familiares, esporádicos ou associados com o VHL, há uma perda de sequência no braço curto do cromossomo 3. Isto ocorre por uma deleção (3p-) ou por uma translocação cromossomal desbalanceada (3;6, 3;8, 3;11) resultando em perda da transposição do cromossomo 3 de 3p12 até 3p26. Esta região abriga o gene VHL (3p25.3). Um segundo alelo não deletado do gene VHL mostra mutações somáticas ou inativações induzidas por hipermetilações em mais de 80% dos cânceres de células claras, indicando que o gene VHL atua como um gene supressor de tumor tanto em cânceres esporádicos quanto familiares.
O gene VHL codifica uma proteína que é parte de um complexo ubiquitina ligase envolvido na marcação de outras proteínas para a degradação. Dentre os fatores que marcam a proteína VHL está o importante fator induzido por hipóxia-1 (FIH-1). Quando o VHL está mutado, os níveis de FIH-1 permanecem 
altos e esta proteína constitutivamente ativa aumenta a transcrição e a produção de proteínas pró-angiogênicas, induzíveis por hipóxia, como o VEGF, TGF-α e TGF-β. Além disso, o fator semelhante à insulina 1, outro alvo da VHL, é regulado positivamente. Logo, tanto o crescimento celular quanto a angiogênese são estimuladas. Pelo menos dois outros genes supressores de tumor também foram mapeados no 3p.
2. O carcinoma papilar é responsável por 10% a 15% dos cânceres renais. Ele é caracterizado por um padrão de crescimento papilar e também ocorre tanto nas formas familiares quanto esporádicas. 
Estes tumores não estão associados às deleções em 3p. As anormalidades citogenéticas mais comuns são as trissomias do 7, 16 e 17 e perda do Y nos pacientes do sexo masculino na forma esporádica e a trissomia do 7 na forma familiar. O gene para a forma familiar foi mapeado em um lócus no cromossomo 7, abrangendo o lócus do MET, um proto-oncogene que funciona como receptor tirosina quinase para o fator de crescimento de hepatócitos. Este gene também se apresentou mutado em uma proporção de casos esporádicos de carcinoma papilar. 
O fator de crescimento de hepatócitos (também chamado de fator de dispersão) media o crescimento, a mobilidade celular, a invasão e a diferenciação morfogenética. Diferentemente dos carcinomas de células claras, os carcinomas papilares são frequentemente de origem multifocal.
3. O carcinoma renal cromófobo 
4. Os carcinomas dos ductos coletores (ductos de Bellini) 
MORFOLOGIA. 
Os carcinomas celulares renais podem surgir em qualquer porção do rim, mas afeta mais comumente os polos. 
Os carcinomas de células claras surgem mais provavelmente do epitélio tubular proximal e geralmente ocorrem como lesões unilaterais solitárias. Eles podem ser massas esféricas, que podem variar em tamanho, compostas de um tecido brilhante, amarelo, cinza e branco, que distorce o contorno renal. A cor amarelada é uma consequência do acúmulo proeminente de lipídios nas células tumorais. Existem grandes áreas comuns de necrose isquêmica, opaca e branco-acinzentada e focos de descoloração hemorrágica. As margens geralmente são nitidamente definidas e confinadas na cápsula renal (Fig. 20-53). 
No carcinoma de células claras, o padrão de crescimento varia de sólido a trabecular (tipo cordão) ou tubular (semelhante a túbulos). As células tumorais têm uma forma poligonal arredondada e um citoplasma abundante claro ou granular, que contém glicogênio e lipídios (Fig. 20-54A). Os tumores têm uma vasculatura ramificada delicada e pode apresentar áreas císticas ou sólidas. A maioria dos tumores é bem diferenciada, mas alguns apresentam uma atipia nuclear marcante com a formação de núcleos bizarros e células gigantes. 
