Farmacogenética e Farmacogenômica 21-11-14

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Universidade Federal de Pernambuco 
Centro de Ciências Biológicas 
Departamento de Bioquímica 
Aula Teórica: 
Farmacogenética e Farmacogenômica 
Disciplina: Biologia Molecular 
Curso: Ciências Farmacêuticas 
 
Profa. Dra. Maira Galdino da Rocha Pitta 
Diferença entre farmacogenética e 
farmacogenômica 
Alguns veem a farmacogenômica como uma disciplina mais 
ampla, englobando a farmacogenética. Enquanto outros a veem 
como uma sub-disciplina da farmacogenética… 
 
Este debate fez com que o EMEA (European Medicines Agency) 
publicasse: “Position Paper on Terminology in 
Pharmacogenetics’’ em 2002 
Diferença entre farmacogenética e 
farmacogenômica 
=> Farmacogenética pode ser descrita como o estudo 
do efeito das diferenças genéticas entre indivíduos (o 
genótipo) sobre as respostas aos fármacos (fenótipo) . 
=> Farmacogenômica é o exame das variação 
interindividuais (em todo o genoma ou em um grande 
número de genes) com o objetivo de encontrar novos 
alvos terapêuticos ou para identificar diferenças entre a 
expressão de genes e da resposta a compostos 
químicos diferentes. 
A utilidade de diagnóstico em farmacogenômica 
vem da capacidade de determinar por um teste 
genético a probabilidade de um medicamento de 
induzir efeito tóxico em uma população 
Perfil genético com toxicidade para a dose 
usual do tratamento A: deve-se tratar o 
paciente com baixa dose do tratamento A 
ou com fármaco alternativo B 
Perfil genético favorável a resposta ao 
tratamento A e B 
Perfil genético favorável a resposta ao 
tratamento C e D 
Origem da Farmacogenômica: 
há muito tempo se acredita que a resposta aos medicamentos varia em 
função da história familiar... 
Origem da Farmacogenômica: 
 510 a.C.: Pitágoras observou efeito tóxicos 
(hemólise aguda) da fava (Vicia faba) (planta da 
família das leguminosas) em alguns indivíduos 
 
 
Origem da Farmacogenômica 
 No meio do século XIX: Gregor Mendel 
propõem o principio da hereditariedade 
(as leis de Mendel), introduz o conceito de 
genes dominantes e recessivos para 
explicar que certas características podem 
não estar presentes em uma geração e 
aparecerem na outra 
Origem da Farmacogenômica 
 1902: Archibald Garrod, médico inglês, 
emprega o termo ‘Erros inatos do 
metabolismo’ para definir aquelas doenças 
causadas por algum erro no metabolismo 
genético e emprega o termo ‘individualidade 
química’, que os genes apresentam um papel 
importante no efeito dos medicamentos 
Origem da Farmacogenômica 
 1932: Sryder faz o primeiro estudo sobre 
um SNP e apresenta um trabalho sobre a 
resposta a feniltiocarbamida (capacidade de 
alguns indivíduos de sentirem o gosto deste 
composto) 
Origem da Farmacogenômica 
 1957: Kalow e Staron caracterizaram a deficiência da enzima colinesterase no soro de alguns 
indivíduos, 
 
