Relatorio EXTRAÇÃO DO PARACETAMOL E SÍNTESE DA FENACETINA

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Extração do paracetamol e síntese da fenacetina
Londrina
2016
RESUMO
O paracetamol é um analgésico e antipirético muito utilizado como princípio ativo de medicamentos. Pode também ser utilizado na síntese de fenacetina, um composto semelhante, através da eterificação de Williamson, uma síntese que consiste em duas etapas.
A primeira etapa é a formação de um alcóxido de sódio através do paracetamol, o qual reage como um nucleófilo e ataca um substrato (no caso desse experimento, o bromoetano) formando o éter, a fenacetina, por uma reação de substituição nucleofílica bimolecular.
O presente experimento teve por objetivo o isolamento do paracetamol do medicamento Tylenol, processo que se provou eficiente e de fácil realização, e a síntese de fenacetina através do paracetamol puro por um processo conhecido como eterificação de Williamson.
INTRODUÇÃO
O paracetamol é um princípio ativo de fármacos, tendo propriedades analgésicas e antipiréticas, indicado para alívio de leves a moderadas dores associadas a gripes e resfriados comuns, dor de cabeça, dor de dente, dor nas costas, dores leves relacionadas a artrites, dismenorreia e diminuição da febre. (PARACETAMOL, 2013)
Figura 1. Estrutura do paracetamol (N-(4-hidroxifenil)etanamida pela IUPAC).
Uma reação de substituição nucleofílica consiste na troca de um átomo ou grupo de átomos da molécula por outro átomo ou grupo de átomos. Um nucleófilo ataca um carbono do substrato, o que resulta no deslocamento do grupo de saída, e, com isso, o par de elétrons do nucleófilo forma uma nova ligação com o carbono, permitindo que o grupo de saída deixe o substrato com o par de elétrons da ligação com esse carbono. Existem dois tipos de reações de substituição, a SN1 e SN2, que diferem entre si no processo de formação da nova ligação e quebra da anterior. (ALLINGER, 1978)
A reação SN2 é a mais útil em uma reação de síntese e ocorre preferencialmente para moléculas que têm pouco impedimento estérico, como substratos metílicos e primários, pois o nucleófilo sempre ataca o átomo de carbono pelo lado oposto do grupo de saída, já que sempre ocorre uma inversão de configuração desse carbono. Além disso, é uma reação bimolecular, ou seja, a etapa determinante da velocidade depende das concentrações de duas moléculas (substrato e nucleófilo), e ocorre em uma única etapa, não formando intermediários. (ALLINGER, 1978) (BRUICE, 2006)
Os melhores solventes para esse tipo de reação são os polares apróticos, pois suas moléculas têm carga parcial negativa solvatando os cátions e deixando o nucleófilo mais acessível para a reação. (BRUICE, 2006)
O mecanismo de uma reação SN2 consiste no ataque do nucleófilo ao carbono que contém o grupo de saída por trás, então o orbital que contém o par de elétrons do nucleófilo começa a se sobrepor com um orbital vazio do carbono e a ligação entre eles se fortalece conforme a reação progride, enquanto a ligação entre o carbono e o grupo de saída enfraquece. O átomo de carbono então tem sua configuração invertida e o grupo de saída é expelido, a energia necessária para a quebra de ligação é fornecida pela formação da ligação entre o carbono e o nucleófilo. A reação ocorre em uma etapa e prossegue através da formação de um estado de transição (formação de uma disposição instável de átomos). (SOLOMONS, 2001)
A formação de éteres envolve a reação do tipo SN2 na síntese chamada de eterificação de Williamson, a qual ocorre em duas etapas. Na primeira ocorre a abstração do próton ácido do grupo OH de um fenol ou álcool e a segunda envolve a reação SN2 do fenóxido ou alcóxido formado com um substrato haleto de alquila para formar o éter. (ALLINGER, 1978)
No exemplo da reação do paracetamol (um álcool) para formar a fenacetina (p-etoxiacetanilida), a primeira etapa consiste na reação do paracetamol com hidróxido de sódio para formar um alcóxido de sódio (figura 1).
Figura 1. Reação do paracetamol com NaOH.
O alcóxido então é reagido com bromoetano, na etapa dois, através de uma SN2 para formar o éter correspondente, a fenacetina (figura 2).
Figura 2. Mecanismo da formação da fenacetina.
O presente experimento teve por objetivo a realização da síntese de fenacetina exemplificada, utilizando o paracetamol extraído em aula.
PROCEDIMENTO
O experimento realizado nesta experiência foi dividido em duas partes,
O primeiro baseia-se na extração do paracetamol e o segundo na síntese da fenacetina utilizado o paracetamol extraído anteriormente.
