SISTEMA HEMATOPOIETICO E IMUNE

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SISTEMA HEMATOPOIETICO (IMUNE)
Imunidade é definida como a capacidade de defesa do organismo frente aos diversos organismos patogênicos, é a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado de sistema imunológico, e a reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos infecciosos é conhecida como resposta imunológica. Imunologia é o estudo do sistema imunológico, incluindo suas respostas aos patógenos microbianos e tecidos danificados e seu papel na doença. A função fisiológica mais importante do sistema imunológico é prevenir as infecções e erradicar as infecções estabelecidas, já que indivíduos com resposta imunológica defeituosa são suscetíveis a infecções sérias. As reações da imunidade natural são efetivas para controle e erradicação das infecções. O sistema Imune, para agir, utiliza de barreiras físicas (pele, muco e cílios), barreiras químicas (pH e lisozimas), complementos (proteínas que estão livres no plasma e são ativadas em forma de cascata - 3 vias de ativação: via alternativa, clássica e lectina - pela presença de patógenos e que interagem com os anticorpos do sistema imunológico adquirido, complementando seus efeitos) e citocinas (se ligam à receptores específicos e induzem um sinal).
*o que é, como é ativado e funções biológicas do sistema complemento (fragmentos que vão sendo formados enquanto a cascata vai se desenvolvendo): lise microbiana + 2
*O sistema imunológico não combate somente elementos patogênicos, mas também substâncias que não necessariamente causariam doenças já que produz reação a qualquer substância estranha.
*O estímulo da resposta imunológica contra os microrganismos por meio da vacinação é o método mais eficaz de proteger os indivíduos contra infecções.
*Os mecanismos que normalmente protegem os indivíduos das infecções e que eliminam as substâncias estranhas também são capazes de provocar lesão tecidual e doença em algumas situações.
*Indo de encontro a essas funções benéficas, as respostas imunológicas anormais são responsáveis por diversas doenças inflamatórias com alto grau de morbidade e mortalidade.
*Doença autoimune: resposta do nosso próprio sistema imunológico contra proteínas do nosso próprio corpo que, por um defeito, o organismo passa a reconhecer como não próprias substâncias do próprio corpo e começa a desenvolver uma reação contra essas substâncias, causando assim a doença.
*Rejeição em transplante: é uma resposta imunológico do organismo que reconhece as células próprias, dos seus próprios órgãos e tem dificuldade para aceitar/reconhecer as células presentes nos órgãos de ouras pessoas.
*IMUNÓGENOS: substâncias que estimulam as respostas imunológicas.
*OPSONIZAÇÃO: fatores presentes no soro imune intensificam a fagocitose de patógenos ao recobri-las.
*Os epitélios são barreiras que impedem a entrada de microrganismos provenientes do ambiente externo.
FAGOCITOSE: processo pelo qual há o englobamento e a digestão de um microrganismo, em que uma célula captura um alvo usando pseudópodes de forma que o alvo fica preso em um fagossomo. As células fagocitárias usam vários mecanismos para reconhecer os patógenos, possuem receptores para componentes do complemento. Quando um patógeno se encontra dentro do fagossomo, a célula fagocitária o destrói: o metabolismo da célula fagocitária sofre uma alteração chamada de oxidação respiratória (produz substâncias que danificam o patógeno), então as células fagocitárias secretam enzimas proteolíticas que danificam ainda mais o patógeno, permitindo que as defensinas sejam secretadas dentro do fagossomo.
FAGÓCITOS: neutrófilos (não residem nos tecidos normais, recebem sinais dos macrófagos para entrar nos tecidos ao seguir uma linha de substâncias químicas do sangue até o local da infecção = QUIMIOTAXIA, só sobrevivem nos tecidos infectados por algumas horas ou dias), macrófagos (sobrevivem nos tecidos por alguns meses esperando que haja infecção, podem assumir formas especializadas nos tecidos) e monócitos (produzidos continuamente pela medula óssea, migram para os tecidos onde se tornam macrófagos).
*Monócito e macrófago são a mesma célula em diferentes momentos.