Observou 'apnéia (interrupção da respiração) prolongada', provocada pelo composto 
succinilcolina. Esse medicamento é usado durante a anestesia geral para causar relaxamento 
('paralisia') da musculatura esquelética, especialmente dos músculos respiratórios. 
Normalmente, os efeitos da succinilcolina duram apenas alguns minutos, devido à sua rápida 
destruição pela enzima colinesterase, presente no plasma sangüíneo. Quando a infusão é 
interrompida, a grande maioria dos pacientes volta a respirar espontaneamente em poucos 
minutos. No entanto, em alguns casos isso só ocorre após muitas horas, ou seja, há uma 
'apnéia prolongada'. Kalow demonstrou que isso se deve a alterações do gene da 
colinesterase, que se torna incapaz de destruir a succinilcolina. 
Origem da Farmacogenômica 
 1959: Vogel aplica o termo 
‘farmacogenética’ 
 1962: Kalow publica a primeira 
monografia em 
‘farmacogenética’´- 
Pharmacogenetics: heredity and 
the response to drug 
Origem da Farmacogenômica 
 1980: Weinshiboum e Sladek 
descobriram o polimorfismo 
genético da tiopurina-
metiltransferase (TPMT), que é 
uma enzima do citocromo p450 
 1977: Smith publica o primeiro 
estudo sobre o papel das enzimas 
do citocromo p450 que afetam o 
metabolismo dos medicamentos 
Origem da Farmacogenômica 
 1985: PCR permite que 
sequencias genéticas sejam 
amplificadas 
 1991: Criada a revista 
Pharmacogenetics 
 1997: O nome 
farmacogenômica aparece 
na literatura 
Origem da Farmacogenômica 
 2000: Criação do site 
‘PharmGKB’, construida pelo 
National Institutes of Health 
Pharmacogenetics Research 
Network 
2003 
A sequencia do genoma humano está 
praticamente pronta 
 Início do projeto ‘HapMap’ para construção de 
um mapa dos grupos de correlação 
 A FDA: diretrizes para publicação de dados 
farmacogenéticos 
 
Origem da Farmacogenômica 
 2004: 
Caracterização 
de >1,8 milhões 
de SNPs 
 Resumo: há muito tempo se sabe que pacientes tratados com as mais 
diversas drogas apresentam variabilidade de resposta e de susceptibilidade 
a toxicidade a medicamentos. 
 
 Uma proporção considerável de pacientes tomando uma dose 
padronizada de determinado medicamento não responde, responde apenas 
parcialmente ou experimentam reações adversas ao medicamento. 
 
 Nos Estados Unidos, mais de dois milhões de hospitalizações e 100.000 
mortes por ano são decorrentes de reações adversas a medicamentos (Lazarou J, 
Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. 
JAMA 1998;279(15):1200-5.) 
 
 ~ 4% de todos os novos medicamentos lançados são retirados do 
mercado devido às reações adversas (Jefferys DB, Leakey D, Lewis JA, Payne S, Rawlins MD. New active 
substances authorized in the United Kingdom between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol 1998;45(2):151-6.) 
 
 
 
Configurando uma situação desastrosa 
para a indústria farmacêutica, que gasta 
milhões de dólares para desenvolver um 
novo produto. 
Origem da Farmacogenômica 
 É de grande importância o estudo dos aspectos que podem 
influenciar as respostas aos medicamentos e os fatores que 
podem levar às reações adversas. 
 
 As variações na resposta ao tratamento podem ser 
decorrentes de vários fatores tais como doenças, diferenças na 
farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, fatores 
ambientais e fatores genéticos. 
 
Origem da Farmacogenômica 
Farmacogenômica / Farmacogenética 
Termos utilizados para estudar as relações entre genes e metabolismo dos 
medicamentos. Estudo das variantes genéticas e da resposta aos medicamentos 
Objetivos e aplicações: 
 Descobrir as variantes associadas na predisposição genética as doenças 
 Adaptação individual aos tratamentos em função das capacidades metabólicas 
de cada um 
 Definir qual molécula com potencial terapêutico pode ser eficaz em um 
indivíduo e não mais em uma população 
 Determinar os pacientes que potencialmente não responderão ao tratamento 
 Identificar os pacientes que podem desenvolver um efeito secundário a um 
medicamento 
 Desenvolver testes genéticos para predizer a eficácia do tratamento 
 Compreender as variações éticas ou raciais na resposta aos medicamentos 
Conceitos gerais aplicados a 
Farmacogenômica / Farmacogenética 
 Genoma humano, Genes e Polimorfismos 
genéticos 
 Aspectos básicos da farmacocinética: 
Biotransformação e metabolismo de fase I e II 
Genoma humano 
 O genoma humano é um 
genoma (do grego geo: que 
forma e ma: ação) do Homo 
sapiens, é a sequência dos 23 
pares de cromossomos, do 
núcleo de cada célula humana 
diplóide. Dos 23 pares, 22 são 
cromossomos autossômicos e 
um par é determinante do 
sexo (o cromossomo X nas 
mulheres e o cromossomo Y 
nos homens). 
Genoma humano 
Gene: Unidadeestrutural e funcional do 
genoma 
Polimorfismos 
Genéticos 
 Os genes são constituídos 
basicamente de DNA, que é uma 
molécula enorme, composta de 
seqüências complexas de nucleotídeos. 
Polimorfismos Genéticos 
 Variações nas seqüência de nucleotídeos ocorrem na população geral de 
forma estável, sendo encontradas com freqüência de 1% ou superior, são 
denominadas polimorfismos genéticos (Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM. 
Introdução à Genética. 7a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002) 
 
