11.Imunomoduladores

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FARMACOLOGIA IMUNOMODULADORES 
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Imunomoduladores 
 
 
 
 Quando o organismo é invadido por bactérias, vírus parasitas ou outros 
agentes infecciosos, organiza a sua defesa, capaz de minorar ou liquidar o 
ataque de que foi alvo. 
 
 A defesa imunitária passa pelas seguintes etapas: 
 
 Encontro 
 
 Reconhecimento 
 
o Reconhecimento antigénico feito através de um receptor dos 
linfócitos T, capaz de se ligar às sequências peptídicas dos 
complexos de histocompatibilidade major situados à superfície de 
alguns tipos de células, como os macrófagos, células dendríticas 
e linfócitos B activados 
 
o As células CD8 são activadas pelos complexos de 
histocompatibilidade major da classe I 
 
o Os complexos de histocompatibilidade de classe II activam as 
células CD4 que são de dois tipos: 
 
 Helper 1 – que quando activados produzem IL-2 e 
interferão  
 Helper 2 – são capazes de produzir IL – 4, IL-5, IL-6 e de 
promoverem a diferenciação de linfócitos B para produção 
de anticorpos 
 Activação 
 
 Discriminação 
 
 Regulação 
 
 
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As interleucinas são citocinas. Estas são glicoproteínas e proteínas de baixo 
peso molecular que regulam a diferenciação, crescimento e funções de 
diversas células de forma endócrina, parácrina ou autócrina. 
Existem vários grupos de citocinas: 
 
 Factores estimulantes de colónias 
 
 Factores de necrose tumoral 
 
 Interferões (, , ) 
 
 Eritropoietina 
 
 Interleucinas 
 
 
 
 
 
Imunodepressores 
 
 
 Ciclosporina 
 
 Inibe a activação das células T 
 
o Inibição deve-se à grande afinidade deste fármaco por uma 
proteína citoplasmática designada ciclofilina. 
 
o O complexo fármaco-ciclofilina liga-se à calcineurina, inibindo 
uma fosfatase (dependente do cálcio) responsável pela actividade 
de proteínas reguladoras 
 
o Liga-se também à calmodulina 
 
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 Provoca redução acentuada da produção de interleucinas, 
particularmente da IL-2 
 
 Pode ser administrada por via oral (atinge pico plasmático entre 1 a 4 
horas) ou intravenosa 
 
 Abundância de ciclofilina nas células do sangue faz com que 50 a 60% 
de ciclosporina se acumula nos eritrócitos e 10 a 20% nos leucócitos 
 
 Metabolizada no fígado 
 
 Semivida de cerca de 6 horas 
 
 Indicações 
 
o Prevenção da rejeição de transplantes; com esta finalidade é 
frequentemente associado com corticosteróides 
 
o Anemia aplástica 
 
o Artrite reumatóide 
 
o Dermatomiosite 
 
o Doença de Behçet 
 
o Doença de Crohn 
 
o Psoríase 
 
o Síndroma nefrótica 
 
o Uveíte 
 
 Reacções adversas 
 
o Nefrotoxicidade (75% dos doentes) 
 
o Alterações da função hepática 
 
o Perturbações gastrointestinais 
 
o Cefaleias, nauseas, vómitos 
 
o Convulsões 
 
o Parestesias 
 
o Dismenorreia e amenorreia 
 
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o Edemas 
 
o Hipertensão arterial 
 
o Hipercaliémia 
 
 Contra-indicações 
 
o Hipersensibilidade à ciclosporina, e no caso da infusão 
intravenosa, também ao óleo de rícino 
 
o Passagem do fármaco para o leite materno 
 
 Interacções 
 
o Anfotericina e melfalam aumentam o risco de nefrotoxicidade 
induzida pela ciclosporina 
 
o Alguns antiepiléticos (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, 
primidona) reduzem as concentrações plasmáticas da 
ciclosporina 
 