Os tumores papilares, considerados como tendo origem nos túbulos contorcidos distais, podem ser multifocais e bilaterais. São tipicamente hemorrágicos e císticos, especialmente quando são grandes. Os carcinomas papilares são o tipo mais comum de câncer renal em pacientes que desenvolvem uma doença cística associada à diálise. Com o crescimento dos tumores, eles podem se projetar para os cálices e para a pelve e eventualmente crescer rapidamente através das paredes do sistema coletor para se estender para o ureter. 
O carcinoma papilar é composto de células cuboides ou colunares baixas arranjadas em formações papilares. As células espumosas intersticiais são comuns nos núcleos papilares (Fig. 20-54B). Os corpos de psamonas podem estar presentes. O estroma geralmente é escasso, mas altamente vascularizado. 
Uma das características mais surpreendentes do carcinoma de células renais é sua tendência em invadir a veia renal (Fig. 20-53) e seu crescimento como uma coluna sólida de células dentro da veia. O crescimento adicional pode produzir uma corda contínua do tumor na veia cava inferior que pode se estender até o lado direito do coração.
ASPECTOS CLÍNICOS. 
As três características diagnósticas clássicas de carcinoma de células renais são a dor costovertebral, uma massa palpável e a hematúria, mas são vistas em somente 10% dos casos.
A mais segura das três é a hematúria, mas geralmente é intermitente e pode ser microscópica; portanto, o tumor pode permanecer silencioso até que atinja um tamanho considerável. Neste momento ele está frequentemente associado a sintomas constitucionais generalizados, como febre, mal-estar, fraqueza e perda de peso. Este padrão de crescimento assintomático ocorre em muitos pacientes, logo o tumorpode ter alcançado um diâmetro com mais de 10 cm quando for descoberto. 
O carcinoma de células renais é classificado como um dos grandes mimetizadores na medicina, porque tende a produzir uma diversidade de sintomas sistêmicos não relacionados ao rim. Além da febre e dos sintomas constitucionais mencionados anteriormente, o carcinoma de células renais pode produzir várias síndromes paraneoplásicas (Cap. 7), atribuídas à produção hormonal anormal, incluindo policitemia, hipercalcemia, hipertensão, disfunção hepática, feminização ou masculinização, síndrome de Cushing, eosinofilia, reações leucemoides e amiloidose.
Uma das características mais comuns deste tumor é sua tendência em dar metástases amplamente antes de dar origem a qualquer sintoma ou sinal local. Em 25% dos novos pacientes com carcinoma de células renais, há uma evidência radiológica de metástase no momento da apresentação. As localizações mais comuns são os pulmões (mais de 50%) e os ossos (33%), seguido em frequência pelos linfonodos locais, fígado, adrenal e cérebro.
 
A, Tipo célula clara. B, Tipo papilar. Observe as papilas e os 
 					macrófagos espumosos na haste. FIGURA 20–53 Carcinoma de 
células renais. 
Corte transversal típico de um neoplasma esférico, amarelado em um polo do rim. Observe o tumor na veia renal trombosada e dilatada.
CARCINOMA UROTELIAL DE BEXIGA
NEOPLASIAS
O câncer de bexiga representa aproximadamente 7% dos cânceres e 3% da mortalidade por câncer nos Estados Unidos. Cerca de 95% dos tumores vesicais têm origem epitelial, o restante consiste em tumores mesenquimatosos (Tabela 21-2). A maioria dos tumores epiteliais é composta pelo tipo urotelial (células transicionais) e consequentemente são chamados de modo intercambiável de tumores uroteliais ou de transição, porém carcinomas escamosos e glandulares também ocorrem. Focalizaremos os tumores uroteliais e falaremos brevemente sobre os outros.
