Imunobiologia UFF - Provas Luciana Paiva 1

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Curso de Medicina - Disciplina de Imunobiologia 
Aluna: Adélia Lima das Neves
Professora: Luciana Souza de Paiva
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2018.1 
1) Após apresentar um quadro de sintomas como febre alta e dores no corpo seu médico desconfiou que você poderia estar com dengue. Além de solicitar uma contagem de plaquetas, seu soro foi utilizado para um exame mais específico, o teste sorológico. Que moléculas devem ter sido investigadas no soro? Por quê? (2,0 pontos)
Resposta: O teste sorológico consiste na dosagem dos isotipos na circulação. Nesse caso, deve-se solicitar a dosagem da IgM e da IgG.
	Por que não solicitar apenas a IgG? Porque a IgM tem que estar sempre associada aos outros isotipos, porque necessita-se dosar a IgM que está sendo produzida naquele momento. Então, verifica-se se o doente tem IgM para o epítopo do vírus da dengue (se está com a IgM anti-dengue alta). Mas possuir IgG alta anti-dengue pode ser porque teve dengue em alguma época da vida (infecção passada) e não na presente infecção.
2) Marque as alternativas corretas (1,0 ponto):
(X) Dentre as citocinas produzidas por macrófagos em um processo inflamatório, a IL-1 e o TNF-( atuam na ativação endotelial.
(X) A IgA é uma imunoglobulina importante na imunidade das mucosas.
( ) A inflamação sempre ocorre em decorrência de uma infecção.
( ) A produção de IgE e ativação de eosinófilos é importante para a eliminação de processos alérgicos.
( ) As citocinas produzidas pelas células T direcionam a troca de isotipo em células B. Exemplo: IFN-( induz a troca para IgE.
3) Qual seria a hipótese diagnóstica para um caso em que a criança sofre de infecção desde o nascimento, apresentando 71 mil leucócitos por (l de sangue (normal de 5 a 10 mil) e concentrações de imunoglobulinas e proteínas do complemento normais? O irmão morreu com 1 ano de idade, de pneumonia bacteriana embora apresentasse alta quantidade de leucócitos circulantes. Justifique a resposta:
Resposta: Deficiência de Adesão Leucocitária (LDA), que é uma doença autossômica recessiva em que os portadores não expressam a molécula CD18, um componente essencial das (-integrinas. A LAD é causada pela deficiência das glicoproteínas de adesão, presentes na superfície dos leucócitos, que facilitam interações celulares, adesão celular às paredes dos vasos sanguíneos, movimento celular e interação com frações do sistema complemento. Essas deficiências prejudicam a capacidade dos granulócitos (e linfócitos) de migrarem do meio intravascular para os tecidos, de forma que possam participar de reações citotóxicas e fagocitose de bactérias. A gravidade da doença relaciona-se ao grau da deficiência.
4) Os anticorpos monoclonais vem sendo largamente utilizados na clínica para tratar pacientes com neoplasia. De que forma os anticorpos monoclonais contribuem para a eliminação dessas células? Cite e explique dois mecanismos que participam dessa eliminação (2,0 pontos):
Resposta: Rituximab se liga ao antígeno CD20 dos linfócitos B e inicia reações imunológicas que mediarão a lise da célula B. Os mecanismos possíveis para a lise celular inclui citoxicidade complemento- dependente (CDC) e citoxicidade celular anticorpo-dependente (ADCC).
5) Cite uma possível consequência do reconhecimento antigênico em (1,0 ponto):
A) Um órgão linfoide secundário: anergia.
B) Um órgão linfoide primário: apoptose.
6) “A recombinação somática dos segmentos gênicos das imunoglobulinas promove a diversificação dos BCRs, além de aumentar a afinidade desses receptores epítopo antigênico”. Concorde ou discorde dessa afirmativa justificando sua resposta:
Resposta: Discordo. Proporciona maior variabilidade essa recombinação genética. Dessa forma, a resposta imune adaptativa, possui maior variabilidade (não confundir com diversidade). Isso significa que cada linfócito terá um receptor único, que irá reconhecer uma determinada parte de um antígeno. Ou seja, esses receptores possuem especificidade para determinadas partes de cada antígeno. Em termos de resposta imunológica, essa característica apresenta como vantagem uma maior gama de reconhecimento antigênico. E esse reconhecimento não é do antígeno no todo, é de uma parte do antígeno – epítopo.
