antivirais e antineoplásicos.ppt

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Agentes Antivirais
Profa. Andréa Apolinário
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INFECÇÕES VIRAIS
Prevenção:
Nutrição adequada
Higiene pessoal
Vacinação
Saúde pública
Rede pública de água
Tratamento de esgotos
Controle de insetos
Práticas clínicas apropriadas
Formação / informação
Tratamento:
Sintomático
Potencialização do sistema imune
Fármacos antivirais
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Bactérias
 Muitos antibióticos
 Altamente seletivos 
X
Vírus
 Poucos antivirais disponíveis
 Seletividade dificultada 
 Utilizam o metabolismo do hospedeiro
 Certo grau de citotoxicidade
TRATAMENTO
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Fármaco ideal
Amplo espectro
Inibição completa da replicação
Toxicidade mínima
Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro
Atividade frente a mutantes resistentes
Hidrossolúvel 
Estabilidade química e metabólica
Facilidade de absorção (apolar)
Terapia antiviral
Não deve ser:
 Tóxico
 Carcinogênico
 Alergênico
 Mutagênico
 Teratogênico
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Descoberta de novos fármacos
Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): 
Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer
Após o conhecimento sobre a replicação viral:
Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação
Década 70: aciclovir
1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais
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Alvos para a terapia antiviral
Ciclo de replicação viral 
Adsorção do vírus na célula
Penetração do vírus e desnudamento
Replicação dos componentes virais
Maturação, montagem e liberação do vírus
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Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação
Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral
Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)
Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes
Especificidade pela célula infectada
Eficácia
Mínimo de toxicidade
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Fármacos
Antiinfluenza
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Antiinfluenza
Adamantanas: 
Amantadina(1966) e Rimantadina(1993) 
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Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir 
Antiinfluenza
GLICOPROTEÍNAS
DO ENVELOPE
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Fármacos 
Anti-herpéticos
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Uridinas 
Anti-herpéticos
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Idoxiuridina ou IDU 
Anti-herpéticos
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Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) 
 
Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. 
Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais 
Nome comercial: Herpesine (Nikko)
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Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado – 1960 (anticancer)
Obtido por fermentação de culturas de Streptomyces antibioticus 
Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das quinases celulares, é convertido em sua forma trifosfato ativa, que é incorporada ao DNA viral, inibindo a DNA polimerase e atuando como finalizadora da cadeia viral. 
Não está disponível para uso no Brasil.
Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina) ou Ara-A:
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Aciclovir 
Anti-herpéticos
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Mecanismo de ação - Aciclovir 
Anti-herpéticos
Pró-fármaco inativo
Fármaco ativo
A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória 
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FÁRMACOS 
ANTI-HEPATITES
Hepatites A e B: vacinação
Hepatites B/D e C: fármacos antivirais
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Interferons 
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 Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia
 Teratogênica e mutagênica
Ribavirina
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Fármacos 
anti-retrovirais
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Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito são produzidos no Brasil. 
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Terapêutica combinada (AIDS, HIV+)
Prós:
Eficácia (80-85%)
Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional
Contras:
Resistência ao(s) fármaco(s)
Vários comprimidos por dia
Reações adversas significativas
Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO) 
Terapêutica e monitoramento dispendiosos
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Vacinação
Ativa
Passiva
“mãe para filho”
transfusão de sangue 
Estratégias:
 Vírus atenuados 
 Vírus inativados
 Recombinantes
 Ag purificados (subunidades) (HBV)
 Vacinas protéicas
 Vacinas de DNA (HIV?)
Vacinas :
Provocar resposta imune
Proteção por longo período
Segura
Estável
Baixo custo
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Different modes of acquiring immunity
Immunity
Immunization is the means of providing specific protection against most common and damaging pathogens. Specific immunity can be acquired either by passive or by active immunization and both modes of immunization can occur by natural or artificial means (Figure 1).
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 Atenuação: eliminar ou reduzir a virulência do patógeno
 Obtida através de tratamento químico ou calor, crescimento em condições adversas ou propagação em hospedeiro não natural
Vacinas Atenuadas
Febre Amarela
Poliomielite (Sabin)
Caxumba
Sarampo
Rotavírus humano
Rubéola
Varicela
Influenza (gripe)
Varíola
 Exemplos
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 Inativação: obtida através de tratamento químico (acetona, formaldeído, propiolactona, fenol) e/ou calor 
 A inativação deve ser 100% efetiva e o produto inativado deve reter as características imunológicas.
Vacinas Inativadas
 Hepatites A e B
 Raiva
 Poliomielite (Salk)
 Exemplos:
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Nem todos os agentes infecciosos crescem em cultura; 
A produção de vírus humano ou animal requer cultura celular animal;
Cuidados intensos de segurança são necessários com o pessoal envolvido;
Amostras de vacinas podem não estar inativadas ou podem estar insuficientemente atenuadas durante a produção;
Espécies atenuadas podem se reverter;
Nem todas as doenças virais podem ser prevenidas através do uso de vacinas tradicionais (Ex.: AIDS);
Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e requerem refrigeração.