 As formas mais comuns de polimorfismos genéticos são deleções, 
mutações, substituições de base única (em inglês: Single Nucleotide 
Polymorphisms, ou SNP), ou variações no número de seqüências repetidas 
(VNTR), micro e minisatélites. 
 
 
Polimorfismos Genéticos 
 O genoma humano possui cerca de 30.000 genes, com um total de 3,12 
bilhões de nucleotídeos, os quais apresentam mais de dois milhões de 
polimorfismos ocorrendo com freqüência de 1 a cada 1.250 pares de bases 
(Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The sequence of the human genome. Science 
2001;291(5507):1304-51.) 
Farmacocinética Farmacodinâmica 
O que o organismo faz 
sobre o fármaco 
O que o fármaco faz 
com o organismo 
Aspectos básicos da farmacocinética e farmacodinâmica 
As diferenças quanto às respostas terapêuticas entre os indivíduos geralmente 
estão associadas com polimorfismos genéticos presentes em genes que afetam 
a farmacocinética (atividades de enzimas importantes no metabolismo de 
fármacos) ou a farmacodinâmica (por modificar a afinidade do receptor por 
antagonistas ou agonistas). 
Definição da Farmacocinética (PK) 
 Cinética: objeto em movimento 
 
 Farmacocinética: ciência que estuda o 
movimento do fármaco no organismo 
 
 Para fins didáticos o comportamento 
das subtâncias ativas é dividido: 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Cinética de 
um Fármaco 
no organismo 
Fármaco Livre 
 
Fármaco + Proteínas 
 
Fármaco Livre 
Administração 
ABSORÇÃO 
Local de ação para o 
efeito terapêutico 
Local de ação para o 
efeito colateral 
DISTRIDUIÇÃO 
Fígado: ativação 
ou inativação 
Rins, Pulmoões, 
Vesícula Biliar, … 
METABOLISMO 
EXCREÇÃO 
DEPÓSTO 
Urina, Fezes, 
Ar expirado … 
Tecido adiposo, 
ossos, … 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Fatores que influenciam a PK 
Caracteristicas do paciente 
 Idade 
 Sexo 
 Consumo de alcool 
 Peso corporal 
 Disfunção hepática 
 Insuficiência cardíaca 
 Infecção 
 Fatores genéticos… 
 
Caracteristicas da forma 
farmacêutica 
 Biodisponibilidade / 
Bioequivalência 
 Propriedades físico-químicas: 
solubilidade do fármaco, grau de 
ionização, tamanho de partícula 
 Excipientes 
 Via de administração 
 Forma farmacêutica… 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Compreenção e aplicação cuidadosa dos princípios da 
farmacocinéticos podem auxiliar no estabelecimento e manutenção 
de quantidades terapêuticas não tóxicas dos medicamentosno 
organismo 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Absorção 
 Assegura a penetração do fármaco no sangue: para tanto o fármaco deve 
atravessar as membranas biológicas 
Proteínas 
transportadoras 
Possuem poros muito pequenos 
(~0,4nm) que não permite a 
passagem da maioria dos 
fármacos 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
 Processo pelo qual os fármacos 
são convertidos a metabólito(s) por 
meio de alterações químicas, 
geralmente sob ação de enzimas 
 
 Envolve dois tipos de reações: 
FASE I e FASE II 
 
 Metabolismo de 1º passagem: 
após um fármaco ser ingerido, ele é 
absorvido pelo sistema digestivo e 
entra no sistema porta hepático 
pela veia porta hepática para o 
fígado antes de atingir o resto do 
corpo 
 
Roden and George, 2001 Nature Rev 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
REDUÇÃO 
HIDRÓLISE 
OXIDAÇÃO 
 
 Resultam em fármacos inativos ou menos ativos 
 
ou 
 
 Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, 
portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a 
droga original 
 