o Cloroquina e certos bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem, 
nicardipina, verapamil) aumentam a concentração plasmática da 
ciclosporina 
 
o Uso concomitante de IECA leva a agravamento da hipercaliémia 
 
o Com a doxorrubicina pode haver aumento da neurotoxicidade 
 
 Posologia 
 
o Prevenção da rejeição dos transplantes 
 
 Uma dose de 10 a 15 mg/kg/dia, por via oral, em duas 
fracções, durante 1 ou 2 semanas; esta dose deverá ser 
reduzida para 3 a 5 mg/kg/dia 
 Via intravenosa a dose recomendada é cerca de 1/3 da 
referida anteriormente 
 
o Doenças auto-imunes 
 
 3 a 5 mg/kg/dia, com ajustamentos à função renal 
 
 
Tacrólimo 
 
 Inibe a calcineurina 
 
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 Mais potente que a ciclosporina; espectro de toxicidade semelhante ao 
deste fármaco 
 
 Indicado na prevenção de rejeição de transplante (hepático, renal, 
cardíaco) 
 
 Efeitos laterais 
 
o Nefrotoxicidade 
 
o Cefaleias 
 
o Tremor 
 
o Insónia 
 
o Hipertensão arterial 
 
o Alterações metabólicas (hipercaliémia, hiperglicémia, 
hipomagnesémia) 
 
 Pode ser administrado por: 
 
o Via intravenosa 
 
 25 a 50 g/kg/dia – adultos 
 
 50 a 100 g/kg/dia – crianças 
 
o Via oral 
 150 a 200 g/kg/dia – adulto 
 
 200 g/kg/dia – crianças 
 
 
 
corticosteróides 
 
 
 Efeito sobre os linfócitos torna-os poderosos imunodepressores 
 
 Reduzem a proliferação dos linfócitos T e a expressão de genes 
responsáveis por determinadas citocinas ( IL-1, IL-2, IL-6, interferão  e 
TNF ) 
 
 Indicados como imunodepressores na: 
 
o Granulomatose de Wegener 
 
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o Artrite temporal 
 
o Polimialgia reumática 
 
o Lúpus eritematoso disseminado 
 
o Artrite reumatóide 
 
o Púrpura trombocitopénica auto-imune 
 
o Anemia hemolítica 
 
o Polimiosite 
 
 Em doses imunodepressoras, quando utilizados cronicamente provocam 
com alguma frequência efeitos laterais significativos, tais como: 
 
o Hiperglicémia 
 
o Osteoporose 
 
o Facilitação de processos infecciosos 
 
o Úlceras 
 
o Diminuição da actividade supra-renal 
 
o Subida da tensão arterial 
 
 
 
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Citostáticos 
 
 Azatioprina 
 
 Análogo da 6-mercaptopurina 
 
 Interfere com a síntese de DNA, inibindo a mitose das células linfóides; 
ao inibir a síntese de RNA, inibe o processamento antigénico à 
estimulação linfocitária 
 
 Indicações 
 
o Isoladamente ou associada à prednisolona é utilizada na 
prevenção da rejeição de transplantes 
 
o Anemia hemolítica 
 
o Dermatomiosite 
 
o Esclerose múltipla 
 
o Glomerulonefrite 
 
o Hepatite crónica activa 
 
o Púrpura trombocitopénica auto-imune 
 
o Síndroma nefrótica 
 
o Artrite reumatóide grave e refractária 
 
 Reacções adversas 
 
o Anemia 
 
o Risco aumentado de infecções 
 
o Icterícia (por colestase) 
 
o Leucopenia e trombocitopénia 
 
 Contra-indicações 
 
o Depressão significativa da medula óssea 
 
 Interacções 
 
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o Alopurinol aumenta as concentrações da azitioprina (por 
interferência com a metabolização) 
 
