Genetica-Bioquimica Erros Inatos

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GENÉTICA BIOQUÍMICA 
Profa. Acácia F L Carvalho 
Erros Metabólicos Hereditários 
 Distúrbios Bioquímicos Geneticamente 
determinados 
 
 
  Erro Enzimático 
  Bloqueio metabólico 
  Erro Inato Metabolismo 
 
 
 
 
 Alcaptonúria (AKU) 
 Archibald Garrod 1902 
 
 Gene cromossomo 3q - AR 
 
 Oxidase do ácido Homogentísico 
 
 Acúmulo do Ácido Homogentísico 
 Tecido conjuntivo (Ocronose) ou 
cartilagens 
 Escurecimento da urina 
 
 artrite, acúmulo de melanina na 
pele e escleróticas oculares 
 
 1 / 200.000 
 
 
 
 
Erro Inato do Metabolismo 
Garrod 
 
“Pessoas diferem em sua química como em sua estrutura” 
 
EIM – congênitos – surgem cedo na vida 
 
Tendem a aparecer nos irmãos mas não nos pais 
 
Ocorrem em famílias com consanguinidade parental aumentada 
 
Os EIM são decorrentes de alterações: 
• Enzimáticas 
•Receptores de superfície 
•Organelas intracitoplasmáticas 
•Sistema de transporte celular 
 
 
 
 
 
 A maioria herança recessiva 
 Heterozigoto – 50% do nível enzimático 
normal 
 
 Exceção: proteínas não enzimáticas como 
receptores ou proteínas estruturais 
(dominante) – 
 EX: Hipercolesterolemia Familial 
 
 
 
Erros Inatos Metabolismo 
 Mutação no gene estrutural que codifica a enzima 
 
 Mutação no gene regulador da taxa de produção da enzima 
 
 Degradação acelerada da enzima 
 
 Mutação que afeta a absorção ou biossíntese do co-fator, 
ou altera o sítio de ligação 
 
 
Mecanismos que alteram a via 
metabólica 
 Cerca de 500 distúrbios 
 
 Ocorre em 1:2.500 nascimentos 
 
 Erros no Metabolismo dos: 
 Carboidratos 
 Proteínas 
 Ácidos Nucleicos 
 Lipídeos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Erros Inatos Metabolismo 
Consequências patológicas dos defeitos 
enzimáticos 
 ALBINISMO OCULOCUTÂNEO 
 AR – 1:20.000 heterozigotos: 1:75 
 
 TIROSINA - TIROSINASE nos melanócitos– MELANINA 
(cabelo, íris, pele) 
 
 
 
 
 
AUSÊNCIA DO PRODUTO 
 ALCAPTONÚRIA (ác. Homogentísico) 
 
 FENILCETONÚRIA (fenilalanina) 
 
 GALACTOSEMIA (galactose) 
 
 
 
ACÚMULO DO SUBSTRATO 
 Enzima Hidroxilase de fenilalanina (PAH) 
 (Fenilalanina em Tirosina) (mais de 400 mutações descritas) 
 Acúmulo de fenilalanina 
 
 Abertura de Rota secundária: ácidos fenilpirúvicos, 
fenilático e fenilacético (tóxicos) 
 
 Grave retardo mental e hipopigmentação 
 
Fenilcetonúria - PKU (Distúrbio do 
Metabolismo dos aminoácidos) 
 
 
 
 Carboidratos – frutose; galactose e glicose 
 
 A frutose e galactose são convertidas em glicose 
 
 A glicose é convertida em Piruvato e ATP (glicólise) 
 
 Existem cerca de 40 distúrbios do Met. Carboidratos 
 
 
 
 
 
 
 
Galactosemia 
 Metabolismo dos Carboidratos 
 
 AR – 9p13 (Gene GALT) Frequência: 1:30.0000 
 
 Enzima – galactose-1-fosfato-uridil-transferase 
 Catalisa a reação galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato 
 Mais de 150 mutações diferentes 
 
 Triagem neonatal – galactose na urina/dosagem enzimática 
 
 Acúmulo de galactose nas células sanguíneas, fígado,cérebro e 
rins 
 
 Vômitos, diarréia, desidratação, icterícia, desnutrição e retardo de 
desenvolvimento 
 
