[UFF] Imunobiologia Aula 01 - Luciana Paiva

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Curso de Medicina - Disciplina Imunobiologia 
Aluna: Adélia Lima das Neves
Professora: Luciana Souza de Paiva
Aula 01 – Sistemas de defesa Sistema Imunológico inato e adaptativo
Data: 14/03/2018
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	Imunidade inata – já nascemos com esse tipo de imunidade. É uma resposta promovida pelos tipos celulares: monócitos, macrófagos, células dendríticas, células natural killer (NK), neutrófilos, basófilos e eosinófilos.
	Imunidade adquirida – é basicamente uma resposta de linfócitos, que são as células T e B. Os anticorpos são moléculas produzidas pelos linfócitos B. 
	Para ocorrer a resposta imunológica, é importante os dois tipos de imunidade (inata e adaptativa), que vão se interconectar e conversar o tempo todo entre si. Não existe maior ou menor grau de importância entre os tipos de imunidade. 
	Importante esclarecer que os seres humanos quando nascem já possuem células tanto da imunidade inata, quanto da imunidade adquirida, a diferença, na prática, é no modo como a célula percebe o meio externo (processo que ocorre através dos receptores de membrana) – essa é uma das diferenças. 
	
	As células da imunidade inata possuem receptores cujo material genético que produz esses receptores celulares são herdados dos genes parentais.
	Os linfócitos, que são as células da imunidade adquirida, não utilizarão o material genético recebido dos pais tais quais foram recebidos; os linfócitos vão utilizar o material genético de forma recombinada para construir seus receptores. Ou seja, utiliza-se um processo de recombinação dentro da célula para fabricar os receptores celulares. 
	Qual a diferença entre o material genético recombinado, em termos de diversidade, do material genético da linhagem germinativa? Proporciona mais variabilidade a recombinação genética. Dessa forma, a resposta imune adaptativa, possui maior variabilidade (não confundir com diversidade). Isso significa que cada linfócito terá um receptor único, que irá reconhecer uma determinada parte de um antígeno. Ou seja, esses receptores possuem especificidade para determinadas partes de cada antígeno. Em termos de resposta imunológica, essa característica apresenta como vantagem uma maior gama de reconhecimento antigênico. E esse reconhecimento não é do antígeno no todo, é de uma parte do antígeno – epítopo.
	Epítopo é uma pequena parte do antígeno que é reconhecida por um receptor. Dois patógenos diferentes podem ter o mesmo epítopo, e aí podem ser reconhecidos pelo mesmo linfócito. 
	Padrão molecular associado ao patógeno ou PAMPs – na imunidade inata, ocorre um reconhecimento do padrão molecular mais geral, enquanto que na imunidade adquirida, acontece um reconhecimento do padrão molecular mais específico. As células que realizam um conhecimento do padrão molecular mais específico – porque possuem receptores únicos, frutos de recombinação – são os linfócitos (células da imunidade adquirida).
	As células que realizam reconhecimento do padrão molecular mais geral – porque os receptores não são recombinados, mas apenas herdados dos pais – e que possuem receptores mais iguais entre si, e que reconhecem um padrão mais geral (que pode estar presente também em vários micro-organismos – PAMPs) são as células da imunidade inata.
	Em termos gerais, a diferença de reconhecimento entre a imunidade inata e adquirida é que a imunidade adquirida possui maior diversidade de reconhecimento e também maior especificidade, porque reconhece uma pequena parte (epítopo) e não o padrão geral (PAMPs). O que não quer dizer que o reconhecimento da imunidade inata não seja específico, porque se o reconhecimento se dá através do receptor, é preciso ter alguma especificidade; só que essa especificidade é por padrões moleculares, e não pelo epítopo.
		Além dos receptores, outro fator que influencia diversidade da imunidade adquirida é a expansão e proliferação das células. Os linfócitos, por possuírem receptores diversos, quando um linfócito reconhece o seu epítopo para o qual é específico, o linfócito faz cópias de si, ou seja, realiza expansão clonal: quando o linfócito reconhece um epítopo, ele se prolifera através da expansão clonal para ampliar em quantidade, pois o linfócito único não dará conta de atacar todos os micro-organismos que invadiram o corpo. A expansão clonal ocorre em resposta ao reconhecimento do antígeno. 