2017.1
1) Idem a questão 6 da prova de 2018.1.
2) Idem a questão 4 da prova de 2018.1.
3) A síndrome de hiper-IgM consiste em uma imunodeficiência que acarreta uma redução na concentração sérica dos isotipos A e G de imunoglobulinas. Em contrapartida, os pacientes portadores desta síndrome possuem elevados níveis de IgM circulantes. Explique que molécula e/ou enzima pode (m) estar sendo afetada (s) nesses pacientes que justifique a ocorrência da síndrome (2,0 pontos):
Resposta: A síndrome de hiper-IgM está relacionado com a deficiência da proteína CD40 e/ou CD40L, é decorrente de mutações nos genes do cromossoma X responsável por essas proteínas. A ausência destas proteínas leva a defeitos na mudança de isotipos da IgM para IgA e IgG, maturação de afinidade e geração de células B de memória. As células T helpers possuem proteínas CD40L em sua membrana que se ligam à proteína CD40 das células B o que gera a sinalização necessária para a proliferação e diferenciação da resposta imunológica.
4) Cite e explique pelo menos dois tipos de reações de hipersensibilidade que podem ser ocasionadas pelo uso do antibiótico penicilina (2,0 pontos):
Resposta: Os dois tipos de reação que podem ocorrer é a reação de hipersensibilidade tipo I e do tipo II. A reação de hipersensibilidade do tipo I é mediada por IgE que degranulam os mastócitos liberando histaminas e quimiocinas , ela se dá uma reação imediata que ocorre até 5 minutos após o contato com a penicilina. Os mediadores inflamatórios liberados pelos mastócitos irão aumentar a vasodilatação e a permeabilidade vascular no local da aplicação. A outra reação é a de hipersensibilidade tipo II, que ocorre quando as moléculas da penicilina se ligam a componentes da superfície das hemácias e plaquetas e então são reconhecidos como antígenos que desencadeiam uma resposta contra célula com o alérgeno, além de induzir o complemento e a fagocitose.
5) Idem a questão 3 da prova de 2018.1.
6) Considerando os diferentes tipos e funções dos leucócitos, e os locais da resposta imunológica efetuada pelos linfócitos, explique por que é possível usar o leucograma como complementar à interpretação da manifestação clínica de infecção causadas por determinado agente biológico (2,0 pontos):
Resposta: falar sobre desvio à esquerda, leucopenia, leucocitose, eosinófilos e possibilidade de infecção parasitária ou alergia, monócitos, segmentados altos, etc.
SEM DATA
1) Mutações nos genes rag-1 e rag-2 resultam em uma atividade parcial da recombinase, sendo responsável por uma doença em humanos. Pesquise que doença é essa, citando-a e descrevendo as alterações imunológicas dos pacientes acometidos. Proponha uma terapia capaz de curar esta doença (2,0 pontos):
Resposta: A síndrome de Omenn é uma doença causada por mutações hipomórficas nos genes RAG 1 e RAG2. Entre as alterações imunológicas por ela provocadas estão a elevação do número de células T ativadas e ausência de células B. A alteração no numero de células T ativadas relaciona-se com a atividade limitada da recombinase limitando a recombinação de genes de receptores e acredita-se que a ausência de células B indique suas necessidades mais restritas para atividade da RAG. Notam-se também hipereosinofilia e elevação de IgE. Uma terapia capaz de curar essa doença seria o transplante de medula óssea.
2) Descreva qual reação de hipersensibilidade pode estar associada à deficiências no sistema complemento. Explique como ocorre essa reação de hipersensibilidade citando as células e moléculas envolvidas (2,0 pontos):
Resposta: O sistema complemento é responsável, dentre outras funções, pela retirada de complexos imunes da circulação e dos tecidos (?). Consequentemente, no caso de deficiência do sistema complemento a remoção de tais complexosfica prejudicada, podendo gerar uma reação de hipersensibilidade do tipo III. Nessa reação, os complexos antígeno-anticorpo ficam depositados nos tecidos; a exposição dos anticorpos promove o recrutamento de fagócitos para a região e também de mastócitos, ativando a secreção de citocinas e mediadores vasoativos, como a histamina, e dando origem a resposta inflamatória. Os referidos mediadores promovem a deposição de mais complexos imunes em virtude de sua ação vasodilatadora e do aumento da permeabilidade seletiva. Entre as manifestações mais comuns dessa reação estão a vasculite e a glomerulonefrite que são respectivamente a inflamação de vasos sanguíneos e de glomérulos de Malphigui gerando lesão tecidual. 