 Preparam a droga para sofrer a reação de FASE II, pois o grupo 
introduzido na FASE I atua como ponto de ataque para o sistema de 
conjugação 
Hidroxila, amina, carboxil e tiol 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
 Enzimas do citocromo p450 
 Foram idenficadas 12 famílias de 
genes do citocromo p450, as enzimas 
codificadas localizam-se no Retículo 
endoplasmático liso 
 As famílias 1, 2 e 3 do citocromo p450 
(isoformas CYP1, 2 e 3) codificam as 
enzimas que participam da maioria das 
biotransformações de fármacos em 
humanos 
=> CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5 
Aspectos básicos da farmacocinética 
CYP1A2 
 
CYP: Origem humana da isoforma do citocromo p450 
1: Família da isoforma 
A: Sub-família da isoforma 
2: Produto gênico individual na sub-família 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
CYP1A2: Isoforma humana do citocromo p450, membro da 1° 
famíla, subfamília A e é segundo produto gênico atribuída àquela 
sub-família 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE II 
CONJUGAÇÃO 
ACETILAÇÃO 
GLUCORONIDAÇÃO 
SULFATAÇÃO 
METILAÇÃO 
 
 Os fármacos são conjugados à moléculas pequenas e ionizáveis, como 
sulfatos, aminoácidos, ácido glucorônico, glicina ou ácido glutâmico 
 
 Enzimas: glutationa S transferase, N-acetiltransferase, sulfotransferase 
 
 Originam conjugados mais polares que o composto original, que, em regra 
geral, não são tóxicos e são rapidamente excretados 
 
 Aumenta a eliminação renal do fármaco 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Aspectos básicos da farmacodinâmica 
Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e 
seus mecanismos de ação. 
Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos 
atingidos e sistema metabólico. 
Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com 
componentes macromoleculares do organismo 
Receptor: componente do organismo com o qual o agente químico 
deve interagir para produzir seus efeitos. 
Interação fármaco-receptor 
Tipos de receptores 
Tipo 1: receptor ligado ao canal iônico 
Na membrana. Ex.: Ach (nos receptores nicotínicos), glutamato (receptor 
NMDA), receptor do GABA 
 
Tipo 2: acoplados a proteína G 
Na membrana. Ex.: Ach (nos receptores muscarínicos); receptores adrenérgicos, 
dopamina, quimiocinas 
 
Tipo 3: ligado a enzima tirosina quinase 
Na membrana. Ex.: receptores de insulina, citocina, receptores de vários fatores 
de crescimento 
 
Tipo 4: receptores nucleares 
No núcleo. Ex.: hormônios esteróides, hormônio tireoideano: T3 e T4 
Resumo 
Diferenças inter-individuais devido aos polimorfismos dos 
genes são implicadas nos: 
 
I. Metabolismo de medicamentos 
II. O transporte de medicamentos 
III. Os alvos dos medicamentos (receptores, enzimas...) 
 
 
20% dos medicamentos falham, mesmo com as 
terapias as mais eficazes 
 A taxa de eficácia dos medicamentos variam de 25 
a 80% 
 
A seguir, veremos alguns polimorfismos 
que podem alterar o metabolismo, o transporte e ou os 
receptores de medicamentos, juntamente com algumas 
implicações clínicas. 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de 
medicamentos 
2) Polimorfismos genéticos que afetam transportadores 
de medicamentos 
3) Polimorfismos genéticos que afetam receptores 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
 Osmedicamentos são convertidos em metabólitos mais solúveis em 
água, facilitando sua excreção. 
 
 Polimorfismos nos genes de enzimas que participam do metabolismo 
podem afetar as reações de reações de Fase I (oxidação, redução e 
hidrólise) e as reações de Fase II (reações de conjugação, acetilação, 
glucoronidação, sulfatação e metilação). 
 