IMUNIDADE INATA (natural ou nativa)
Responsável pela proteção inicial contra os microrganismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções. A primeira linha de defesa é fornecida pelas barreiras epiteliais, células e antibióticos naturais presentes nos epitélios, que bloqueiam a entrada dos microrganismos. Se esses patógenos penetrarem no epitélio e entrarem nos tecidos ou na circulação, eles são atacados pelos fagócitos (linfócitos especializados = NK natural killer). Além de fornecer a defesa inicial contra as infecções, as respostas da imunidade inata estimulam as respostas da imunidade adquirida. Esse sistema imunológico bloqueia a entrada de microrganismos e elimina/limita o crescimento de microrganismos
Principais componentes:
Barreiras físicas e químicas
Células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas NK.
Proteínas do sangue
Citocinas (proteínas que regulam e coordenam atividades das células da imunidade natural).
INFLAMAÇÃO: processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, acumulo dessas substâncias nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. Os principais leucócitos recrutados são os neutrófilos e monócitos, fagócitos que expressam em sua superfície receptores que se ligam aos microrganismos e os ingere ou então se expressam em receptores que reconhecem diferentes respostas microbianas e ativam células.
DEFESA ANTIVIRAL: reação mediada por citocinas em que as células adquirem resistência à infecção viral e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus.
Os microrganismos que resistirem a esses tipos de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade natural, que entram nos locais de infecção durante as respostas inflamatórias e assim ajudam a combater os microrganismos nos tecidos extravasculares.
A linhagem de diferenciação da célula pode ser linfoide ou mieloide. O mieloide dá origem ao megacariócito, que dá origem às plaquetas, às hemácias e ao mastócito (célula presente apenas nos tecidos – nunca encontrada livre no sangue - composta por vários grânulos que contém proteínas com função pró-inflamatórias que está envolvida na reação de hipersensibilidade tipo I). O linfoide dá origem às células linfócito B, linfócito T e célula NK.
IMUNIDADE ADQUIRIDA (específica ou adaptativa)
Essa forma de imunidade desenvolve-se em resposta à infecção e se adapta a ela, ou seja, são respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado microrganismo. Se desenvolve mais lentamente e proporciona uma defesa mais especializada e mais eficaz contra as infecções já que além de possuir mais especificidade para moléculas distintas, é capaz de lembrar e responder com mais intensidades às exposições repetidas ao mesmo microrganismo e também de distinguir diferentes moléculas (o que explica o motivo de ser chamada de imunidade específica). Requer a expansão e a diferenciação de linfócitos em resposta a microrganismos antes que ela possa oferecer uma defesa eficaz já que ela se adapta à presença dos invasores microbianos.
O sistema imunológico adquirido é formado pelos linfócitos e seus produtos, como os anticorpos (proteínas séricas que se ligam às toxinas). Enquanto os mecanismos da imunidade inata reconhecem estruturas comuns a classes de microrganismos, as células da imunidade adquirida (linfócitos) expressam receptores que reconhecem especificamente uma variedade muito maior de moléculas produzidaspelos microrganismos, assim como substâncias não infecciosas (antígenos = substâncias que estimulam a produção dos anticorpos). Geralmente, esse tipo de imunidade usa células e moléculas do sistema imunológico inato para eliminar os microrganismos, e funções imunológicas adquiridas para aumentar acentuadamente esses mecanismos bacterianos da imunidade inata.
* As respostas imunes inata e adaptativa são componentes de um sistema integrado de defesa do hospedeiro no qual numerosas células e moléculas funcionam cooperativamente. Os mecanismos da imunidade inata fornecem defesa inicial efetiva contra infecções. Entretanto, muitos microrganismos patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata e sua eliminação necessita dos mecanismos mais potentes da imunidade adaptativa. Existem numerosas conexões entre os sistemas imunes inato e adaptativo. A resposta imune inata aos microrganismos estimula as respostas imunes adaptativas e influencia a natureza das respostas adaptativas. Por outro lado, as respostas imunes adaptativas frequentemente trabalham aumentando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os microrganismos patogênicos.
Os anticorpos secretados ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
As células T auxiliares aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem.
Os linfócitos T citotóxicos (CTL) destroem as células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
O objetivo da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa contra microrganismos que podem estar em diferentes localizações anatômicas. Todas as respostas imunes adaptativas desenvolvem-se por etapas, e cada etapa corresponde a reações específicas dos linfócitos.