 Remoção completa do leite e derivados na dieta – desenvolvimento 
intelectual é prejudicado 
 
GALACTOSEMIA – 
 
Metabolismo da Galactose 
 
 AR – 9q21.3-q22.2 - Gene ALDOB 
 
 Enzima frutose -1-fosfato aldolase B 
 Reação frutose 1-fosfato diidroxiacetona fosfato + D-
gliceraldeído 
 
 Manifestações clínicas - seqüestro do grupamento PO4 
3- na 
frutose, que deixa de estar disponível para síntese de ATP 
 
 Clínica: atraso de crescimento, frutosúria, hepatomegalia, 
hipoglicemia, vômitos etc 
 
 
 
INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE 
ACÚMULO DO SUBSTRATO 
 Os carboidratos são estocados sob a forma de glicogênio no fígado 
 
 Defeitos de síntese ou degradação 
 
 Acumula-se no fígado, músculos esqueléticos e cardíacos, ficando 
indisponível como fonte normal de glicose 
 
 Existem vários tipos: 
 Doença de von Gierke – enzima glicose-6-fosfatase 
Hipoglicemia; hepatomegalia 
Tratamento: manter o nível nl de glicose durante o dia por 
alimentação 
 
 Glicogenase Tipo II - Doença de Pompe 
 GSDIIIa – doença de Cori 
 GSDIV – Doença de Anderson etc.. 
 
 
 
 
Doença de Armazenamento do Glicogênio 
 
 
 Doenças Lisossômicas ou Mucopolissacaridores– 
 acúmulo de substrato nessas organelas 
 
Doenças de Armazenamento (envolvem vias de degradação) 
•Tipo I – S . Hurler – 
 Enzima: Alfa- L- irudonidase -acúmulo de sulfato de heparano e sulfato 
 de dermatano 
 
•Doença de Gaucher – 
 Enzima: Beta-glicosilceramida – acúmulo de glicosilceramida e outros 
 lipídios 
 
 
Principais características: fáceis grosseiras; hepatoesplenomegalia; 
insuficiência cardíaca; atraso desenvolvimento; neurodegeneração. 
 
 
 Doenças Lisossômicas ou Mucopolissacaridores– 
 acúmulo de substrato nessas organelas 
 
Doenças de Armazenamento (envolvem vias de degradação) 
•Doença Tay Sachs – Acúmulo de gangliosídeo GM2 
 
 Deficiência da hexosaminidase A – enzima complexa composta por 
subunidades alfa e beta e uma proteína ativadora 
 
Mutações no gene HEXA – subunidade alfa (D. Tay Sachs) 
 no gene HEXB – subunidade beta (D. Sandhoff) 
 
 
 
Neurodegeneração progressiva com convulsões 
Estado vegetativo e morte aos 4 anos 
 
 Hipercolesterolemia Familiar 
 
 O colesterol é precursor de várias classes de hormônios 
esteróides: glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides 
(aldosterona), androgênicos (testosterona) e estrogênios. 
 é transportado como um complexo lipoproteico – LDL (low 
density lipoprotein) 
 Receptores de LDL 
 Indivíduos com Hipercolesterolemia familiar: receptores 
defeituosos – 19p – 150 mutações diferentes (18 éxons) 
 
Interferência nos Mecanismos regulatórios 
 pela falta de um substrato ou produto final 
•AD cromossomo 19p – Heterozigotos - 1:500 
Ausência de receptores de lipoproteínas 
de baixa densidade (LDL) nas células 
hepáticas 
Níveis elevados de colesterol plasmático 
Aterosclerose prematura 
Depósito de colesterol na pele e tendões 
 
Heterozigotos: início 45 anos 
Homozigoto: 1: 1.000.000 
 doença arterial coronariana aos 
20 anos de idade 
 
 
 
Xantomas cutâneos 
Hipercolesterolemia Familiar 
 
 Deficiências no metabolismo dos aminoácidos, lipídios ou 
carboidratos, sendo caracterizadas pelo acúmulo de ácidos 
carboxílicos 
 