 Posologia 
 
o 3 a 10 mg/kg 1 ou 2 dias antes do transplante 
 
o dose de manutenção – 1 a 3 mg/kg/dia 
 
 
ciclofosfamida 
 
 Agente alquilante 
 
 Interfere com a síntese e função do DNA, especialmente das células 
com elevado potencial de proliferação 
 
 Indicações 
 
o Indicada no tratamento de doenças do foro auto-imune, 
nomeadamente da artrite reumatóide, granulomatose de 
Wegener, lúpus eritematoso, síndroma nefrótica (criança) e na 
prevenção de rejeição de transplantes 
 
 Reacções adversas 
 
o Cistite hemorrágica que pode ser reduzida com uma boa 
hidratação (oral e intravenosa) 
 
o Moderadamenteemetogénica em baixas doses e altamente 
emetogénica em doses elevadas 
 
o Causa depressão da medula óssea 
 
o Provoca frequentemente alopécia 
 
 Contra-indicações 
 
o Depressão significativa da medula óssea 
 
 Interacções 
 
o Utilizada simultaneamente com antidiabéticos orais aumenta o 
risco de hipoglicémia 
 
o Simultaneamente com o alopurinol aumenta o risco de depressão 
da medula óssea 
 
 Posologia 
 
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o Variável em função da situação clínica 
 
 
Metotrexato 
 
 Citostático do grupo dos antimetabolitos 
 
 Indicações 
 
o Tratamento de doenças do foro imunológico 
 
o Prevenção da rejeição de transplantes, particularmente da 
medula óssea, em associação com a ciclosporina 
 
 Reacções adversas 
 
o Depressão da medula óssea 
 
o Muscosite 
 
o Pneumonite 
 
o Uso prolongado pode provocar cirrose hepática 
 
 Contra-indicações 
 
o Insuficiência renal 
 
o Insuficiência hepática grave 
 
 Interacções 
 
o Anti-inflamatórios não esteróides, probenecide e a penicilina 
reduzem a excreção do metotrexato 
 
o Fenitoína e a ciclosporina aumentam a sua toxicidade 
 
 Posologia 
 
o Variável em função da situação clínica 
 
 
Micofenolato mofetil 
 
 Converte-se no organismo em ácido micofenólico, potente inibidor de 
uma enzima relevante na síntese das purinas (desidrogenase do 
monofosfato da inosina) 
 
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 Actua por redução da proliferação linfócitária e da produção de 
anticorpos pelas células B; inibe a adesão dos linfócitos às células 
endoteliais e a migração leucocitária 
 
 Bem absorvido por via oral, tendo uma biodisponibilidade de 94% 
 
 Absorção reduzida quando utilizado com antiácidos e colestiramina 
 
 Indicado na prevenção da rejeição dos transplantes renais 
 
 
 
Sirolimus 
 
 Liga imunofilinas 
 
 Bloqueia a resposta das células T às citocinas 
 
 É um potente inibidor da proliferação das células B e da produção de 
imunoglobulinas 
 
 A sua acção depende do bloqueio da cinase p70 S6 e das cinases 
dependentes de ciclina na regulação do ciclo celular 
 
 Inibe a resposta proliferativa celular mononuclear a factores 
estimuladores de colónias e suprime o recuperamento hemetopoiético 
após tratamento com mielotoxic no rato 
 
 Pode ser benéfico no tratamento da psoríase e da uveoretinite em 
associação com a ciclosporina 
Talidomida 
 
 Fármaco sedativo abandonado em 1961 devido à sua grave 
teratogenicidade 
 
 Possui efeitos anti-inflamatório e imunossupressor por: 
 
o Inibição da angiogénese e de moléculas de adesão celular e 
modulação da libertação de citocinas, particularmente inibição da 
IL-2 e TNF -  
 
o Tem também efeito inibitório sobre a replicação do vírus da 
imunodeficiência adquirida 
 