TIPOS DE RESPOSTAS
I.I. IMUNIDADE HUMORAL: principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, é mediada por proteínas chamadas anticorpos (produzidas pelos linfócitos B). Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a capacidade dos microrganismos de infectar e promovem a sua eliminação através de vários mecanismos efetores. Uma das funções mais importantes dos anticorpos é impedir que patógenos presentes nas mucosas e no sangue tenham acesso e colonizem as células e os tecidos conjuntivos do hospedeiro. Assim, os anticorpos evitam que as infecções se estabeleçam. Tipo de imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes (virgens) através de porções do sangue isentas de células e contendo anticorpos, obtidas de indivíduos previamente imunizados.
I.II. IMUNIDADE CELULAR: mediada pelos linfócitos T. Os microrganismos intracelulares (vírus e bactérias) sobrevivem e proliferam dentro dos fagócitos e outras células do hospedeiro, promovendo infecções que são defendidas pela imunidade mediada por células, que promovem a destruição de microrganismos que residem nos fagócitos ou a morte das células infectadas para eliminar reservatórios de infecção. Forma de imunidade que pode ser transferida a seres não imunes (virgens) por meio de células linfócitos T de seres imunizados, mas não por meio do plasma ou do soro.
*Os anticorpos produzidos pelos linfócitos B reconhecem os antígenos microbianos extracelulares, enquanto os linfócitos T reconhecem os antígenos produzidos pelos microrganismos intracelulares.
I.III. IMUNIDADE ATIVA: forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno, sendo que o indivíduo imunizado desempenha um papel ativo na resposta ao antígeno.
*Os indivíduos e os linfócitos que não tiveram exposição a determinado antígeno são denominados virgens (imunologicamente inexperientes) enquanto que os que já responderam a um antígeno microbiano e que são protegidos contra exposições subsequentes àquele microrganismo específico são considerados imunes.
I.IV. IMUNIDADE PASIVA: método útil para conferir resistência rapidamente sem a necessidade de esperar o desenvolvimento de uma resposta imunológica ativa, por meio a transferência de soro ou de linfócitos de um indivíduo especificamente imunizado, em que o receptor dessa transferência torna-se imune ao antígeno específico sem nunca ter sido exposto ou ter respondido a ele.
*Ex: transferência de anticorpos maternos ao feto, o que permite ao recém-nascido combater as infecções antes que adquira a capacidade de produzir anticorpos.
*Os componentes ativos do soro foram chamados de antitoxinas, porque eles neutralizaram os efeitos patológicos da toxina.
*As células imunes usam receptores, que ele chamou de cadeias laterais, para reconhecer toxinas microbianas e, subsequentemente, secretá-los para combater microrganismos.
*Quando ativadas, as células mudam seu fenótipo, expressando-se diferente da forma anterior. Quando ela sofre apoptose, sofre estímulo para ficar em repouso. Esses duplos estímulos são importantes para a não formação de doenças.
*INTERLEUCINA (IL): citocina que interage e atua em várias células.
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO
Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam como mediadores da imunidade humoral e celular. As classes de linfócitos se diferenciam pela expressão das proteínas de superfície (moléculas CD). Estão presentes no sangue, onde podem recircular através dos tecidos linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno específico. 
Os linfócitos B (imunidade humoral) são as únicas células capazes de produzir anticorpos, eles reconhecem antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. 
Os linfócitos T (imunidade celular) reconhecem e respondem aos antígenos de microrganismos/antígenos intracelulares (associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis) e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas.
Células T auxiliares (helper): secretam proteínas (citocinas) que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade natural e adquirida e que atuam como “moléculas mensageiras” do sistema imunológico. Essas citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam os linfócitos (como o B) e os macrófagos.