	Primeira parte: Inicialmente deve-se transferir dois comprimidos de tilenol para um gral de cerâmica e tritura-lo com o auxílio de um pistilo, em seguida deve-se transferir para um béquer e dissolve-lo com 10 ml de acetato de etila e então aguardar em repouso por mais ou menos cinco minutos.
	Após deve-se filtrar a substância em um funil simples e transferir o filtrado para um funil de separação, adicionando em seguida 10 ml de NaOH 5%. Para homogeneizar a solução é necessário tampar o funil e agitar, abrindo ocasionalmente a tampa para o alivio da pressão interna.
Com intuito de separar a fase orgânica da aquosa o funil é colocado para decantar por 5 mim. Com fase aquosa completamente separada adiciona-se levemente gotas de HCl 6M até atingir o ph 6, desta forma o paracetamol passa a ser mais solúvel na fase orgânica. Essa substância é colocada novamente em um funil de separação e adiciona-se 5 ml de diclorometano em três etapas, sendo que em cada uma delas as fases são separadas, após um período de decantação.
Com a fase orgânica desta etapa adiciona-se sulfato de sódio para remover o excesso de água e em seguida filtra-se novamente. O filtrado deve ser recolhido e destilado em um evaporador rotativo.
Segunda parte: Inicialmente coloca-se 3,0g de paracetamol e 20 ml de metanol em um balão de fundo redondo, em seguida adiciona-se 2 ml de solução de hidróxido de sódio (0,48g de NaOH em 1 ml de MeOH). Logo após deve-se agitar a mistura para dissolver todo o paracetamol e então acrescentar 3 ml de bromoetano para acopla-lo a um condensador e mantê-lo sobre refluxo por 1 hora.
No fim desse período adicionar 20 ml de água quente através do condensador e mergulha-lo em um banho de gelo para acelerar a formação dos cristais. A substância deve ser filtrada a vacu em um funil de buchner, em seguida deve ser pesada para o calculo do rendimento.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A prática baseou-se em dois procedimentos, primeiramente, realizou-se o isolamento do paracetamol em comprimido tylenol, posteriormente, sintetizou-se a fenacetina a partir de cápsulas de paracetamol.
Isolamento do Paracetamol 
O processo iniciou com a pulverização de dois comprimidos do analgésico tylenol em almofariz, o qual foi dissolvido com 10 mL de Acetato de Etila em um béquer, sendo a solução deixada em repouso por alguns minutos e em seguida, filtrada para obtenção da separação solvente (acetato de etila) – sólido (paracetamol). 
Logo após, submeteu-se o sólido para uma lavagem, transferindo-o para o funil de separação e adicionando 10 mL de Hidróxido de Sódio (5%), devendo-se agitar e abrir o funil de separação para alívio da pressão.
A base obteve a função de separar o composto salino de paracetamol formado de toda quantidade restante do solvente acetato de etila e os componentes básicos ou neutros do analgésico, dessa forma, liberou-se a fase aquosa mais densa a qual continha o paracetamol na estrutura em sal, posteriormente liberou-se a fase orgânica determinada pelo solvente acetato de etila. 
Uma lavagem no paracetamol em forma de sal foi realizada, a princípio, adicionou-se lentamente ácido clorídrico (6M) para neutralização do hidróxido de sódio anteriormente utilizado e acidificação da solução para que atingisse pH=6. Através da relação estequiométrica da reação de neutralização determina-se a quantidade teórica de ácido clorídrico necessário para consumo total da base.
HCl(aq) + NaOH(aq) NaCl(aq) + H2O(l)
Tendo-se o conhecimentodas concentrações de hidróxido de sódio e ácido clorídrico, nos valores de 5% (m/v) e 6 mol.L-1, respectivamente, e a massa molar do NaOH no valor 39,997 g.mol-1, determina-se:
Um volume de 2,08 mL de ácido para a neutralização da solução é necessário para levar a solução a um pH=7, dessa forma, adicionou-se um volume pouco acima de 2,08 mL de ácido clorídrico para a acidificação a um pH=6.
Com a acidificação da solução o paracetamol se tornou mais solúvel sobre a fase orgânica, dessa forma, transferiu-se a solução novamente para o funil de separação e adicionou-se 5 mL de Diclorometano (CH2Cl2), seguida da agitação do funil e a separação da fase orgânica (mais densa) na qual se apresentava o paracetamol e a fase aquosa.
O processo de adição de 5 mL de diclorometano e separação das fases orgânica e aquosa após agitação do funil de separação foi realizado em três repetições.
A fim de certificar-se da completa remoção de água, adicionou-se pequena quantidade do sal sulfato de sódio sobre a fase orgânica anteriormente separada sendo filtrada em funil simples com auxílio de um pedaço de algodão no interior do funil.