 Eficaz no eritema nodoso leproso, tendo sido aprovado o seu uso nesta 
situação 
 
 Outras aplicações terapêuticas: 
 
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o Lúpus eritematoso cutâneo crónico e subagudo 
 
o Aftose recorrente da doença de Behçet e dos doentes 
imunodeprimidos 
 
o A reacção enxerto versus hospedeiro 
 
o Sarcoma de Kaposi 
 
o Prurido actínico 
 
 Principal efeito, além da teratogenicidade, é a neuropatia periférica, 
inicialmente é sensitiva, mas pode posteriormente envolver os neurónios 
motores e tornar-se irreversível 
 
 
Clorambucil (citostático - agente alquilante) 
 
 Mostarda nitrogenada de acção mais lenta e a menos tóxica 
 
o Estabelece reacções cruzadas entre duas cadeias dos ácidos 
nucleicos ou entre um ácido nucleico e uma proteína, resultando 
daí interferência na síntese do DNA, do RNA e das proteínas 
 
 Interfere nos mecanismos de actividade mitótica, crescimento e 
diferenciação celular 
 
 Podem dar origem à formação de linhas celulares anormais 
(mutagénicos e carcinogénicos); é potencialmente teratogénico 
 
 Pode ser administrada por via oral 
 
 
Anticorpos 
 
Globulina antitimócito 
 
 Anticorpo policlonal 
 
 Liga-se à superfície dos linfócitos T circulantes provocando depressão 
da resposta imunitária 
 
 Indicações 
 
o Prevenção de rejeição de transplante, particularmente do coração 
e do rim 
 
 Reacções adversas 
 
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o Arrepios e febre 
 
o Leucopenia, trombocitopénia 
 
o Reacções cutâneas 
 
o Nefrite 
 
 
 
Muromonab CD3 
 
 Anticorpo monoclonal capaz de provocar uma imunodepressão mais ou 
menos selectiva dada a sua natureza 
 
 Liga-se à glicoproteína CD3 dos linfócitos T, bloqueia o reconhecimento 
antigénico ficando assim comprometida a participação dos linfócitos T no 
processo imunitário 
 
 Poucos minutos após a sua administração ocorre uma depleção das 
células T do sangue periférico 
 
 Indicações 
 
o Prevenção da rejeição de transplantes (renal, cardíaco e 
hepático) 
 
 Reacções adversas 
 
o Arrepios, febre 
 
o Dispneia 
 
o Perturbações neurológicas 
 
o Aumento da incidência de infecções e do risco de neoplasias 
cutâneas e linfoproliferativas 
 
o Nas primeiras administrações pode surgir reacção anafiláctica 
(por libertação de citocinas) 
 
 
 
Imunoestimulantes 
 
Principais indicações: 
 
 Síndromas de imunodeficiência 
 
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 Doenças infecciosas (particularmente víricas) 
 
 Doenças neoplásicas (particularmente de natureza linfóide) 
 
 
 
BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) 
 
 Estimula os linfócitos T e as células natural killer 
 
 Indicações 
 
o Por via intravesicular no carcinoma da bexiga 
 
o Eficácia noutras neoplasias 
 
 Reacções adversas 
 
o Arrepios, febre 
 
o Mal-estar 
 
o Reacções de hipersensibilidade 
 
 
 
Imunoglobulina humana 
 
 Indicações 
 
o Hipogamaglobulinemia e prevenção de situações infecciosas 
o Utilizada na púrpura trombocitopénia, leucopenia auto-imune 
 
o Anemia por aplasia rubra 
 
o Miastenia gravis 
 
o Hemofilia associada a anticorpos anti-factor VII 
 
 Reacções adversas 
 
o Hipotensão arterial 
 
o Cefaleias, naúseas, vómitos, tonturas 
 
o Arrepios e mal-estar geral 
 
 Contra-indicações 
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o Não deve ser administrada a doentes com deficiência de Ig A 
 