 	 	*CITOCINAS: sua síntese é caracterizada como transitória, tem caráter pleiotrópico (pode atuar em diversos tipos de células e exercer múltiplos efeitos biológicos), podem estimular/inibir/antagonizar umas às outras ou produzir efeitos aditivos ou sinérgicos, podendo ser ativadoras ou inibidoras de processos celulares. São mensageiros utilizados para a comunicação entre as células e todas as células do sistema imunológico inato e adaptativo são capazes de produzi-la. As citocinas da imunidade inata e da imunidade adquirida são produzidas por diferentes populações de células, atuam sobre células-alvo diferentes e apresentam propriedades distintas entre si e para que elas possam atuar, é preciso que haja a presença de receptores. Elas diferem dos hormônios por atuarem tanto localmente quanto à distância e não são secretadas por órgãos endócrinos, mas sim por células isoladas presentes em qualquer parte do corpo. Elas atuam ao redor de onde são produzidas, podendo ser nas mesmas células em que são secretadas (ação autócrina), em células adjacentes (ação parácrina) ou à distância do seu local de produção (ação endócrina). Podem ser produzidas por células da imunidade natural (dendríticas, macrófagos e mastócitos), tendo o papel de impulsionar o processo da inflamação ou contribuir para o processo de defesa contra infecções virais. Já as produzidas pelas células T auxiliares, contribuem para a defesa do hospedeiro mediada pela imunidade adaptativa, regulam as respostas imunológicas, são responsáveis pelaativação e pela diferenciação as células T e B, são fatores de crescimento para a hematopoese e regulam a geração de diferentes tipos de célula do sistema imune na medula óssea. As quimosinas são citocinas que guiam as células até o local da infecção.
Linfócitos T citotóxicos/citolíticos (CTL): destroem células que exibem antígenos estranhos (infectadas por vírus e outros microrganismos).
Células T reguladoras: inibem as respostas imunológicas.
Células assassinas naturais (natural killer – NK): imunidade natural contra vírus e outros microrganismos intracelulares.
As células apresentadoras de antígenos (APC) são responsáveis pelo início e desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas e exigem que os antígenos sejam capturados e apresentados aos linfócitos específicos.
Células dendríticas: possuem maior grau de especialização, capturam os antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportam-os até os órgãos linfoides e apresentam-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
A ativação dos linfócitos pelos antígenos leva à geração de inúmeros mecanismos cuja função é eliminar o antígeno e para isso, é necessária a participação das células efetoras pois são elas que se livram dos microrganismos.
CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, e espalhadas praticamente em todos os tecidos. A organização anatômica dessas células e sua capacidade de circular e realizar trocas entre o sangue, a linfa e os tecidos são de importância fundamental para a geração das respostas imunológicas.
Macrófagos são fagócitos que estão presente constitutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos microrganismos que entram nos tecidos.
Neutrófilos (um tipo abundante de fagócito) e monócitos (precursores dos macrófagos teciduais), estão sempre presentes no sangue e podem ser rapidamente transportados para qualquer lugar do sangue.
Órgãos linfoides periféricos são tecidos especializados que funcionam para concentrar antígenos microbianos que são introduzidos por vias comuns de entrada (pele, tratos gastrointestinal e respiratório). Antígenos que são transportados para os órgãos linfoides são apresentados pelas células apresentadoras de antígeno (APC) para reconhecimento por linfócitos T específicos.
Células dendríticas são APC especializadas em capturar antígenos microbianos, transporta-los aos tecidos linfoides e apresenta-los para o reconhecimento por linfócitos T.
Linfócitos virgens (ainda não entraram em contato com nenhum antígeno) migram para os órgãos linfoides periféricos onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas adaptativas. A anatomia dos órgãos linfoides favorece a interação célula-célula que é necessária para o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos e para a ativação de linfócitos virgens, resultando na geração de linfócitos efetores de memória.
Linfócitos efetores de memória circulam no sangue, dirigem-se aos sítios periféricos de entrada do antígeno e são retidos nesses sítios.
CITOCINAS (INTERLEUCINAS – IL): proteínas produzidas por uma célula que vão atuar em outra célula ou na célula que a produziu. Leva uma “mensagem” para a célula, realizando a comunicação intercelular. A “mensagem” ou estímulo pode ser de ativação ou inibição. Para a célula “receber” a “mensagem” ela deve ter um receptor específico para a citocina. Se ligam a receptores específicos e induzem um sinal. As células do sistema imunológico inato podem secretar citocinas. As células do sistema imunológico adquirido também podem secretar citocinas. A ligação da citocina com o receptor ativa processos citoplasmáticos dentro da célula, produzindo substâncias que levam a transcrição e tradução de novas proteínas (ativação celular, alterando seu fenótipo – expressa componentes que não expressava antes ou inibição celular – estímulo para ficar em repouso ou sofrer apoptose).