 Crianças afetadas: anorexia, vômitos e letargia 
 
 Restrição de ingestão proteica 
 
Doenças do Metabolismo dos ácidos orgânicos 
 
 Doença de Menkes – (MND) Recessiva ligada ao X 
 
 Gene ATP7A Xq12-q13 
 
 Enzima ATPase 1 transportadora de cobre através das membranas 
celulares– controla a homeostase do cobre 
 
 Baixas concentrações séricas de cobre, redução da absorção 
intestinal e acúmulo do cobre em alguns tecidos 
 
 Redução das atividades das enzimas dependentes de cobre 
 
 Hipotonia, convulsões, deterioração neurológica progressiva 
 
 
 
 
Doenças do Metabolismo do cobre 
 Via de transporte 
 Doença de Wilson (WND) 
 
 AR – mais de 260 mutações gene ATP7B 13q14.3-q21.1 
 
 Enzima ATPase 2 transportadora de cobre 
 
 
 Expressa principalmente nos rins e fígado 
 
 Concentrações hepáticas e urinárias elevadas de cobre 
 
 Lesões de vários tecidospela concentração elevada de cobre 
 
 Convulsões, deterioração da coordenação motora; movimentos 
involuntários, tonicidade anormal, transtornos psiquiátricos 
Doenças do Metabolismo do cobre 
 Via de transporte 
 Ciclo da uréia é a única fonte endógena de ARGININA 
 
 Elimina o excesso de nitrogênio resultante do 
metabolismo de proteínas 
 
 O nitrogênio é convertido em amônia e transportado pelo 
fígado 
 
 Deficiências enzimáticas levam ao acúmulo de 
amônia no corpo podendo levar ao coma 
Doenças do ciclo da Uréia 
Doenças do 
ciclo da Uréia 
 Deficiência da Ornitina transcarbamilase (OTC) 
 
 Recessivo ligado ao X 
 
 Gene OTC Xp21.1 
 
 Dominante nos homens 
 Hiperamonemia grave – convulsões, letargia, coma e morte 
 Níveis elevados de amônia no sangue 
 
 Drogas como benzoato de sódio e fenilacetato podem ajudar a 
reduzir o nível de amônia 
 Transplante de fígado 
 
Doenças do ciclo da Uréia 
 Peroxissomos 
 
 Organelas celulares – fígado e rins 
 
 + 40 enzimas envolvidas: oxidação ácidos graxos e 
biossíntese colesterol 
 
 2 tipos: 
 Biogênese dos peroxissomos 
 Deficiências enzimáticas 
Doenças Peroxissômicas 
 Síndrome de Zellweger 
 
 Número reduzido de peroxissomos em todos os tipos 
celulares 
 
 AR – gene codifica uma proteina envolvida no 
grupamento dos peroxisssomos 
 
 Catarata, hepatomegalia, cistos renais, convulsões, 
regressão do desenvolvimento, morte em torno do 1 
ano de vida 
Doenças Peroxissômicas 
 Adrenoleucodistrofia ligada ao X – X-ALD 
 
 Deficiência de uma única enzima 
 
 Xq28 proteína ALDP 
 
 Ocorre em 1:15.000 a 1:100.000 sexo masculino 
 Doença neurodegenerativa 
 
 Ocorre beta-oxidação deficiente dos ácidos graxos de 
cadeia longa 
 
 
 
Doenças Peroxissômicas 
 Abstenção do agente prejudicial 
 Albinismo – exposição à luz solar 
 
 Restrição do substrato 
 Fenilcetonúria – fenilalanina 
 Galactosemia - galactose 
 
 Substituição do produto ausente 
 Hemofilia A – fator VIII 
 Fibrose cística – enzimas pancreáticas 
 Deficiências Tireoidianas - hormônios 
 
Tratamento de doenças Metabólicas 
 Remoção dos efeitos secundários do efeito metabólico 
 D. Wilson – Penicilamina – quelação do cobre 
 Hemacromatose – acúmulo de ferro – desferrioxamina 
 Ciclo uréia – sódio benzoato – diminui nível amônia 
 
 Transplante de células ou órgãos 
 
 Mucopolissacaridoses Tipo I – transfusões de leucócitos 
 
 Hipercolesterolemia familiar – transplante de figado 
 
 
 
Tratamento de doenças 
Metabólicas