 Posologia 
 
o 0,4 g/kg 
 
o Em infusão intravenosa lenta, com aumento gradual da 
velocidade de infusão 
 
 
 
Citocinas 
 
 Glicoproteínas produzidas por diversos tecidos e células como resposta 
a um estímulo 
 
 Estimulam ou inibem a diferenciação, proliferação, função e apoptose de 
outras células 
 
 
Filgrastim 
 
 Factor estimulante de colónias de granulócitos 
 
 Indicações 
 
o Tratamento e profilaxia da neutropenia induzida pela 
quimioterapia citotóxica 
 
o Neutropenia congénita grave 
 
o Neutropenia cíclica e idiopática 
 
 Reacções adversas 
 
o Reacções alérgicas 
 
o Disúria 
 
o Dores musculares, ósseas 
 
o Aumento dos parâmetros laboratoriais – fosfatase alcalina, DHL e 
ácido úrico 
 
 Posologia 
 
o Variável 
 
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o Por via subcutânea 
 
 
Lenograstim 
 
 Factor estimulante de colónias de granulócitos 
 
 
Molgramostim 
 
 Factor humano recombinante de estimulação de colónias degranulócitos e de macrófagos 
 
 Indicações 
 
o Transplante autólogo da medula óssea 
 
o Neutropenia induzida por quimioterapia citotóxica 
 
 Reacções adversas 
 
o Astenia 
 
o Anorexia 
 
o Dispneia 
 
o Febre, convulsões 
 
o Hipotensão arterial, derrames 
 
o Edema pulmonar 
 
o Alterações laboratorias 
 
 Diminuição do valor de hemoglobina 
 
 Trombocitopenia 
 
 Hipereosinofilia 
 
 Hipoalbuminemia 
 
 Posologia 
 
o Variável 
 
o Por via subcutânea 
 
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Interleucina – 2 
 
 Induz a proliferação e a diferenciação dos linfócitos T helper e das 
células citotóxicas 
 
 Aumenta 
 
o Actividade dos macrófagos 
 
o Proliferação dos linfócitos B 
 
o Toxicidade das células natural killer 
 
 Pode ser administrada por via intramuscular, subcutânea e intravenosa 
 
 Indicações terapêuticas 
 
o Tratamento do carcinoma renal e do melanoma metastizado 
 
 Reacções adversas 
 
o Edema pulmonar 
 
o Hipotensão arterial grava 
 
o Nefrotoxicidade, hematotoxicidade 
 
 
Interferão  
 
 Imunoestimulante capaz de activar os linfócitos T, as células natural 
killer e os macrófagos 
 
 Indicações 
 
o Tricoleucemia 
 
o Leucemia mielóide crónica 
 
o Hepatite B crónica activa 
 
o Hepatite C crónica 
 
o Melanoma metastizado, carcinoma basocelular, carcinoma 
renal 
 
 Reacções adversas 
 
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o Astenia, anorexia, arrepios, naúseas, mialgias 
 
o Alterações psíquicas 
 
o Perturbações cardíacas 
 
o Alterações hematopoiéticas 
 
 Contra-indicações 
 
o Insuficiência renal, hepática 
 
 Posologia 
 
o Variável 
 
o Pode ser administrada por via subcutânea, intralesional 
 
 
 
Isoprinosina 
 
 Aumenta a actividade dos linfócitos T e dos monócitos e a citotoxicidade 
das células natural killer 
 
 Bem absorvido por via oral 
 
 Parcialmente metabolizado no organismo: a fracção inosinica através da 
via metabólica dos nucleosideos transforma-se em xantina, hipoxantina 
e ácido úrico; a fracção inosinica é parcialmente metabolizada, sendo os 
seus metabolitos excretados pelo rim 
 