Limitações nos métodos tradicionais 
de produção de vacinas:
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 Contêm 1 ou + subunidades de antígenos;
 Hepatite B: antes a vacina continha HBsAg de vírus de indivíduos contaminados, hoje o HBsAg vem de S. cerevisiae (1986)
HPV
Vacinas Recombinantes
Walsh, 2003
Produção de vacina recombinante de HBsAg
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Fármacos 
antineoplásicos
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ANTINEOPLÁSICOS
Desenvolvidos a partir do gás mostarda, usadas como arma química nas duas grandes guerras mundiais;
Soldados expostos ao gás desenvolveram hipoplasia medular e linfóide;
Agentes antineoplásicos não apresentam seletividade entre células normais e neoplásicas;
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ANTINEOPLÁSICOS
Atuação no ciclo celular:
Ciclo-inespecíficos: atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, ex: Gás mostarda;
Ciclo-específico: atuam somente nas células que se encontram em proliferação, ex: Ciclofosfamida;
Fase-específicos: atuam em determinada fase do ciclo celular, ex: metrotexato (fase S), etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M)
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ANTINEOPLÁSICOS
Tipo de quimioterapia
Monoquimioterapia: uso de droga isolada e ineficaz em conduzir respostas completas;
Poliquimioterapia: uso de vários agentes antineoplásicos, atinge populações celulares em diferentes fases do ciclo celular;
Finalidade
Curativa: controle completo do tumor;
Adjuvante: após a cirurgia curativa – esteriliza células residuais locais ou circulante;
Neoadjuvante ou prévia – redução parcial do tumor antes de cirurgia;
Paliativa: não tem finalidade curativa. Melhora a qualidade de vida do paciente.
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ANTINEOPLÁSICOS
Toxicidade dos antineoplásicos
Não atuam exclusivamente em células tumorais;
Medula óssea, pêlos e mucosa do tubodigestivo – atingida pelos quimioterápicos;
Ciclos periódicos de aplicação dos quimioterápicos: 
Células normais – tempo de recuperação previsível – células tumorais não;
Intervalo entre uma aplicação e outra – período de recuperação da medula óssea e mucosa do tubo digestivo;
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ANTINEOPLÁSICOS
TOXICIDADE
Depende do tempo de exposição e da concentração plasmática do fármaco;
Nem todos ocasionam mielo-depressão, alopecia e alterações gastrointestinais (vômitos, náuseas e diarréia);
Dosagem menores para pessoas idosas 
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ANTINEOPLÁSICOS
CRITÉRIOS PARA INDICAÇÃO DA QUIMIOTERAPIA
Variados e dependem das condições clínicas do paciente;
Condições gerais do paciente:
Menos de 10% de perda do peso corpóreo desde o início da doença;
Ausência de contra indicação clinica para as drogas indicadas;
Ausência de infecções ou infecções presentes controlada;
Contagem de células do sangue e dosagem de hemoglobina:
Leucócito > 4.000/mm³
Neutrófilo >2. 000/mm³
Plaquetas >150. 000/mm³
Hemoglobina >10 g/dl
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ANTINEOPLÁSICOS
RESISTENCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS
Populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação);
Desenvolvimento de tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas o que permite enveredar por novas vias metabólicas alternativas através da síntese de novas enzimas;
Tratamento descontinuado, intervalos irregulares e dosagens subterapeutica;
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	Afetam estruturas normais que se renovam constantemente, como a medula óssea, os pêlos e a mucosa do tubo digestivo.
	As células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, sendo possível que a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. (ciclos periódicos)
	A toxicidade é variável para os diversos tecidos e depende da droga utilizada. 
TOXICIDADE DOS ANTINEOPLÁSICOS
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ANTINEOPLÁSICOS
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ANTINEOPLÁSICOS
PRINCIPAIS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS
ALQUILANTES: 
Substituem um átomo de hidrogênio por um radical alquil;
Ligam-se ao DNA e impede a separação de dois filamentos de DNA de modo a impedir a separação dos filamentos da dupla hélice – impede a replicação;
Afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico;
Associado a outro agente fase-específico do ciclo;
Ex: mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, cisplatina, entre outros.
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Espectro de atividade amplo.
Diferentes protocolos.
Leucemias linfocíticas aguda e crônica, linfomas, mieloma.
Neuroblastoma.
Câncer genital: mamario, ovario, colo uterino, testicular.
Câncer pulmonar e sarcomas.
CICLOFOSFAMIDA
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ANTINEOPLÁSICOS
PRINCIPAIS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS
ANTIMETABÓLITOS
Mecanismo de ação: afetam a célula inibindo a biossíntese dos componentes essenciais do DNA e do RNA;
Impede a multiplicação e a função normal da célula;
Atuam em células que estão na fase da síntese do ciclo celular ( fase S);
As células são impedidas de entrar em mitose;
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Antimetabólicos: Análogos do ácido fólico, análogos das primidinas, análogos de purinas;
Fludarabina: Análogo de nucleotídeo fluorado.Utilizado para o tratamento de leucemia linfocítica crônica;
AGENTES ANTIMETABÓLICOS
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Metotrexato
Em doses menores apresenta efeito imunossupressor: artrite reumatóide
Indicações: Leucemias agudas, linfomas
malignos, coricarcinomas, sarcoma
osteogênico.
Mecanismo de Ação: Inibe a síntese de
purinas. Inibe a redutase fólica.
Posologia: 2,5 a 10mg/dia V.O. ou 30
mg/m2 I.V. duas vezes por semana.
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ANTINEOPLÁSICOS
PRINCIPAIS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS
INIBIDORES MITÓTICOS
Mecanismo de ação: paralisam a mitose na metáfase, agem na tubulina (proteína formadora dos microtúbulos que constituem o fuso espiralar)
Cromossomos ficam impedidos de migrar;
Associado a outros antineoplásicos;
Ex: vincristina, Vimblastina;
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ANTINEOPLÁSICOS
OUTROS AGENTES 
Fármacos que não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação farmacológica;
Dacarbazina – usada no tratamento do mieloma avançado;
L-asparginase – hidrolisa a asparagina e impede a síntese protéica;
Bevacizumab – atua contra o fator de crescimento endotelial vascular;
Imatinib – inibidor de vários tipos de tirosinaquinases;
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