Tumores Uroteliais
Os tumores uroteliais representam aproximadamente 90% de todos os tumores da bexiga e variam de pequenas lesões benignas que podem nunca recorrer até cânceres agressivos associados a risco de morte. A maioria destes tumores é multifocal na apresentação. Embora sejam mais comumente observados na bexiga,
qualquer uma das lesões uroteliais descritas abaixo pode ser vista em qualquer local onde exista urotélio, da pelve renal até a uretra distal.
Existem duas lesões precursoras distintas do carcinoma urotelial invasivo: 
tumores papilares não invasivos e 
carcinoma urotelial não invasivo plano. 
As lesões precursoras mais comuns são os tumores papilares não invasivos, que são originados de hiperplasia urotelial papilar. Estes tumores possuem uma variedade de alterações atípicas e são classificados de acordo com seu comportamento biológico.
 A outra lesão precursora do carcinoma invasivo, carcinoma urotelial não invasivo plano, é referida como carcinoma in situ ou CIS. 
CIS é um termo histológico usado para descrever lesões epiteliais que apresentam alterações citológicas de malignidade, mas estão confinadas ao epitélio, sem invasão da membrana basal. Estas lesões são consideradas de alto grau. 
Cerca de metade dos indivíduos com câncer de bexiga invasivo, o tumor já invadiu a parede da bexiga no momento da apresentação e nenhuma lesão precursora pode ser detectada. Supõe-se que a lesão precursora tenha sido destruída pelo componente invasivo de alto grau, que tipicamente aparece como uma massa grande frequentemente ulcerada. 
A classificação de 1973 da Organização Mundial de Saúde (OMS) classifica os tumores em um papiloma totalmente benigno raro e três graus de carcinoma de células de transição (graus I, II, e III). Uma classificação mais recente, baseada em um consenso atingido na conferência da International Society of Urological Pathology (ISUP) em 1998 e adotada pela OMS em 2004, reconhece um raro papiloma benigno, um grupo de neoplasias uroteliais papilares de baixo potencial maligno e dois graus de carcinoma (baixo e alto grau).
MORFOLOGIA. 
Os padrões macroscópicos dos tumores uroteliais variam de puramente papilares a nodulares ou planos (Fig. 21-6). 
Lesões papilares aparecem como excrescências vermelhas elevadas, variando em tamanho menor que 1 cm de diâmetro a massas grandes de até 5 cm de diâmetro (Fig. 21-7). Origens multicêntricas podem produzir tumores separados. Como observado, as alterações histológicas englobam um espectro de papiloma benigno até cânceres anaplásicos altamente agressivos. Em geral, a maioria dos tumores papilares tem baixo grau. A maioria surge nas paredes lateral ou posterior na base da bexiga.
Os papilomas representam 1% ou menos dos tumores vesicais e geralmente são observados em pacientes mais jovens. Os tumores tipicamente surgem de modo isolado como estruturas pequenas (0,5 a 2,0 cm), delicadas, fixadas superficialmente a mucosa por um pedículo e são chamadas de papilomas exofíticos. As papilas digitiformes individuais possuem um núcleo central de tecido fibrovascular frouxo coberto por um epitélio que é histogicamente idêntico ao urotélio normal (Fig. 21-8). Recorrências e progressão raramente ocorrem, mesmo assim os pacientes precisam de acompanhamento em longo prazo. 
Em contraste com os papilomas exofíticos, os papilomas invertidos são lesões benignas, curadas por excisão, que consistem em cordões inter-anastomosantes de urotélio citologicamente indistinto que se estendem para baixo até lâmina própria.
As neoplasias uroteliais papilares de baixo potencial maligno (PUNLMPs) compartilham muitos aspectos histológicos com o papiloma, sendo que as únicas diferenças consistem no urotélio mais espesso ou aumento nuclear difuso em PUNLMPs. Figuras mitóticas são raras. Na cistoscopia, PUNLMPs tendem a ser maiores que os papilomas e podem ser indistinguíveis dos cânceres papilares de baixo e alto grau.