3) Caracterize a hipermutação somática incluindo em sua resposta: como, onde e quando ocorre. Correlacione a mesma com a resposta timo dependente. Qual a importância da hipermutação somática para a resposta imunológica humoral? (2,0 pontos)
Resposta: Hipermutação somática é uma diversificação secundária dos genes de Igs que produz mutações de ponto individuais nas regiões determinantes de complementaridade, podendo alterar um único ou muitos aminoácidos na Ig resultante. É um processo exclusivo de células B que só acontece nos órgãos linfoides secundários após o reconhecimento do epítopo. 
4) Qual a vantagem em se utilizar um anticorpo monoclonal humanizado em relação ao monoclonal produzido em camundongos no tratamento clínico do câncer humano? (2,0 pontos)
Resposta: A vantagem de utilizar um anticorpo monoclonal humanizado em relação ao monoclonal produzido em camundongos no tratamento clínico de câncer humano é que nos primeiros, a parte humana do anticorpo é a porção Fc, ou seja, a porção que irá interagir com as células do paciente/hospedeiro, o que evita a ocorrência de reação alérgica ao tratamento como poderia ocorrer no caso de utilização de anticorpos monoclonais produzidos em camundongos, já que a parte Fc destes seria também de origem roedora.
5) Por que a vacinação é uma importante estratégia para se evitar a instalação de um processo inflamatório/infeccioso sintomático no que diz respeito à resposta imunológica humoral? (2,0 pontos)
Resposta: A vacinação é uma importante estratégia para se evitar a instalação de um processo inflamatório/infeccioso sintomático no que diz respeito à resposta imunológica humoral porque seu princípio reside exatamente nos mecanismos de células de memória. Através da vacinação, o indivíduo tem contato com o antígeno na sua forma atenuada e, após o reconhecimento pelos linfócitos B, inicia uma resposta de proliferação e diferenciação dessas células em plasmócitos e células B de memória. Durante a diferenciação ocorre a troca de classes e ocorre também a maturação de afinidade. Dessa forma, quando o indivíduo entra em contato novamente com o antígeno, ele já tem células de memória capazes de produzir um pico de resposta primaria mais forte e em menos tempo do que caso suas células ainda precisassem se expandir e diferenciar. Além de ser uma resposta onde há maior afinidade entre epítopo/anticorpo visto que as células de memória já passaram pelo processo de hipermutação somática/maturação de afinidade.
SEM DATA – Turma B
1) O transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSC) saudáveis é uma importante terapia para pacientes com diferentes tipos de anormalidades no sistema hematopoiético. Em quais anormalidades você acha que este tipo de transplante poderia auxiliar? Cite e explique pelo menos dois casos (2,0 pontos):
Resposta: Anemia paroxística noturna e doenças mieloproliferativas. As CTH quando utilizadas na terapia substituem a hematopoiese (produção de células do sangue) que está deficitária, como no caso de uma leucemia, linfoma e anemia maligna. Primeiramente, há a necessidade de destruição por completo da hematopoiese do paciente, por meio de altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia. O condicionamento faz com que o sistema imunológico do paciente fique sem capacidade de reconhecer e destruir o enxerto, no caso a medula do doador. Essa medula doente será substituída por CTH sadias através do transplante de células-tronco retiradas da medula ou do sangue periférico ou do sangue de cordão umbilical de um doador compatível. Após o transplante, as CTH saudáveis migram para os locais de produção da hematopoiese (nichos) na medula dos grandes ossos do organismo, como fêmur e bacia e passam a produzir corretamente todos os componentes do sangue.
2) Mecanismos diferentes são responsáveis pela grande diversidade dos BCRs presentes em um indivíduo. Descreva resumidamente os mecanismos e as consequências da grande diversidade dessa molécula para a resposta anti-infecciosa (2,0 pontos):
Resposta:
3) A Deficiência de Adesão Leucocitária (LDA) é uma doença autossômica recessiva em que os portadores não expressam a molécula CD18, um componente essencial das (-integrinas. De que forma a resposta imunológica desses pacientes estará afetada? Proponha uma estratégia terapêutica para a cura desta doença (2,0 pontos):
Resposta: A LAD é causada pela deficiência das glicoproteínas de adesão, presentes na superfície dos leucócitos, que facilitam interações celulares, adesão celular às paredes dos vasos sanguíneos, movimento celular e interação com frações do sistema complemento. Essas deficiências prejudicam a capacidade dos granulócitos (e linfócitos) de migrarem do meio intravascular para os tecidos, de forma que possam participar de reações citotóxicas e fagocitose de bactérias. A gravidade da doença relaciona-se ao grau da deficiência. O tratamento da LAD é feito com antibióticos profiláticos, em geral administrados de maneira contínua (normalmente, trimetoprima/sulfametoxazol). As transfusões de granulócitos podem também ajudar.