	As células da imunidade inata não realizam expansão clonal. Por exemplo: se um neutrófilo reconhecer um patógeno, ele não irá fazer cópias de si para se expandir em resposta àquele patógeno. Será emitido um sinal para que a medula óssea produza mais neutrófilos.
	O receptor de LPS (lipopolissacarídeo bacteriano – presente nas bactérias gram-negativas) reconhece essa molécula que é expressa por esse tipo de bactéria. O LPS é um padrão molecular (PAMP) que está presente em todas as bactérias gram-negativas. Esse é um tipo de reconhecimento mais geral. 
	Uma forma diferente de reconhecimento ocorre quando uma proteína GT 120 do capsídeo do vírus HIV, que é uma proteína específica desse tipo de vírus, então GT 120 é um epítopo. 
	O linfócito B (que possui microglobulina) é capaz de reconhecer o epítopo na microglobulina, mas se a célula tiver receptor da imunidade inata – se for uma célula da imunidade adquirida com receptor da imunidade inata – poderá reconhecer o epítopo e o PAMP.
	Outro exemplo que receptor inato é o N-formilmetionina, que é o receptor de N-fornilmetionil, que a fornil metilada presente em todos os procariotos, ou seja, é um padrão de procariotos. 
	O receptor de manose (CLR) reconhece a manose (PAMP) que é expressa por algumas bactérias do tipo mycobactérias (‎Mycobacterium tuberculosis, ‎Mycobacterium leprae) na superfície das bactérias, ou seja, a manose é um padrão de reconhecimento nesse tipo de bactérias.
	O receptor scavenger é um receptor de reconhecimento de RNA viral (em um primeiro momento foi descrito como um receptor capaz de reconhecer colesterol). Então, qualquer RNA viral que seja reconhecido pelo scavenger é capaz de ser percebido pela célula que possui esse receptor. 
	O receptor de reconhecimento de padrão (a molécula que é reconhecida pelo receptor) é o PRR. Os receptores que reconhecem PAMPs são de 4 tipos: CLR (receptor de manose), scavenge (receptor de mycobactérias), 
	Os receptores da imunidade adquirida não reconhecem padrões, mas epítopos. Os receptores de linfócitos B são chamados de BCRs, e os receptores de linfócitos T são chamados de TCRs. Ambos são receptores recombinados – são únicos e exclusivos em cada linfócito – cada linfócito tem especificidade única para um epítopo – e possuem locais na região N-terminal (porque os dois são proteínas) chamados de regiões variáveis, que são regiões que variam em cada linfócito e são responsáveis pelo reconhecimento do epítopo.
	Existe um grupo de receptores específicos chamados de proteína Toll (TLR – Toll Like Receptor) que são ao mesmo tempo PRRs, que reconhecem PAMPs e que foram numerados de 1 a 13 e que do número 11 a 13 só foram encontradas até o momento em camundongos. Todos os Tolls irão permitir o reconhecimento de algum padrão molecular (PAMP) que está presente em alguns tipos de micro-organismos e vão sinalizar para a célula que tem algum micro-organismo do lado de fora. 
	Toll5 reconhece flagelina, proteína do flagelo de algumas bactérias. 
	Toll2 faz dímeros com Toll1 ou Toll6 e sua função é reconhecer peptideoglicano bacteriano.
	Toll11 reconhece bactérias uropatogênicas (bactérias do trato urinário).
	Toll4 é um dos mais estudados e também reconhecem a molécula do LPS, conforme comentado anteriormente. Nesse exemplo fica clara a existência de dois tipos de receptores diferentes: o receptor específico de LPS e o receptor Toll4, ambos capazes de reconhecer o mesmo padrão: o LPS. 