FIGURA 21–7 Corte transversal da bexiga com o corte superior exibindo um grande tumor papilar. O corte inferior demonstra neoplasias papilares multifocais menores. (Cortesia do Dr. Fred Gilkey, Sinai Hospital, Baltimore, MD.)
Os PUNLMPs podem recorrer com a mesma morfologia, não estão associados a invasão e apenas raramente apresentam recorrência como tumores de maior grau associados a invasão e progressão.
Carcinomas uroteliais papilares de baixo grau são caracterizados por um aspecto ordenado tanto arquitetural quanto citologicamente. As células são espaçadas de modo homogêneo (ou seja, mantendo a polaridade) e coesas. Existe uma evidência mínima, porém definitiva de atipia nuclear, consistindo em núcleos hipercromáticos dispersos, figuras mitóticas raras predominantemente na direção da base, e leve variação no tamanho e forma dos núcleos (Fig. 21-9). Os cânceres de baixo grau podem recorrer e, embora não seja frequente, podem invadir. Apenas raramente estes tumores representam uma ameaça para a vida do paciente.
Os cânceres uroteliais papilares de alto grau contêm células que podem ser pouco coesas, com grandes núcleos hipercromáticos . Algumas células tumorais exibem anaplasia franca (Fig. 21-10). Figuras mitóticas, incluindo algumas atípicas, são frequentes. Arquiteturalmente, ocorre desorganização e perda de polaridade. Estes tumores apresentam uma incidência muito maior de invasão para a camada muscular, maior risco de progressão que as lesões de baixo grau e, quando associados a invasão, um potencial metastático significativo.
Na maioria das análises, menos de 10% de cânceres de baixo grau invadem, porém até 80% dos carcinomas uroteliais de alto grau são invasivos. Os tumores agressivos podem se estender não apenas para a parede da bexiga,mas, em estágios mais avançado, invadir a próstata adjacente, as vesículas seminais, os ureteres e o retroperitônio.
Alguns tumores produzem comunicações fistulosas com a vagina ou reto. Aproximadamente 40% destes tumores profundamente invasivos sofrem metástase para os linfonodos regionais. A disseminação hematogênica, principalmente para o fígado, pulmões e medula óssea, pode ocorrer.
O carcinoma in situ (CIS ou carcinoma urotelial plano) é definido pela presença de células citologicamente malignas com um urotélio plano. CIS pode variar de uma atipia citológica em toda a espessura até células malignas dispersas em um urotélio de outro modo normal, com a última condição chamada de disseminação pagetoide (Fig. 21-11). Uma característica comum semelhante ao carcinoma urotelial papilar de alto grau é a ausência de coesão, que provoca a descamação de células malignas para a urina. Quando a descamação é difusa, pode resultar em um urotélio desnudado com apenas poucas células de CIS presas à membrana basal. CIS geralmente aparece macroscopicamente como uma área de vermelhidão, granularidade ou espessamento da mucosa, sem produzir uma massa intraluminal evidente. Comumente é multifocal e pode envolver a maior parte da superfície vesical e se estender para os ureteres e uretra. Se não tratados, 50% a 75% dos casos de CIS progridem para um câncer com invasão muscular.
O câncer urotelial invasivo (Fig. 21-12) pode estar associado ao câncer urotelial papilar, geralmente de alto grau ou CIS. A extensão da invasão para a muscular da mucosa tem importância prognóstica e o subestadiamento na biópsia é um problema significativo. A extensão da disseminação (estadiamento) no momento do diagnóstico inicial é o fator mais importante para determinar o prognóstico de um paciente (Tabela 21-4). Quase todos os carcinomas uroteliais infiltrativos apresentam alto grau, de modo que a classificação do componente infiltrativo não é crítica, em oposição a importância da classificação do carcinoma urotelial papilar não invasivo.
VARIANTES DO CARCINOMA UROTELIAL.