O transplante de células-tronco hematopoiéticas atualmente é o único tratamento eficaz e pode ser curativo. Terapia genética, que está sob estudo, parece promissora.
Para pacientes com tipo II, deve-se tentar corrigir o defeito subjacente com suplementação de fucose.
Os pacientes com doença leve ou moderada podem sobreviver até o início da idade adulta. A maioria dos pacientes com doença grave morre aos 5 anos se não forem tratados de maneira bem-sucedida com transplante de células-tronco hematopoiéticas.
4) Em que situação a terapia passiva com anticorpos (soroterapia) poderia ser maléfica a um indivíduo? Que tipo de reação imunológica poderia causar? Que terapia alternativa você propõe a fim de evitar essa reação? (2,0 pontos)
Resposta:
5) Descreva a sequência de eventos que culminam com a asma. Sua resposta deve conter as células e moléculas envolvidas (2,0 pontos):
Resposta:
SEM DATA – Turma A
1) Explique qual seria a consequência para o repertório de anticorpos de uma pessoa caso a enzima TdT não pudesse atuar, justificando sua resposta com base na função dessa enzima (2,0 pontos):
Resposta:
2) Os anticorpos monoclonais vêm sendo largamente utilizados na clínica para tratar pacientes com doenças autoimunes. O alvo desses anticorpos são em geral os linfócitos causadores da autoimunidade. De que forma os anticorpos monoclonais contribuem para a eliminação desses linfócitos? Cite dois mecanismos que participam dessa eliminação (2,0 pontos):
Resposta:
3) A agamaglobulinemia consiste em uma imunodeficiência que acarreta uma redução na concentração sérica de todos os isotipos de imunoglobulinas, além da diminuição do número de células B. Proponha e explique duas formas de terapia diferentes para tratar pacientes com esta imunodeficiência (2,0 pontos):
Resposta:
4) O soro Rhogam pode prevenir a eritroblastose fetal pois trata-se de anticorpos anti-Rh e é ministrado na mãe até 72h após o parto. De que forma essa soroterapia atua nessa prevenção? (2,0 pontos)
Resposta: A Imunoglobulina Humana Específica Anti-D (Rho) é uma proteína do plasmahumano que forma o sistema imune de indivíduos Rh-D negativo.
É produzida por linfócitos em respostaao desafio às células vermelhas Rh positivas.
Assim, a solução de Imunoglobulina Humana Específica Anti-D (Rho) reconhece e se liga ao antígeno Rh-D na superfície das células vermelhas Rh-D positivo estranhas. Isso faz com que tais células se liguem aos receptores Fc sobre os macrófagos no baço onde, então, sofrem fagocitose ou lise citotóxica.
A Imunoglobulina Humana Específica Anti-D (Rho) não causa ativação do Sistema Complementário.
MATERGAM corresponde à fração proteínica do plasma humano, com elevado teor de anticorpos anti-Rho (D). Quando administrado em tempo hábil, previne a isomunização, impedindo o aparecimento da doença hemolítica do recém-nascido em gestações posteriores.
A imunoglobulina Anti-D é usada profilaticamente para prevenir a formação de anticorpos contra eritrócitos Rh-positivos em pessoas Rh-negativas que estão sob risco de serem sensibilizadas por esses eritrócitos.
A absorção da imunoglobulina administrada por via intramuscular inicia-se após aproximadamente 20 minutos da aplicação. A concentração sangüínea máxima alcançada depende da idade e da condição física da paciente e geralmente acontece 2 ou 3 dias após a administração.