Linfocinas: citocinas produzidas pelos linfócitos (nomenclatura não mais utilizada)
Monocinas: citocinas produzidas pelo macrófago. Ex: IL-4, IL-2, IL-5, TNF (fator de necrose tumoral), INF, GMCSF
Quimiocinas: citocinas quimioatraentes, que direcionam (atraem) a célula-alvo
As citocinas são mensageiros usados para a comunicação entre as células. Todas as células dos sistemas imunológicos inato e adquirido podem secretar citocinas e responder às citocinas. As citocinas diferem dos hormônios atuando tanto localmente quanto à distância e não são secretadas por órgãos (glândulas) endócrinos. Ao contrário, as citocinas são secretadas por células isoladas, situadas em qualquer parte do corpo
*Exemplos de citocinas: IL-8 (interleucina 8), TNF (fator de necrose tumoral) e o GM-CSF (fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos)
*Receptores são moléculas que podem se ligar às citocinas e permitem sua ação nas células específicas.
ÓRGÃOS LINFÓIDES: tonsilas e adenoides, timo, nódulos linfáticos, apêndice, medula óssea, vasos linfáticos, baço, placas de peyer.
Função dos Órgãos Linfóides:
Primários (ou geradores): local onde linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígeno e atingem maturidade fenotípica e funcional, mas não efetor.
Medula Óssea: forma a “stent” cell, a partir da qual são geradas as linhagens mieloide e linfoide. O linfócito B sai maduro da medula óssea.
Timo: local onde o linfócito T termina sua maturação. Órgão que regride ao longo dos anos.
Secundários: Local onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Onde os linfócitos encontram antígenos e tornam-se efetores.
1. Baço
2. Nodos Linfáticos (Linfonodos)
3. Tecido linfoide associado ao sistema digestório: placas de Peyer (aglomerados de tecido linfoide no sistema digestório), apêndice
4. Cavidade oral: tonsilas (palatina e faríngea)
5. Sistema respiratório: adenoides
*Hematopoiese: no adulto, a hematopoiese se processa na medula óssea vermelha dos ossos curtos e planos. Por isso o mielograma é realizado no osso esterno ou na crista ilíaca. Apenas nos indivíduos jovens a medula óssea dos ossos longos é vermelha. Na idade adulta, a medula óssea vermelha dos ossos longos é substituída por gordura.
Quem são os invasores? Antígenos (patógenos -proteínas estranhas, vírus, bactérias, parasitas e fungos)
A especialização da defesa do organismo depende do patógeno e a região do organismo atacada, para cada tipo de patógeno existe uma resposta imunológica mais adequada. Os patógenos mais primitivos vivem no espaço extracelular, como, por exemplo, a maioria das bactérias e fungos. Outros patógenos se escondem dentro das células, incluindo algumas bactérias, fungos, protozoários e todos os vírus (parasitas intracelulares obrigatórios). Patógenos maiores vivem nas superfícies das mucosas, como, por exemplo, os helmintos.
Caso do menino que fura a mão: perda da barreira física pela penetração do antígeno no organismo, entrada no organismo estimula a resposta da imunidade inata: fagócitos, células NK e proteínas do complemento. Vias de ativação do sistema complemento: alternativa, clássica e lectina. Todas as vias levam ao MAC (complexo de ataque à membrana e lise da membrana do micróbio).
Funções do macrófago: fagocitose, liberação de citocinas inflamatórias, apresentação de antígenos (imunidade adquirida).
Inflamação:
	- Reação inflamatória gera: calor, rubor, tumor, dor e perda de função
- Resposta inflamatória: resposta do sistema imune frente a uma lesão acompanhada de edema, dor, rubor, calor e algumas vezes perda de função.
	- Consequências da inflamação: suprimento sanguíneo, plaquetas e fatores de coagulação, moléculas e células do SI, facilita a cicatrização e reparo da ferida
- Processo necessário para o combate aos patógenos e antígenos, mas pode ter efeitos patológicos.