 Muitos medicamentos clinicamente utilizados são metabolizados por 
enzimas cujos genes exibem polimorfismos genéticos, particularmente as 
várias isoformas do citocromo P450. 
 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
 O perfil metabólico 
de cada indivíduo pode 
ser alterado por tais 
polimorfismos, assim 
caracterizando os 
seguintes fenótipos: 
metabolizadores lentos, 
intermediários e 
rápidos: 
Polimorfismo genético e Metabolismo de fármacos 
Metabolizadores 
lentos 
Metabolizadores 
normais 
Metabolizadores 
rápidos 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
O tratamento com varfarina pode ser afetado por um polimorfismo 
presente no citocromo P450 isoforma CYP2C9 
 Anticoagulante administrado por via oral amplamente utilizado para a 
prevenção de eventos tromboembólicos: indicado para infarto do miocárdio, 
embolia pulmonar, entre outras 
 
 Devido à baixa faixa terapêutica e risco de complicações hemorrágicas, a 
terapia com varfarina é individualizada através do monitoramento do tempo 
de protrombina normalizado 
 
 Sabe-se que muitos pacientes são extremamente sensíveis aos efeitos 
anticoagulantes, mesmo com baixas doses de varfarina, e que esses efeitos 
exacerbados podem resultar em episódios de sangramentos 
 
 
 A terapia com varfarina tem que ser ajustada devido a grande variabilidade 
resposta dos pacientes a este medicamento 
 
 Esta variabilidade se deve a uma diversidade de fatores, incluindo-se 
adesão terapêutica, doenças sistêmica, interações medicamentos, dieta, 
estágio da doença e variações genéticas 
Varfarina 
Varfarina 
 
 
 Pelo menos 30 genes estão implicados no metabolismo da varfarina: 
Polimorfismos no gene CYP2C9 e no gene VKORC1 são umas das principais 
causas do fato de cerca de 30% dos pacientes serem metabolizadores lentos 
da varfarina, o que pode resultar em elevadas concentrações sangüíneas do 
medicamento 
 
 A varfarina é hidroxilada a um metabólito inativo, inicialmente, por uma 
enzima hepática do citocromo P450, a CYP2C9. 
 
 VKORC1 faz codifica uma enzima que é implicada na coagulação dependente 
da vitamina K 
 
 
 
 
 
Varfarina 
Variações no gene CYP2C9 faz com 
que alguns pacientes sejam 
metabolizadores lentos deste 
fármaco; 
 e variações genicas em VKORC1 faz 
com que haja uma redução na 
atividade da enzima por ele 
codificada, conseqüentemente há 
uma redução da quantidade de 
fatores de coagulação dependente 
da vitamina K 
Hemorragias 
CYP2C9 
rs1799853 C/T Arg - Cys 
rs1057910 A/C Ile - Leu 
*1/*1: CC 
*1/*2: CT 
*2/*2: TT 
*1/*1: AA 
*1/*3: AC 
*3/*3: CC 
CYP2C9 
rs1799853 C/T Arg - Cys 
rs1057910 A/C Ile - Leu 
*1/*1: CC 
*1/*2: CT 
*2/*2: TT 
*1/*1: AA 
*1/*3: AC 
*3/*3: CC 
Estudos têm demonstrado que polimorfismos 
na CYP2C9 têm sido relacionados a maior 
susceptibilidade a complicações hemorrágicas 
com o tratamento com varfarina e ambos os 
alelos levam a uma redução na atividade 
enzimática. O alelo (*2) C430T está associado a 
uma substituição do aminoácido arginina por 
uma cisteína na posição 144 da enzima, 
enquanto que o alelo (*3) A1075C promove a 
substituição de uma isoleucina por uma 
leucina no aminoácido de número 359 da 
enzima. 
Assim, pacientes portadores de pelo menos 
um desses variantes do CYP2C9 requerem 
menores doses de manutenção da varfarina. 
VKORC1 
rs9923231 (-1639) 
 Pacientes com o VKORC1 -1639 AA apresenta uma redução na atividade da 
enzima por ele codificada, conseqüentemente há uma redução da 
quantidade de fatores de coagulação dependente da vitamina K 
Varfarina 
• Variação genética explica 
aproximadamente 15% da 
variabilidade entre a dose necessária 
para cada pacientes 
 
• A variação gênica depende do 
groupo populacional: 
aproximadamente 20% dos 
Caucasianos; 2% dos Asiáticos e 5% 
dos Africanos 
 
• Pacientes com a variação gênica 
necessita de mais tempo para a 
determinação da dose ideal e vai 
necessitar de uma menor dose 
agministrada 
 
• Variação genética explica 
aproximadamente 25% da 
variabilidade entre a dose necessária 
para cada pacientes 
 