Variantes raras do câncer urotelial incluem a variante em ninhos com citologia enganosamente comum, o carcinoma semelhante ao linfoepitelioma e o carcinoma micropapilar.FIGURA 21–9 Carcinoma urotelial papilar de baixo grau com aspecto geral organizado, apresentando revestimento mais espesso que o papiloma e núcleos hipercromáticos e figuras mitóticas dispersas (setas).
FIGURA 21–10 Carcinoma urotelial papilar de alto grau com acentuada atipia citológica.
 
A, Urotélio normal com núcleos uniformes e uma camada bem desenvolvida de células em guarda-chuva (seta). B, carcinoma plano in situ com numerosas células apresentando núcleos aumentados e pleomórficos.
CURSO CLÍNICO DO CÂNCER DA BEXIGA. 
Os tumores da bexiga classicamente produzem hematúria indolor. Esta é sua manifestação clínica dominante e algumas vezes a única. Frequência, urgência e disúria ocasionalmente acompanham a hematúria. Quando o orifício ureteral está envolvido, pielonefrite ou hidronefrose podem ocorrer. Aproximadamente 60% das neoplasias, quando descobertas inicialmente, são únicas e 70% estão localizadas na bexiga.
Indivíduos com tumores uroteliais, qualquer que seja o seu grau, têm tendência a desenvolver novos tumores após a excisão e as recorrências podem exibir maior grau. O risco de recorrência e progressão está relacionado a diversas variáveis, incluindo tamanho do tumor, estágio, grau, multifocalidade, taxa de recorrência prévia e displasia associada e/ou CIS na mucosa circundante.
Embora o termo recorrência seja usado, a maioria dos tumores subsequentes surge em lugares diferentes da lesão original. Tumores recorrentes em alguns casos refletem novos tumores e em outros compartilham as mesmas anormalidades clonais que o tumor inicial e representam uma recorrência real da lesão inicial causada pela descamação e implantação das células tumorais originais.
A dificuldade clínica nestas neoplasias é a detecção precoce e o acompanhamento adequado. Um problema significativo é que 50% dos cânceres de bexiga invasivos apresentam doença com invasão muscular e um prognóstico relativamente insatisfatório apesar da terapia. Para tumores detectados em estágio mais precoce, a cistoscopia e a biópsia constituem os fundamentos do diagnóstico. Nestas circunstâncias, os exames citológicos e os novos testes de urina são valiosos para detectar a presença de vários marcadores como a proteína relacionada ao fator H de complemento humano, telomerase, produtos de degradação de fibrinafibrinogênio, mucinas, antígeno carcinoembrionário, ácido hialurônico, hialuronidase, proteínas da matriz nuclear e anormalidades cromossômicas detectadas por hibridização fluorescente in situ em células presentes na urina.
A principal limitação do exame citológico é o sub-reconhecimento das neoplasias papilares de baixo grau, enquanto os testes que medem marcadores urinários apresentam especificidade relativamente baixa devido aos resultados positivos causados por outras condições associadas à lesão do urotélio.
O tratamento do câncer de bexiga depende do grau, do estágio, e da lesão ser plana ou papilar. Para tumores papilares pequenos e localizados que não apresentam alto grau, a resseção transuretral diagnóstica inicial é o único procedimento cirúrgico realizado. Os pacientes são acompanhados atentamente por citoscopias periódicas e citologias urinárias pelo resto de suas vidas para detectar recorrência. Pesquisas estão em andamento para determinar se estudos com marcadores urinários menos invasivos podem ser usados como testes de acompanhamento, com o objetivo de aumentar o intervalo entre os procedimentos citoscópicos. Após a cicatrização do local da biópsia, pacientes com alto risco de recorrência e/ou progressão (CIS; tumores papilares de alto grau, multifocais, que apresentam história de recorrência rápida ou estão associados a invasão da lâmina própria) recebem imunoterapia tópica consistindo na instilação intravesical de uma cepa atenuada do bacilo da tuberculose chamada de bacilo Calmette-Guérin (BCG). As bactérias estimulam uma reação inflamatória local que destrói o tumor. A cistectomia radical é realizada tipicamente para (1) tumor invadindo a muscular própria; (2) CIS ou câncer papilar de alto grau refratário a BCG; e (3) CIS se estendendo para a uretra prostática e para os ductos prostáticos, onde BCG não entrará em contato com as células neoplásicas.