* Como as células “sabem” que há inflamação no local? Através de citocinas inflamatórias e mediadores inflamatórios (produzidos por macrófagos ou proteínasdo complemento), que fazem com que o endotélio capilar e as células expressem moléculas de adesão. As células afetadas expressam moléculas de adesão (tanto na superfície da célula quanto no endotélio capilar). Moléculas de adesão: selectinas, integrinas, ICAMs. A saída da célula de dentro do vaso sanguíneo para o meio: diapedese. Quem “guia” a célula até o patógeno: citocinas que fazem a quimiotaxia (citocinas quimioatrantes) – direcionamento da célula até a função que deve exercer no tecido (até o local de infecção). Citocinas quimioatraentes: quimiocinas – citocinas que direcionam as células até o local de infecção
Moléculas de adesão:
- Os macrófagos tissulares ativados por uma infecção secretam “sinais de perigo” como a IL-1 e o TNF. Estas citocinas aumentam a expressão de moléculas chamadas selectinas nas células endoteliais locais.
- As selectinas são moléculas que se ligam a açúcares presentes na superfície dos neutrófilos. Quando há um aumento na expressão de selectinas, os neutrófilos da corrente sanguínea desaceleram e rolam pelo endotélio
- Depois, os neutrófilos são estimulados pelas quimiocinas (citocinas quimotáticas) produzidas pelos macrófagos e pelas anafilotoxinas produzidas pelo complemento. Estes sinais aumentam a expressão de integrinas (moléculas de adesão) na superfície dos neutrófilos.
	- As integrinas se ligam às moléculas de adesão intercelular (ICAMs) no endotélio
	- O par de ligantes integrina-ICAM forma uma união muito mais forte do que as	electinas e açúcares, fazendo com que os neutrófilos parem completamente
- As quimiocinas, as anafilotoxinas (mediadores do complemento) e os metabólitos do ácido aracdônico (metabolizado quando há infecção) promovem a abertura das fendas entre as células endoteliais. Os neutrófilos se “espreme” por essas fendas, entrando nos tecidos. Este processo é chamado de diapedese.
- Uma vez nos tecidos, os macrófagos seguem uma “trilha” de quimiocinas, como a IL-8, secretada pelos macrófagos no local da infecção.
Como o macrófago “recruta” a imunidade adaptativa?
	- Interação entre a imunidade inata e adaptativa
- O Linfócito T não consegue reconhecer o antígeno solúvel. O macrófago precisa apresentar o antígeno para o Linfócito T (através de moléculas de MHC)
		- Processamento e apresentação do antígeno: realizado pelo macrófago
- O macrófago faz a ponte entre a imunidade inata e adaptativa, realizando a apresentação do antígeno para o linfócito T.
	- MHC: complexo de histocompatibilidade principal (major)
		- Complexo de compatibilidade entre tecidos
		- Está relacionado a rejeição dos transplantes
		- Apresenta polimorfismo (variação) genética
- É uma região no braço curto do cromosso 6 (sequência de genes) que codifica proteínas de superfície presente em leucócitos humanos (HLA classe I, HLA classe II)
			- HLA: antígeno leucocitário humano
			- MHC = gene
			- HLA = proteína codificada pelo MHC
		- HLA = MHC
		- Todas as células nucleares do corpo têm HLA classe I
		- HLA classe II está apenas nas células capazes de apresentar antígenos para os linfócitos (células apresentadoras). Os macrófagos, por exemplo, possuem HLA classe I e HLA classe II.
- MHC classe I: apresenta fenda de ligação com o peptídeo, duas cadeias proteicas. É uma proteína transmembrana. Quando há ligação ela ativa mecanismos internos na célula.
- MHC classe II: apresenta fenda de ligação com o peptídeo, duas cadeias proteicas. É uma proteína transmembrana. Quando há ligação ela ativa mecanismos internos na célula. Possui conformação diferente do que a MHC classe I.
- É muito difícil que membros de uma família tenham combinações idênticas de alelos MHC. 
- Existe expressão codominante das moléculas MHC (tanto do pai quanto da mãe)
- Desta forma, há uma diversidade do MHC na capacidade de resposta a antígenos.