	Os receptores Toll mencionados são receptores de superfície. Entretanto, existem outros receptores Toll de vesículas endossômicas: Toll6, Toll7, Toll8,Toll9 e Toll13 que estão presentes não na membrana da célula (membrana extracelular), mas na membrana de vesículas, dentro da célula. 
	O reconhecimento do padrão, dentro ou fora da célula, estimula uma cascata de sinalização intracelular que irá ativar a moléculas chamadas de fatores de transcrição, que ativam transcrições gênicas. 
	Em síntese: os fatores de transcrição ativados pelo padrão de reconhecimento Toll irão translocar com o núcleo e vão promover a transcrição de genes de citocinas (principalmente) que são proteínas com função de sinalização. Essas citocinas são produzidas por células da imunidade inata e células da imunidade adquirida. Essa citocinas atuam na própria célula que a produziu e podem também atuar à distância em outras células. Existe uma gama de citocinas: pró-inflamatórias, anti-inflamatórias, de proliferação celular (citocina que induz proliferação celular vai fazer com que a célula que recebeu estímulo pelo receptor Toll se prolifere), supressoras que suprimem a resposta imunológica e servem como ponto de controle para voltar à homeostasia. 
	Essas citocinas ativadas pelo receptor tipo Toll são citocinas pró-inflamatórias. E uma das citocinas que podem ser ativadas é a interferon (IFN), que é muito importante na resposta a vírus (pelo aumento da sensibilidade periférica e ativação dos nociceptores, que são os receptores de estímulos da dor). É uma das citocinas que provoca dor nas articulações, um dos sintomas quando estamos com uma virose. 
		Outros receptores da imunidade inata são os receptores citosólicos que reconhecerão bactérias caso elas estejam presentes no citoplasma da célula (receptores citoplasmáticos): RIG – que reconhece RNA viral e NOD que reconhece peptideoglicano bacteriano. 
	Em termos práticos, para um micro-organismo invadir um organismo é necessário quebrar alguma barreira (física, química ou biológica) da imunidade inata. Para um micro-organismo entrar no organismo, ele pode entrar pela via respiratória, ou através de um corte/lesão na pele. Se a pele estiver íntegra/intacta, o sistema imunológico funcionando perfeitamente (organismo em homeostase) e não houver contato via barreira respiratória, nem pelo trato oral, não haverá o desenvolvimento de nenhuma doença. 
	Barreiras físicas (pele, cílios do nariz e do trato gastrintestinal e muco) – a principal barreira física é a pele (o maior órgão do corpo), que evita a entrada de micro-organismos; outra barreira física são os cílios do trato respiratório do nariz, e também os cílios do trato gastrintestinal. O muco (nas regiões de mucosa) também constitui uma barreira física porque eles podem impedir mecanicamente a entrada de micro-organismos.
	Barreiras químicas (pH ácido do estômago, lisozima, defensinas e catelicidinas) – são: o pH do estômago (ácido, em torno de 2,0 – não há micro-organismo que consiga sobreviver nesse pH), a lisozima presente na saliva, que quebra (lisa) a membrana dos micro-organismos e dois pequenos peptídeos chamados defensinas e catelicidinas que possuem ação antimicrobiana, podem ser encontrados na região do intestino, região de mucosa e são produzidos principalmente pelos neutrófilos e células NK. Os neutrófilos e células NK conseguem produzir nas regiões de mucosa defensinas e catelicidinas (peptídeos) que possuem ação antimicrobiana (ação semelhante da lisozima) que vão lisar a membrana dos micro-organismos, constituindo uma barreira química.
	Barreiras biológicas (flora intestinal ou microbiota), que são normalmente bactérias comensais que vivem em equilíbrio com o organismo sem causar doenças e que agem como competidoras com outras bactérias possivelmente patogênicas. Essa barreira é tão importante, que quando um paciente apresenta um gastroenterite, por exemplo, é receitado um repositor de flora intestinal (Floratil) para reconstituir a barreira biológica.