AULA – 3 ANATPAT
A neoplasia é ricamente vascularizada. As células neoplásicas estão arranjadas em cordões ou trabéculas entre vasos. São de aspecto epitelial, limites nítidos e citoplasma claro.
Aqui mostramos um exemplo da variante de células claras, que é a mais comum do carcinoma renal (70-80% dos casos). Também é dita não papilífera, para diferenciar do carcinoma papilífero (10-15%). O carcinoma cromófobo é mais raro (5%). As células no Ca. de células claras têm citoplasma amplo e incolor, que contém glicogênio e lípides (não demonstráveis na HE). O contorno das células é redondo ou poligonal, com membrana celular nítida. Os núcleos podem ser relativamente uniformes ou mostrar vários graus de atipia. No presente exemplo, mitoses são raras.
O carcinoma de células claras do rim está em 98% dos casos associado a alterações do gene VHL, assim chamado porque está relacionado à doença de von Hippel-Lindau. É um gene supressor tumoral situado no braço curto do cromossomo 3, no locus 3p25-26. A proteína codificada por este gene tem papel na regulação do ciclo celular e na angiogênese. 
Doença de von Hippel-Lindau. A doença é herdada por mecanismo autossômico dominante e se caracteriza por hemangioblastomas capilares no sistema nervoso central e retina, carcinoma de células claras do rim, feocromocitomas e tumores pancreáticos. O primeiro elemento da síndrome, o hemangioblastoma da retina, foi descrito por von Hippel em 1904. Lindau descreveuo hemangioblastoma do cerebelo em um estudo sobre cistos cerebelares e notou a coexistência com o mesmo tumor na retina (1926). Os hemangioblastomas são tumores benignos, bem delimitados, geralmente com componente cístico, compostos por abundantes capilares e células especiais ditas estromais, de origem incerta. Suas localizações mais comuns são no cerebelo e medula espinal. 
O Ca. de células claras do rim pode ser esporádico (o mais comum), familial, e pode ou não estar associado à doença de von Hippel-Lindau. Independente disso, em 98% dos casos há deleções ou translocações não balanceadas, resultando em perda genética na região do cromossomo 3 que vai de 3p14 a 3p26, onde se localiza o gene da doença de von Hippel-Lindau. Em 80% dos casos de Ca. de células claras, o alelo remanescente mostra mutações ou inativação, indicando que o gene VHL atua como supressor tumoral tanto nas formas esporádicas como familiais do tumor. Ainda não está claro como a falta da proteína induz a síndrome. 
O carcinoma renal papilífero, que também tem formas esporádicas e familiais, não está associado ao cromossomo 3, mas a mutações em outros cromossomos.
Papiloma urotelial da bexiga. Os tumores mais comuns da bexiga originam-se no epitélio de revestimento das vias urinárias (urotélio). Predominam as neoplasias malignas (carcinomas uroteliais), sendo as benignas (papilomas) raras. Nos papilomas, o epitélio dispõe-se em arranjo papilífero, semelhante a couve flor, ao longo de delicados eixos conjuntivo-vasculares. O epitélio do papiloma é semelhante ao urotélio normal, com até 7 camadas de células sem atipias ou mitoses, ou ambas são raras. O estroma, na base das papilas, não apresenta infiltração (já que o tumor é benigno). O principal sinal clínico do papiloma ou do carcinoma urotelial é hematúria (até 85% dos casos).