- Em uma população qualquer, a maioria dos indivíduos expressa moléculas HLA capazes de apresentar antígenos de uma determinada infecção. Alguns indivíduos não podem apresentar antígenos. Dessa maneira, os genes HLA influenciam o risco de desenvolver a doença.
- Indivíduos que não conseguem apresentar antígeno para determinadas patógenos podem desenvolver infecções que levam a morte. Enquanto outros indivíduos podem nem manifestar a doença por possuírem HLA específico para estes antígenos.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Células dendríticas: formada na linhagem mieolóide. Melhor apresentadora de antígeno (por ser especializada nessa função, não sendo um fagócito). Estão localizadas na pele, no trato gastrointestinal e no trato respiratório. Capturam os antígenos (sem realizar fagocitose) e levam aos linfócitos, localizados nos órgãos linfoides secundários (principalmente baço, quando circular pelo sangue e linfonodos, quando circula pela linfa). Se não há célula apresentadora, não há resposta de linfócito. Se há célula apresentadora, há resposta do linfócito.
Macrófagos
Linfócito B: imunidade adaptativa
IMUNIDADE INATA E INFLAMAÇÃO
1. Funções da resposta imune natural (inata): iniciar a resposta contra os agentes agressores. Continuar a resposta juntamente com a imunidade específica. Influenciar o tipo de resposta específica. Interage com a resposta adaptativa.
2. Barreias naturais da resposta imune inata:
	- Mecânica: pele íntegra, movimento ciliar, reflexos fisiológicos
	- Química: pH, lisozima, secreção sebácea, muco
	- Microbiológica: microbiota, produtos do metabolismo microbiano
*Ao penetrar no organismo, o antígeno encontra a imunidade inata: fagócitos, células NK, proteínas do complemento.
3. Células NK: Natural Killers: tipo de linfócito (faz a defesa natural da imunidade inata): realiza a destruição de células infectadas por vírus e células tumorais. Liberam perforinas e granzimas que induzem a célula anormal (com tumor ou vírus) à morte programada (apoptose). Induzem a apoptose de células anormais (com tumor ou infectadas por vírus)
Como NK identifica a célula anormal: Todas as células nucleares produzem MHC de classe I. A célula NK se liga à membrana de todas as células normais. 
 - Célula normal (saudável): produz MHC de classe I em quantidade normal com estimulo de inibição para a função da célula NK.
-Célula anormal: não conseguem expressar MHC de classe I em quantidades normais, produzindo-o em baixa quantidade. Não há, desta forma, estimulo de inibição à Célula NK. Ocorre ativação da célula NK, que elimina a célula (apoptose).
SISTEMA COMPLEMENTO: conjunto de proteínas no plasma ativadas em forma de cascata.
3 vias de ativação: via alternativa, via clássica e via da lectina (das manoses)
- Via alternativa: a simples presença do patógeno promove a clivagem espontânea da proteína c3, que começa a cascata do complemento. Primeiro contato do patógeno com o organismo
- Via clássica: depende da presença de anticorpos, que se ligam ao patógeno, ativando o sistema complemento pela cliavagem do c3. Primeira proteína do complemento ativada é a c1, que é ativada pelos anticorpos.
- Via da lectina (ou das manoses): a lectina (proteína) do plasma se liga à manose (açúcar) presente na membrana do patógeno, iniciando o sistema complemento. A forma da lectina é semelhante à da proteína c1. Primeiro contato do patógeno com o organismo. Final das 3 vias: formação do “complexo de ataque à membrana” (MAC).
Funções do sistema complemento:
		1. Lise microbiana: MAC
		2. Estimular a inflamação: c3a e c5a.
3. Opsonização: facilitação para a fagocitose. Facilita a fagocitose pelo macrófago. Realizada pela proteína c3b.
Atividades biológicas do sistema complemento:
	1. Citólise: lise celular (CAM = complexo de ataque à membrana). Evento principal após a ativação do sistema complemento. Atinge vários tipos de células: hemácias, bacterianas, células infectadas por vírus.