• A variação gênica depende do groupo 
populacional: aproximadamente 37% 
dos Caucasianos; 89% dos Asiáticos e 
14% dos Africanos 
 
• Pacientes com a variação gênica tem 
um aumento do risco de overdose 
apos administração deste 
anticoagulante 
 
Metabolismo: CYP2C9 Resposta: VKORC1 
Varfarina 
Sconce EA, 2005 
 Pacientes com o CYP2C9*2 ou 
CYP2C9*3 são metabolizadores lentos 
da Warfarina 
 Pacientes com o VKORC1 -1639 AA 
apresenta uma redução na atividade 
da enzima por ele codificada, 
conseqüentemente há uma redução 
da quantidade de fatores de 
coagulação dependente da vitamina K 
Hemorragias *1/*2 e *1/*3 
Varfarina 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons 
 A terapia com inibidores da bomba de prótons é utilizada para tratamento 
úlceras pépticas, refluxo gastresofágico e em combinação com antibióticos 
para erradicar a Helicobacter pylori (Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, Brouwers JR. 
Metaanalysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use. Aliment 
Pharmacol Ther 2003;17(10):1237-45.) 
 
 Esses medicamentos inibem a secreção gástrica do estômago e aumentam o 
pH intragástrico por 24-48 horas de uma forma dose dependente. 
 
 
 
 
 
 
 Exemplos de 
medicamentos que 
inibem a bomba de 
próton: 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons 
 O metabolismo hepático dos inibidores da bomba de prótons é catalizado 
pelo citocromo P450 isoforma CYP2C19 e, em menor proporção, pela CYP3A4. 
 
 Têm sido descritos na literatura, oito alelos que reduzem a função da 
CYP2C19, e que resultam em três diferentes fenótipos: metabolizadores lentos, 
metabolizadores extensivos heterozigóticos e metabolizadores extensivos. 
 
 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons 
 Em termos práticos, após uma dose de 20 mg de omeprazol, por exemplo, o 
pH intragástrico dos metabolizadores lentos foi de 4,5, enquanto que o pH de 
metabolizadores extensivos heterozigóticos foi de 3,3, e o pH de 
metabolizadores extensivos foi de 2,119. 
 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo 
P450 isoforma CYP2D6 
 A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricíclicos e tem 
sido mostrado que a resposta a esses medicamentos dependem 
genotipicamente e fenotipicamente da CYP2D6 (Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer 
M, Wong ML, Licinio J, Roots I, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and 
antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol 
Psychiatry 2004;9(5):442-73.). 
 
 Ex: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, 
Doxepina 
 
 
 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo 
P450 isoforma CYP2D6 
 Os polimorfismos na CYP2D6, assim como a maioria dos polimorfismos, 
exibem diferentes freqüências de acordo com aetnicidade. 
 
 
Por exemplo: aproximadamente 10% das populações de Portugal, 
Espanha e Itália são metabolizadores ultra-rápidos. 
 
 
A genotipagem da CYP2D6 em pacientes descendentes de europeus, 
antes do início do tratamento com antidepressivos, poderia identificar 
indivíduos metabolizadores ultra-rápidos e não responsivos, levando à 
modificações da terapia desses indivíduos. 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo 
P450 isoforma CYP2D6 
2) Polimorfismos genéticos que afetam 
transportadores de medicamentos 
 Transportadores ativos na membrana celular importam e exportam 
compostos endógenos e assim, mantêm a homeostase celular. 
 
 Os transportadores se localizam principalmente nas células intestinais, nas 
células hepáticas e no epitélio renal, sendo responsáveis pela absorção, 
biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos. 
 
 Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a conformação 
desses transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, o que 
pode resultar em alterações na absorção e eliminação de medicamentos. 
2) Polimorfismos genéticos que afetam 
transportadores de medicamentos 
 
 A glicoproteína-P (GpP), produto do gene ABC1, tem sido bastante estudada 
por ser um transportador de vários medicamentos. 
 
 Já foram identificados mais de 28 variantes genéticos no gene ABC1, onde 
um SNP no exon 21 (G2677T) e um SNP no exon 26 (C3435T) são de interesse 
particular porque eles afetam a expressão e a função do transportador 
Duvidas ???