	Quando uma ou mais dessas barreiras são transpostas, seja por uma lesão ou invasão, ou quando as defensinas e catelicidinas também não funcionaram muito bem, acontece uma infecção, ou seja, tem um micro-organismo circulante. Mas será que são só as barreiras físicas, químicas e biológicas que são responsáveis pelo controle de uma infecção? Não. Os próximos componentes que ficarão responsáveis por debelar essa infecção são as células da imunidade inata. Além disso, as células da imunidade inata irão ajudar a ativar as células da imunidade adquirida (os linfócitos), tudo funcionando coordenadamente: as barreiras funcionando como uma prevenção, as células da imunidade inata também já estarão nos locais aonde possa ocorrer uma infecção, e os linfócitos também já estarão lá, entretanto, os linfócitos vai haver apenas um específico para cada epítopo; então leva um tempo para o micro-organismo encontrar com o linfócito que é específico para o epítopo do micro-organismo. Por isso a resposta adquirida é mais demorada. A imunidade inata, por reconhecer um padrão, é mais geral, vai tentando controlar a infecção até que um linfócito específico para o epítopo seja acionado/ativado, e essa ativação do linfócito será feita por uma célula da imunidade inata.
	Os macrófagos são células de tecido; não são encontrados macrófagos no sangue circulante. No sangue, são encontrados monócitos, que são precursores dos macrófagos. Os monócitos são células da imunidade inata que estão presentes na circulação sanguínea, tem capacidade fagocítica, e é a célula que quando migrar para o tecido, vai se diferenciar em macrófago. Os monócitos quando passam para os tecidos, passam a ter uma modificação na expressão de suas moléculas de superfície que formam o macrófago (forma diferenciada), como por exemplo, os pseudópodes dos macrófagos teciduais, são maiores do que os pseudópodes dos monócitos, e por isso os macrófagos são mais eficientes em realizar fagocitose, as substâncias, os micro-organismos que são fagocitados pelos macrófagos são digeridas no fagolisossomo, que é a junção do fagossomo com o lisossomo (cuja função é digestão enzimática), então quando o fagossomo se funde com o lisossomo, começa o processo de digestão do micro-organismo que foi fagocitado pelo macrófago. Além de realizar fagocitose, o macrófago também produz e libera citocinas e apresenta antígenos para células da imunidade adquirida.
	O linfócito T não é capaz de reconhecer epítopos do antígeno sozinho; ele precisa que uma célula apresentadora de antígeno apresente o antígeno (epítopo antigênico – que é uma parte do antígeno, não é o antígeno todo) para ele. Então o papel do macrófago é fagocitar o micro-organismo, processar (quebrar em pequenas partes) e apresenta o epítopo (que é a pequena parte que será reconhecida pelo linfócito) através da molécula de MHC (complexo principal de histocompatibilidade).
	O MHC é uma molécula de superfície, que é uma glicoproteína, cuja função é apresentação antigênica. Existem três subtipos de molécula de MHC: a de classe I, classe II e classe III. 
MHC de classe I é expresso em todas as células nucleadas (não é expresso nas hemácias, pois essa é a única célula que não possui núcleo). Então, os macrófagos expressam essa glicoproteína;
MHC de classe II é expresso apenas em algumas células: macrófagos, células dendríticas e linfócitos T. Essas células apresentam os dois tipos de MHCs (de classe I e classe II). As dendríticas e macrófagos, por possuírem MHC de classe II, são as únicas células que vão conseguir apresentar antígenos aos linfócitos T, e por isso elas são chamadas de APCs – células apresentadoras de antígenos profissionais. 
	 
	
	A célula dendrítica também é uma célula da imunidade inata e apresentadora de antígenos, assim como os macrófagos. As células da glia também possuem projeções que levam os dendritos aos neurônios e capacidade fagocítica, é apresentadora de antígenos e também apresenta MHC de classe I e classe II. 	
	Os neutrófilos possui um núcleo trilobulado (numa fase mais tardia do seu desenvolvimento, se torna mais segmentado (segmentados são neutrófilos mais envelhecidos),possuindo 4 ou 5 lóbulos no núcleo), tem pH neutro, é uma das primeiras células que são recrutadas numa reação inflamatória, também realizam fagocitose, possui uma meia vida relativamente curta, de aproximadamente 12 horas. A medula está constantemente produzindo e repondo neutrófilos. Dessa forma, ao se analisar o sangue periférico, a célula mais abundante são os neutrófilos. Os neutrófilos também são chamados de granulócitos (possui grânulos) e polimorfonucleares (células que possuem diferentes formas de núcleos). Os eosinófilos (núcleo bilobulado) e os basófilos (núcleo em forma de foice) também são chamados de polimorfonucleares. 
	Os eosinófilos são corados com eosina (corante ácido) porque os grânulos do citoplasma dos eosinófilos são básicos (contém proteína base) que é importante na resposta imunológica a helmintos. Essa proteína base ajuda a destruir o tegumento dos helmintos. Dessa forma, os eosinófilos são importantes na resposta antiparasitária. Os eosinófilos também tem envolvimento nos processos alérgicos. Os alérgicos possuem um número elevado de eosinófilos na circulação sanguínea. Os eosinófilos possuem um receptor para o tipo de imunoglobulina – IgE, que normalmente é produzida nos processos alérgicos. Então, ao reconhecer a IgE nos processos alérgicos, vai mediar a alergia, que nada mais é do que um processo inflamatório. Toda alergia é um processo inflamatório. 
	A rinite alérgica, que é uma das formas de alergia mais comuns, causa espirros, a mucosa nasal apresenta prurido (coceira), ardência na mucosa nasal, o nariz fica hiperemiado (vermelho), com os espirros, o rosto vai ficando edemaciado (inchado), os olhos parece que ficam menores. Os sinais de dor, rubor, calor e edema são os sinais cardinais da inflamação. Toda alergia é decorrente de um processo inflamatório, entretanto, nem toda inflamação é alergia.
	Todo processo inflamatório é infeccioso? Não. Uma pancada na perna, por exemplo, vai criar um hematoma (ficar roxo), vai ocorrer um processo de recrutamento celular para o local e após alguns dias, o hematoma é reparado, devido ao recrutamento celular, e muitas vezes, devido a um processo inflamatório: fica dolorido, inflamado, mas no fim é reparado. Entretanto, não ocorreu uma infecção, pois não entrou nenhum patógeno naquela lesão. 
	Importante ressaltar que os processos infecciosos sempre vão levar a uma inflamação.
	Basófilos são corados com corantes básicos, a hematoxilina, que tem uma cor mais arroxeada. Eles se coram com esse tipo de corante por conterem dentro de seus grânulos, a hidrolase ácida. O basófilo também pode mediar inflamações antiparasitárias, como processos inflamatórios.
	Os mastócitos, assim como os macrófagos, são células residentes de tecidos, e não são encontrados na circulação sanguínea. Um tecido abundante em mastócitos é o tecido conjuntivo. Os mastócitos também vão mediar processos alérgicos, e por isso, muitas alergias tem apresentação cutânea (na pele), porque o mastócito está logo abaixo do epitélio liberando substâncias pró-inflamatórias. Os grânulos dos mastócitos possuem os seguintes mediadores inflamatórios: histamina, que é responsável pela vasodilatação, que está relacionada à diapedese, que propicia a saída dos neutrófilos de dentro do vaso para o tecido que sofreu algum estímulo (calor excessivo, frio excessivo, corte, etc.). As pessoas quando tem uma crise antialérgica, tomam medicamento anti-histamínico para que esse fármaco possa competir pela ligação dos receptores de histamina que estão no endotélio vascular. Assim sendo, a histamina não irá se ligar aos receptores e não poderá induzir vasodilatação, não induzirá processo inflamatório, e o processo alérgico irá cessar. A heparina também está presente nos grânulos dos mastócitos e o papel da heparina é ser anticoagulante. Então, ao ser liberada localmente, a heparina impedirá a microcoagulação local, possibilitando assim, que as células possam realizar a diapedese. Se não houvesse essa ação da heparina, não haveria migração de leucóticos por diapedese para o local para promover a resposta inflamatória.
	 
	Células natural killer (NK) matam outras células que estão infectadas (principalmente por vírus) ou células tumorais. A NK utiliza dois tipos de receptores (precisa ativar dois tipos de receptores para se ativar): um grupo de receptores KIR (receptores inibitórios de NK) – que fornecem um sinal negativo, e outro grupo de receptores chamados AR (receptores ativadores) – que fornecem um sinal positivo. A célula NK só irá ser ativada, se o sinal negativo estiver desligado, quando o sinal positivo ganha, e a célula NK é ativada e ela mata a célula alvo dela. 
	O receptor KIR reconhece moléculas de MHC de classe I presente na superfície de uma célula, esse receptor irá fornecer um sinal negativo para NK, e essa célula não será ativada mesmo que o receptor AR tenha reconhecido, por exemplo, um epítopo do vírus que esteja sendo exposto na superfície de uma célula hospedeira ou um epítopo de uma célula tumoral (algumas células tumorais passam a superexpressar determinados antígenos que numa homeostase normal não seriam expressos ou até expressar antígenos diferentes, chamados neoantígenos que não tinham quando era uma célula normal). Então o receptor AR reconhece como sinal positivo um peptídeo viral, ou alguma proteína que esteja sendo superexpressa por uma célula tumoral.
	A célula NK mata quando o vírus que está infectando a célula hospedeira for capaz de impedir a expressão do MHC de classe I na superfície da célula infectada. Quando a célula deixa de apresentar o MHC I, ela não liga no receptor KIR e não emite sinal algum negativo para NK. Entretanto, o receptor AR conseguirá se ligar e reconhecer peptídeos virais que estão sendo expressos pela célula hospedeira, e será emitido o sinal positivo, sinalizando para NK para matar aquela célula que está infectada.
	Alguns tumores também são capazes de inibir a expressão do MHC de classe I, desligando o sinal inibitório do receptor KIR, e o receptor AR ao reconhecer peptídeos tumorais, ativa a célula NK e essa célula irá matar a célula tumoral.
	Por que as células NK não matam as hemácias? Porque as hemácias não são células nucleadas, portanto, não possuem MHC I e também não possui nenhum receptor de superfície (nenhum sinal) que se ligue nas hemácias para o receptor ativador (AR), e assim ativar NK.
	A NK elimina as células infectadas secretando grânulos que contem no seu citoplasma. Esses grânulos possuem duas proteínas: perforinas – que perfura um poro na membrana da célula alvo, e através desses poros, entrarão as granzimas que são ativadoras de caspazes. Pela ação das caspazes, a célula alvo entrará em apoptose.
	Quando a célula hospedeira está infectada pelo vírus não expressa o MHC, o NK mata essa célula. Quando o vírus não interfere na expressão de MHC, quem irá matar essa célula infectada por vírus é o linfócito T CD8+ (citotóxico), que só reconhece antígenos via MHC. Isso poderia ser considerada uma redundância do sistema imunológico? Não, porque o produto do processo é o mesmo, a morte da célula infectada, mas o mecanismo de ação é o extremo oposto. Essa é uma forma do sistema imunológico garantir a eliminação dessa célula seja pela ação da NK, ou do linfócito T CD8+ (T CD8+ não realiza fagocitose, mas também libera perforinas e granzimas para matar a célula infectada). 
	O componente humoral da imunidade inata está relacionado aos líquidos corporais: plasma e sangue. Então, quando se referir a componente humoral, se está falando a respeito de alguma molécula presente no sangue ou plasma. 
	As proteínas circulantes são um componente humoral presente no sangue ou no plasma que também são consideradas proteínas que atuam na imunidade inata também chamada de sistema complemento. Esse sistema é responsável pelo complemento da resposta imunológica no plasma ou no sangue. Os elementos que geralmente estão no plasma ou no sangue atuando na resposta imune, são os anticorpos. 
	Osistema complemento foi descoberto em 1890 por Bordet e Gengou e é um conjunto de proteínas que estão presentes no plasma na forma inativa (na forma de zimogênios); essas proteínas só serão ativadas quando ocorrer uma infecção ou quando houver uma lesão vascular. A ativação dessas proteínas geralmente se dá em cascata: uma proteína do próprio sistema complemento se torna ativa (sai da forma de zimogênio) e começa a clivar sequencialmente outras proteínas do complemento. 
	Existem três vias de ativação do sistema complemento, o que vai diferir é que em cada uma dessas vias vai ocorrer uma sequência de ativação das proteínas diferente uma da outra.
	A primeira via do sistema complemento descrita, foi a via clássica. As proteínas do sistema complemento são chamadas de C e são numeradas de 1 a 9 (c1, c2, c3, c4, c5, c6, c7, c8 e c9). Para ocorrer ativação da via clássica tem que haver a ligação de um anticorpo com um patógeno:
O primeiro componente a ser ativado é o c1q (o componente c1 é subdividido em q, r, s);
C1q ativado cliva o componente c1r e se associa a ele;
C1r cliva o componente c1s e se associa a ele também. Cada componente que é clivado vai se associando a outro na cascata. Essas associações vão acontecendo na membrana do patógeno juntamente com o anticorpo. 
Essa associação c1qrs forma uma enzima chamada c4 convertase; 
C4 convertase vai clivar o próximo componente (que não é c2, porque não é sequencial), que é chamado de c4, que é clivado em c4a e c4b. O fragmento b, resultante da clivagem do c4, que é o fragmento maior (geralmente os fragmentos b são maiores, e são eles que vão se associar e entrar na via); 
C4b forma outra convertase, que é a c2 convertase, que vai clivar c2 em dois componentes: c2a e c2b. C2 é a única exceção que ao invés de ligar o fragmento b, se liga o fragmento a.
C2a forma outra convertase, a c3 convertase, clivando c3 em c3a e c3b;
C3b se liga e forma a c5 convertase, que irá se ligar, clivando em c5a e c5b;
C5b irá se ligar e clivar (a partir desse ponto é sequencial), c6, depois c7, depois c8 e c9. Quando terminar de ligar c9, isso formará um complexo de ataque à membrana (CAM ou MAC). Essas ligações das proteínas complemento formam um poro na membrana do patógeno matando esse patógeno por lise osmótica. 
	Em síntese: todas as proteínas do sistema complemento vão se ligando, para eliminar o patógeno por lise osmótica. 
	Todas as células de mamíferos possuem uma molécula chamada de ácido siálico; esse ácido impede a associação das proteínas complemento na membrana das células dos mamíferos; os patógenos não possuem ácido siálico, por isso, as proteínas do complemento conseguem se ligar na membrana do patógeno, mas não se ligam na membrana das células do hospedeiro.
	A via das lectinas (lectina é uma proteína que tem uma estrutura muito parecida com uma molécula de anticorpo). A lectina MBL (mannose-binding lectin = lectina ligadora de manose) quando encontra algum patógeno que contenha manose expressa, a lectina MBL se liga ao patógeno tal qual acontece na via clássica na ligação entre o anticorpo e o patógeno, e aí as proteínas MASP (serina protease ativadora de MBL) vão se ligar à lectina (ao invés do c1qrs da via clássica que dá início à cascata). Existem dois tipos de MASP: MASP-1 e MASP-2. A ligação de MASP-1 e MASP-2 à MBL forma um complexo muito parecido com o c1qrs, chamado de complexo c1qlike (manose ligada ao MASP). Dessa fase em diante, todas as fases seguintes serão idênticas à da via clássica até formar o CAM:
C4 convertase vai clivar o próximo componente (que não é c2, porque não é sequencial), que é chamado de c4, que é clivado em c4a e c4b. O fragmento b, resultante da clivagem do c4, que é o fragmento maior (geralmente os fragmentos b são maiores, e são eles que vão se associar e entrar na via); 
C4b forma outra convertase, que é a c2 convertase, que vai clivar c2 em dois componentes: c2a e c2b. C2 é a única exceção que ao invés de ligar o fragmento b, se liga o fragmento a.