	2. Facilitação da fagocitose e opsonização (c3b): sistema complemento associado a microorganismos ou células. Remoção do microrganismo ou célula através da fagocitose. Marcação/identificação do patógeno, facilitando seu reconhecimentopelo macrófago
	3. Ação pró-inflamatória: ativa a resposta inflamatória: sistema complemento pode induzir liberação de histamina de mastócitos e basófilos, é capaz de promover quimiotaxia (através das células de defesa = macrófagos, neutrófilos) e migração das células de defesa (diapedese) para o local lesado.
*C3a e C5a: anafilotoxinas, que induzem o mastócito a liberar vários mediadores inflamatórios que vão estimular a inflamção. Estímulo a inflamação: macrófagos e proteínas do complemento (c3a e c5a)
-C3b: realiza a opsonização do patógeno, sinalizando ao macrófago o patógeno a ser fagocitado. O c3b marca o patógeno, facilitando o reconhecimento deste pelo macrófago e, assim, a fagocitose.
FAGÓCITOS: neutrófilos, monócitos/macrófagos.
Como os fagócitos sabem quem devem fagocitar? O sistema imune inato reconhece estruturas que são características de patógenos microbianos, mas não de células mamíferas. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são chamadas: PAMP (padrões moleculares associados aos patógenos). Diferentes classes de microrganismos (vírus, bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas e fungos) apresentam diferentes PAMP. O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que são frequentemente essenciais à sobrevivência destes microrganismos. O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas. Essas substâncias são denominadas DAMP: padrões moleculares associados a danos.
*O sistema inato usa diversos tipos de receptores celulares, presentes em diversas localizações das células, em moléculas solúveis no sangue e nas secreções mucosas para reconhecer os PAMP e DAMP.
-Receptores Toll Like
- Estrutura: motivos repetidos ricos em leucina; motivo de flanqueamento rico em cisteína; domínio TIR.
*O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais e saudáveis. Esta característica se deve a especificidade dos mecanismos contra PAMP e DAMP e também devido à ação de proteínas reguladoras expressas por células normais, que impedem a ação de diversos componentes da imunidade inata.
Como os fagócitos sabem quem devem fagocitar? Célula fagocitária usando receptores Toll Like e receptores do complemento para se ligar às bactérias. Os receptores enviam um sinal de ativação para o citoplasma e para o núcleo. O citoesqueleto da célula sofre uma alteração para fagocitar a bactéria e colocar os grânulos próximos ao fagossomo em formação. O fagossomo contém os grânulos liberados e ácido hipocloroso, peróxido de hidrogênio e ácido nítrico recém-formados.
Eventos vasculares e celulares da resposta inflamatória: substâncias químicas são liberadas no local da inflamação. Alteração do calibre dos vasos, diminuição da velocidade do fluxo local, alteração da permeabilidade, quimiotaxia, diapedese.
Resposta inflamatória: acompanhada de eventos vasculares e celulares
A. Aumento da densidade capilar: através dos estímulos dos capilares sanguíneos, que se tornam permeáveis à passagem sanguínea
		B. Edema: passagem de proteínas e aumento da pressão no local leva à r			etenção de maior número de moléculas de água.
		C. Hemoconcentração: leucócitos e das hemácias concentrados no local lesado
D. Elevação da temperatura local: maior fluxo sanguíneo e aumento do metabolismo
E. Dor: presença de líquido, células e mediadores químicos no espaço extracelular estimula as terminações nervosas
Eventos da resposta inflamatória:
		- Edema: excesso de líquido no interstício ou cavidades serosas
		- Exsudato: líquido extravascular inflamatório – proteínas e restos celulares
- Pus: exsudato purulento – neutrófilos + outras células do sangue + bactérias (maioria das bactérias mortas por enzimas lisossômicas)
Inflamação:
		0. Dano no tecido (rompimento da pele) com bactérias:
1. O dano no tecido causa a liberação de fatores químicos vasoativos que desencadeiam um aumento no fluxo sanguíneo e na permeabilidade capilar
2. A permeabilidade capilar possibilita o influxo de fluido (exsudato – sistema complemento, anticorpos, proteína c-reativa) e células
		3. Fagócitos migram ao local de inflamação (quimiotaxia)
		4. Fagocitos e exsudato antibacteriano destroem a bactéria.