Para finalização, recolheu-se a solução em um balão destilando-a em evaporador rotativo para eliminação de qualquer resquício de solvente ou ácido adicionado os quais apresentarão maior volatilidade, purificando o composto paracetamol e mantendo-o logo após em placa de petri até sua completa secagem para pesagem. As massas da placa de petri anteriormente a adição do sólido e posteriormente a sua transferência são encontrados na tabela 1. 
Tabela 1. Massas determinadas de Placa de Petri anteriormente e posteriormente a adição do paracetamol.
	
	Massa (g)
	Placa de Petri
	43,470
	Placa de Petri + Paracetamol
	43,509
Com a subtração dos valores tabelados determina-se a massa do paracetamol:
mparacetamol = mplaca de petri+sólido – mplaca de petri
mparacetamol = 43,509 g – 43,470 g = 0,039 g 
Tendo o conhecimento de que a massa esperada de paracetamol sobre os dois comprimidos de tylenol deveria se apresentar no valor de 1,25 g, sendo um comprimido com a composição de 500 mg e ou na composição de 750 mg de paracetamol, é possível a determinação do rendimento:
Substituindo:
A baixa porcentagem obtida do paracetamol é explicada pelo erro experimental, não realizando a pesagem antecipada da placa de petri, determinando sua massa após a retirada do paracetamol pesado e sua lavagem, resultando, desta forma, na presença de umidade sobre o instrumento, contribuindo para um valor acima da massa real da placa.
Síntese da Fenacetina
O segundo procedimento se iniciou com a adição de 1,5 g de paracetamol em um balão de fundo redondo, diluindo-o com 10 mL de metanol, logo em seguida, acrescentou-se 1 mL de Hidróxido de Sódio em 1 mL de metanol e 2,15 mL do reagente bromoetano. Após a adição do bromoetano, agitou-se a solução para a dissolução completa do paracetamol, transferindo o balão a um condensador de refluxo no qual foi mantido por um período de 1 hora.
A produção de fenacetina ocorreu pela reação de Willianson, síntese de um éter por uma substituição nucleofílica de segunda ordem. A reação inicia-se com o ataque do nucleófilo acetaminofeno (paracetamol) por trás do substrato bromoetano, liberando o íon brometo com carga parcial negativa.
O carbono anteriormente ligado ao brometo com carga parcial positiva passa a estabilizar-se com o par de elétrons contidos no oxigênio do paracetamol. Com relação ao oxigênio, sua carga positiva formada pela ligação ao carbono é estabilizada pela retirada do hidrogênio através da reação com a hidroxila da base NaOH. O mecanismo da reação de Willianson para a síntese da fenacetina é ilustrada na figura I.
Figura I. Mecanismo de Síntese da Fenacetina.
Após o período de 1 hora, transferiu-se 20 mL de água quente pelo tubo condensador, para obtenção dos cristais de fenacetina, os quais foram filtrados a vácuo e posteriormente pesados para determinação do rendimento.
Determina-se a massa teórica de fenacetina pela relação estequiométrica 1:1 da reação de o-alquilação:
 C8H9NO2 + C2H5Br C10H13NO2 + H2O + Br-
Sabendo as massas molares do paracetamol e fenacetina nos valores respectivos de 151,15 g.mol-1 e 179,2 g.mol-1, calcula-se:
QUESTIONÁRIO
Por que o paracetamol se dissolve no meio reacional?
R: Sendo o paracetamol um composto polar, sua diluição ocorrerá pelo composto orgânico metanol, o qual apresenta polaridade pela presença da hidroxila eletronegativa e a pequena cadeia carbônica.
Por que o produto não é solúvel em base?
R:
Dê o mecanismo dessa reação de O-alquilação.
R: Apresentado em figura I.
CONCLUSÃO.
A experiência foi separada em duas práticas, primeiramente extraiu-se o paracetamol de dois comprimidos de tylenol, através da acetilação do composto com auxílio do acetato de etila. Posteriormente, isolou-se o paracetamol em forma de sal pela adição da base hidróxido de sódio, logo em seguida, acidificando a solução e separando-a novamente em funil de separação com diclometano. 
Por fim a solução foi filtrada após adição de sulfato de sódio para retirada de água restante, logo após, realizou-se destilação através do evaporador rotatório, sendo pesou-se o paracetamol para obtenção de um rendimento de 3,12%, o baixo valor é explicado pelo erro experimental, não sendo realizada a pesagem antecipada da placa de petri para recolhimento do paracetamol isolado, devendo-se pesá-la após a retirada do composto.
A segundo prática baseou-se na reação de eterificação do paracetamol em fenacetina através da reação de willianson com o bromoetano...
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS