Metabolismo do Fígado

Prévia do material em texto

Funções hepáticas e Marcadores plasmáticos de dano
Catabolismo do heme: ↑ bilirrubina
Metabolismo de carboidrato: ↓ glicose
Síntese proteica:↓ albumina; ↑ tempo de protrombina
Catabolismo proteico: ↑ amônia; ↓ ureia
Metabolismo lipídico:↑ colesterol; ↑ triglicérides
Metabolismo de drogas: ↑ t1/2 da droga
Metabolismo de ácido biliar: ↑ ácidos biliares
Xenobióticos: “uma substância que não ocorre naturalmente, mas interfere no metabolismo de muitos organismos.”
Metabolismo de carboidratos: O fígado exerce um papel central no metabolismo da glicose, especificamente na manutenção da concentração de glicose circulante, ele possui a glicose-6-fosfatase, que permite a liberação de glicose livre para o sangue. Esta função depende da sua capacidade em armazenar um suprimento de glicose na forma polimerizada como glicogênio, e em sintetizar glicose de fontes que não são carboidratos no processo de gliconeogênese. A atividade do transportador GLUT-2, presente no fígado e no pâncreas, embora independentes de insulina, tem uma Km muito alta. Desta maneira, estes tecidos captam glicose numa velocidade que é proporcional à concentração de glicose plasmática. No fígado, a glicose é convertida em glicogênio.
Metabolismo proteico: A maioria das proteínas plasmáticas é sintetizada no fígado. A doença hepatocelular pode alterar quantitativa e qualitativamente a síntese de proteína. A albumina é a proteína mais abundante no sangue e é sintetizada exclusivamente pelo fígado. Baixas concentrações plasmáticas de albumina ocorrem comumente na doença hepática, mas um índice melhor da função sintética do hepatócito é a produção dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, os quais após a tradução dão suporte à γ-carboxilação em resíduos de glutamil específicos, permitindo que eles se liguem ao cálcio. Como um grupo, sua concentração funcional pode ser rapidamente avaliada no laboratório pela medida do tempo de protrombina (PT). O fígado também sintetiza a maior parte das globulinas α e β do plasma. Suas concentrações plasmáticas mudam na doença hepática e na doença sistêmica; no último caso, essas mudanças formam uma parte da resposta de fase aguda para a doença. O ciclo da ureia e amônia: O ciclo da ureia é essencial para a remoção do nitrogênio gerado pelo metabolismo de aminoácido. O catabolismo de aminoácidos gera amônia (NH3) e íons amônio (NH4+). A amônia é tóxica, particularmente para o sistema nervoso central (SNC). A maior parte da amônia é detoxificada nos seus sítios de formação pela amidação de glutamato à glutamina, que é principalmente derivada do músculo e usada como uma fonte de energia pelos enterócitos. O nitrogênio remanescente entra pela veia porta ou como amônia ou como alanina, ambas usadas pelo fígado para a síntese de ureia. O comprometimento na excreção de amônia causa dano cerebral.O ciclo da ureia é a principal via pela qual o nitrogênio não aproveitado é excretado
Metabolismo das drogas: A baixa especificidade de algumas enzimas hepáticas ao substrato produz ampla capacidade para o metabolismo de drogas. O metabolismo hepático geralmente aumenta a hidrofilicidade das drogas e, portanto, sua capacidade de ser excretada. O metabolismo ocorre em duas fases: Fase I – adição de grupo polar: a polaridade da droga é aumentada pela oxidação ou hidroxilação catalisada por uma família de oxidases citocromo P-450 microssomais; Fase II – conjugação: as enzimas citoplasmáticas conjugam os grupos funcionais introduzidos nas reações da primeira fase mais frequentemente pela glicuronidação ou sulfação, e também acetilação e metilação. Uma droga pode ser tóxica em alguns indivíduos em concentrações normalmente toleradas pela maioria dos outros pacientes. Este fenômeno é conhecido como toxicidade medicamentosa idiossincrática e pode ser devido a uma causa genética ou imunológica.
Álcool: O etanol é oxidado no fígado, principalmente pela álcool desidrogenase, para formar acetaldeído, que é, por sua vez, oxidado pela aldeído desidrogenase (ALDH) em acetato. A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) é o cofator para ambas as oxidações, sendo reduzida a NADH. Como resultado da oxidação do etanol, aumenta a relação de NADH/NAD+ e altera o potencial redox do hepatócito. Isso inibe a oxidação do lactato a piruvato (um passo que requer NAD+ como cofator). Cria-se um potencial para o desenvolvimento da acidose láctica e, já que o piruvato é um substrato para gliconeogênese hepática, existe também um risco de hipoglicemia. O risco de hipoglicemia é aumentado nos alcoólatras quando se abstêm. Por causa dá má nutrição, eles têm frequentemente baixos estoques de glicogênio hepático. Também, a mudança na proporção de NADH/NAD+ inibe a β-oxidação de ácidos graxos e promove a síntese de triglicerídeos: seu excesso é depositado no fígado (esteatose hepática) e secretado no plasma como VLDL. A esteatose hepática pode ser facilmente diagnosticada por ultrassonografia do fígado quando se vê um aumento uniforme da ecogenicidade. Isto está associado à elevação dos níveis séricos de enzimas transaminases, que são importantes marcadores laboratoriais de doença hepática. O consumo de etanol também afeta o sistema ubiquitina de degradação proteica. O consumo crônico de álcool diminui a atividade proteasômica. Isso pode desregular a sinalização do hepatócito pela inibição do transdutor de sinal Janus e a ativação da via do fator de transcrição (JAK-STAT). A via JAK-STAT está envolvida na resposta de fase aguda, defesa antiviral e reparo hepático e inflamação, e sua inibição pode contribuir para o desenvolvimento de doença hepática alcoólica. A inibição da atividade proteasômica também pode levar ao aumento de apoptose, uma característica da doença hepática alcoólica. A redução da atividade proteasômica induzida por álcool impede a degradação do CYP2E1, que está envolvido nas reações de peroxidação: isso aumenta o estresse oxidativo e pode ser outro fator de contribuição para a doença hepática alcoólica. A redução na atividade proteasômica induzida por álcool pode levar ao acúmulo de proteína no fígado, que, por sua vez, causa uma dilatação do fígado (hepatomegalia, comum em doença hepática alcoólica). Outro fenômeno induzido por etanol inclui o aumento na secreção de quimiocinas (incluindo IL-8 e proteína 1 quimioatrativa de monócitos por hepatócitos, levando à infiltração hepática por neutrófilos. Sintomas de intolerância ao álcool são explorados para fortalecer a abstinência A álcool desidrogenase e a ALDH são ambas sujeitas a polimorfismos genéticos, que têm sido investigados como uma base potencial herdada de suscetibilidade ao alcoolismo e à doença hepática alcoólica. A posse do alelo ALDH2 2, que codifica uma enzima com atividade catalítica reduzida, leva ao aumento das concentrações de acetaldeído plasmático após a ingestão de álcool. Isso causa ao indivíduo uma experiência desagradável de rubor e sudorese, que desencoraja o alcoolismo. O disulfiram, uma droga que inibe a ALDH, também causa estes sintomas quando o álcool é tomado, e pode ser dado para fortalecer a abstinência ao álcool.