5) Descreva a sequência de eventos que culminam com a anafilaxia sistêmica. Sua resposta deve conter as células e moléculas envolvidas (2,0 pontos):
Resposta: a maioria dos agentes desencadeantes de anafilaxia é relacionada com o mecanismo de hipersensibilidade imediata mediada por IgE, que culmina com a ativação de mastócitos e basófilos11(B). Contudo, vários outros mecanismos imunológicos e não imunológicos também podem provocar a ativação dessas células e desencadear reações agudas, clinicamente similares: à anafilaxia clássica, mediada por IgE. Esses mecanismos incluem complexos antígeno-IgG, ativação do sistema do complemento, ativação do sistema de coagulação, ativação direta de mastócitos e basófilos, citotoxicidade, alterações no metabolismo do ácido araquidônico, liberação de neuropeptídeos, exercício físico, ar frio e água fria. Em alguns pacientes, as reações anafiláticas podem ter a participação de mais de um mecanismo simultaneamente.
Os eventos celulares que ocorrem durante a reação anafilática envolvem a ativação de tirosina-quinases e influxo de cálcio em mastócitos e basófilos, resultando na liberação rápida de mediadores pré-formados, como histamina, triptase, carboxipeptidase A3, quimase e proteoglicanos. A seguir, ocorre a ativação de fosfolipase A2, ciclo-oxigenases e lipo-oxigenases, levando à produção de metabólitos do ácido araquidônico, destacando-se os leucotrienos e as prostaglandinas, e síntese de fator ativador de plaquetas (PAF). Em adição, são sintetizadas e liberadas várias citocinas, incluindo IL-6, IL-33 e TNF-α, que participam da fase tardia da anafilaxia.
A histamina é o mediador crítico dos sintomas que surgem na fase imediata da anafilaxia. No meio extracelular, a histamina é metabolizada rapidamente, tendo meia-vida de 30 minutos, o que limita o seu uso como marcador de ativação de mastócitos e basófilos. Na anafilaxia, a histamina atinge níveis plasmáticos em 5 minutos e permanece elevada por até 30 a 60 minutos. Metabólitos urinários da histamina, incluindo a metil-histamina, podem ser detectados em até 24 horas pós-início da anafilaxia.
A triptase é secretada como um complexo proteoglicano ativo com tamanho grande, o que limita a sua difusão do sítio de ativação de mastócitos para a circulação. A triptase atinge picos séricos em 60 a 90 minutos após o início da anafilaxia, permanecendo elevada por até 5 horas. A triptase pode ativar o sistema calicreína-cinina, o que leva à produção de bradicinina, causando o angioedema.
Os mastócitos geram e liberam mediadores lipídicos eicosanoides a partir de fosfolipídeos de membrana decorrente de múltiplas etapas enzimáticas. O ácido araquidônico é clivado dos fosfolipídeos de membrana por meio da fosfolipase A2 e, subsequentemente, metabolizado pelas vias da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase-5, que irão gerar, respecti vamente, prostaglandinas e leucotrienos. Esses mediadores são liberados na fase imediata dentro de 10 minutos, e a prostaglandina é sintetizada também na fase tardia, ocorrendo nova liberação em 2 a 10 horas após a ativação inicial. As atividades biológicas dos leucotrienos incluem contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, secreção de muco, recrutamento de células inflamatórias, modulação da produção de citocinas e alterações na transmissão neuronal.
Na anafilaxia mediada por IgG, o PAF parece ser o principal mediador. O PAF é uma potente amina vasoativa liberada por ampla variedade de células, incluindo mastócitos, basófilos, células endoteliais, monócitos e macrófagos. Os basófilos quando estimulados in vitro por complexos de alérgenos-IgG liberam PAF em quantidades muito superiores às das demais fontes celulares desse mediador. O PAF estimula as células endoteliais, resultando em aumento da permeabilidade vascular, atua na musculatura lisa brônquica causando broncoconstrição e participa da quimiotaxia e ativação de eosinófilos e neutrófilos.
Os mastócitos e basófilos liberam citocinas e quimiocinas que contribuem principalmente para a fase tardia da reação anafilática bifásica. A atuação de citocinas e quimiocinas resulta no recrutamento e ativação de células envolvidas na inflamação alérgica e na potencialização da resposta anafilática. Os mastócitos ativados liberam IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-16, IL-18, IL-22, IL-33, TNF-α e GM-CSF. Os basófilos são a principal fonte de IL-4, IL-13 e quimiocinas. Na anafilaxia, a IL-4 aumenta em três a seis vezes a responsividade das células-alvo à ação de mediadores vasoativos, incluindo a histamina, PAF e leucotrienos cisteínicos.