C2a forma outra convertase, a c3 convertase, clivando c3 em c3a e c3b;
C3b se liga e forma a c5 convertase, que irá se ligar, clivando em c5a e c5b;
C5b irá se ligar e clivar (a partir desse ponto é sequencial), c6, depois c7, depois c8 e c9. Quando terminar de ligar c9, isso formará um complexo de ataque à membrana (CAM ou MAC). Essas ligações das proteínas complemento formam um poro na membrana do patógeno matando esse patógeno por lise osmótica. 
	Via alternativa utiliza caminhos alternativos, e obviamente mais curtos e não depende nem de anticorpo, nem de lectina, a ligação é direta, a partir de:
C3b se liga diretamente à superfície do patógeno, promovendo a ativação da via alternativa;
 Outra diferença dessa via – quando c3b se liga ao patógeno, esse c3b associado ao patógeno forma uma convertase;
Essa convertase vai clivar o fator b (proteína do sistema complemento que está inativa), e quando esse fator b é clivado, gera os fragmentos ba e bb;
O componente bb se liga a c3b e essa ligação forma uma c3 convertase, que vai clivar mais c3. Para iniciar a cascata, já havia c3b livre que havia sobrado de outra via, mas não era suficiente, então era necessário amplificar;
C3b junto com bb, se liga e forma a c5 convertase, que irá se ligar, clivando em c5a e c5b;
C5b irá se ligar e clivar (a partir desse ponto é sequencial), c6, depois c7, depois c8 e c9. Quando terminar de ligar c9, isso formará um complexo de ataque à membrana (CAM ou MAC). Essas ligações das proteínas complemento formam um poro na membrana do patógeno matando esse patógeno por lise osmótica. 
	O objetivo final do sistema complemento, independente da via, é formar o CAM, ou seja, formar um complexo proteico de ataque à membrana que levará à lise osmótica de um patógeno. É uma maneira de complementar a resposta imunológica.
	As proteínas reguladoras do complemento, impedem a ação das proteínas do complemento nas células do hospedeiro. Essas proteínas são: o ácido siálico (mencionado anteriormente) e diversas outras, mas 2 proteínas em especial, quando estão ausentes, podem causar doenças: DAF (fator acelerador do decaimento) e CD59. Essas duas proteínas são expressas na célula do hospedeiro e juntamente com a presença do ácido siálico vão impedir a formação do CAM nas células do hospedeiro. 
	O DAF se associa com o receptor celular CR1 (receptor que reconhece complemento) e quando c3b tentar se ligar a CR1, quando estiver associado a DAF, c3b não conseguirá ligar mais nada, impedindo a continuidade da cascata. 
	CD59 se liga a c5b, e quando ligado, impede a ligação de c9, impedindo a formação do poro.
	Doenças genéticas que geram defeitos nas proteínas DAF e CD59 somente nas hemácias. Daí, o complemento pode se ligar às hemácias desses indivíduos, formar o CAM e romper as hemácias. Essa doença é chamada de hemoglobinúria paroxística noturna. Essas hemácias quando são rompidas, são liberadas na urina mais concentrada, que é colhida pela manhã. Então, essa doença é provocada por uma deficiência nas proteínas reguladoras do complemento DAF e CD59. 
	Os componentes do fragmento a que não se ligam na cascata (c3a, c4a e c5a) funcionam como anafilatoxinas, que podem levar à indução de processo inflamatório. De que forma? Se algumas células tiverem um receptor que reconheça c3a, c4a ou c5a, ao reconhecer alguns desses componentes, os mastócitos, basófilos ou eosinófilos que possuem receptores para essas anafilatoxinas, podem liberar seus grânulos que vão liberar histamina, por exemplo, que irá promover vasodilatação, e desencadear um processo inflamatório.
	 
	As funções do sistema complemento são: lise osmótica do patógeno, formação do complexo de ataque à membrana (CAM), indução do processo inflamatório desencadeado pelas anafilatoxinas ao se ligarem aos receptores de mastócitos, basófilos ou eosinófilos que irão degranular e liberar citocinas pró-inflamatórias como a histamina, promover vasodilatação e diapedese.