 Indicações 
 
o Situações de natureza vírica e neoplásica 
 
o Panencefalite esclerosante subaguda 
 
 Reacções adversas 
 
o Geralmente bem tolerada 
 
 Posologia 
 
o 3 a 6 g/dia – adulto 
 
o 50mg/kg/dia – crianças 
 
 
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Levamisol 
 
 Derivado aminotiazólico usado como anti-helmíntico 
 
 Aumenta a imunidade mediada pelas células T (induzindo a sua 
maturação e favorecendo as suas acções) 
 
 Rapidamente absorvido quando administrado por via oral 
 
 Sofre metabolização hepática e tem uma semivida de aproximadamente 
6 horas, com pico de concentração plasmática cerca de 1,5 horas após 
a administração 
 
 Indicações 
 
o Situações infecciosas em doentes imunocomprometidos 
 
o Atenuação da sintomatologia da artrite reumatóide 
 
 Reacções adversas 
 
o Reacções cutâneas 
 
o Intolerância digestiva 
 
o Mal-estar geral, cefaleias 
 
o Perturbações hematológicas 
 
 Posologia 
 
o Variável 
Imunização 
 
Activa 
 
 Consiste na administração de antigénio no hospedeiro para induzir a 
formação de anticorpos e de imunidade celular mediada 
 
 Imunização induz a protecção contra inúmeros agentes infecciosos e 
pode utilizar quer materiais inactivados (mortos) quer agentes vivos 
atenuados 
 
 Preferida à imunização passiva porque: 
 
o Níveis elevados de anticorpos são mantidos por períodos de 
tempo maiores, necessitando de uma imunização menos 
frequente 
 
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 Necessita de tempo para se desenvolver e como tal é geralmente 
inactiva no momento de uma exposição específica 
 
 
 
Passiva 
 
 Consiste na transferência de imunidade para um hospedeiro através do 
uso de produtos imunológicos pré-formados 
 
 São utilizadas imunoglobulinas 
 
 É útil para: 
 
o Indivíduos incapazes de formar anticorpos 
 
o Prevenção de doenças quando o tempo não permite uma 
imunização activa 
 
o Tratamento de determinadas doenças normalmente prevenidas 
por imunização 
 
o Tratamento de determinadas situações para as quais a 
imunização activa não é possível 
 
 Anticorpos provenientes de soro humano não só evitam o risco de 
reacções de hipersensibilidade, mas também têm um período de vida 
maior nos humanos 
 
 
Uma forma de imunização passiva específica desenvolvida foi a prevenção 
da doença hemolítica Rh nos recém-nascidos. A técnica baseia-se na 
observação de que uma resposta primária de um anticorpo a um antigénio 
estranho pode ser bloqueada de um anticorpo específico para aquele antigénio 
for administrado de forma passiva no momento da exposição ao antigénio. 
Globulina imune Rh0 (D) é uma solução concentrada de IgG humana que 
contém anticorpos contra o antigénio Rh0 (D) dos eritrócitos. 
Se uma injecção de anticorpos Rh0 (D) for administrada à mãe nas 
próximas 72 horas após o nascimento de um bebé Rh positivo, a resposta dos 
anticorpos da mãe ao Rh0 (D)-positivo celular é suprimida. Para que este 
tratamento proteolitico seja eficaz a mãe tem de ser Rh0 (D)-negativo e D0 – 
negativo e não pode ter sido imunizada para o factor Rh0 (D). 
A dose de globulina imune Rh0 (D) é de 2mL intramuscular. 
O mecanismo de supressão da resposta imune por administração de um 
anticorpo específico pode consistir na eliminação dos antigénios estranhos 
após combinação com o anticorpo injectado, ou pode ser um tipo de 
imunossupressão feedback na qual uma alteração no antigénio resulta da sua 
combinação com o anticorpo, para que não seja reconhecido como corpo 
estranho. Se o anticorpo produz imunossupressão feedback presumivelmente 
actua nos macrófagos, nos linfócitos T ou nos B. 
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