Seminário Sinalização - Finalizado

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Universidade Federal Da Paraíba
Centro De Ciências Da Saúde
Departamento De Ciências Farmacêuticas
Fisiopatologia Da Dor E Uso Da Morfina Como Analgésico Central
Equipe: John Anderson
 José Venâncio
 Manoel Fernandes
 Nelson Filho
Dor
Interpretação do cérebro da informação sensorial transmitida ao longo das vias que começam nos nociceptores
Pode ser classificada em fisiológica e patológica
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
	A dor é a conseqüência perceptual final do processamento neural de determinada informação sensorial.
	Ocorre em resposta a um estímulo intenso ou nocivo. 
	De forma geral para um acontecimento da dor: o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob múltiplos controles, através de
Transmissores sensoriais no SNC até o córtex, que torna a sensção consciente.
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Dor
Dor Fisiológica
Reflexo protetor
Dor Patológica
Inflamatória
Lesão tecidual
Neuropática
Lesões de nervos periféricos ou do sistema nervoso central
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
GOOLAN
Dor Fisiológica – Reflexo (sistema de proteção)
	Essa dor fisiológica nos ajuda a evitar uma possível lesão, atuando como alerta precoce ao sinal protetor.
Dor patológica pode surgir de diferentes tecidos e pode ser classificada comdor inflamatória (envolvendo estruturas somáticas
ou viscerais) ou neuropática (envolvendo lesõesdo sistema nervoso). Também pode ser classificada com nociceptiva
	Dor Inflamatória - há lesão tecidual e inflamação, os estímulos nocivos provocam dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema somatossensorial, e estímulos que normalmente não causariam dor tornam-se dolorosos. (modulação)
	Neuropática - Dor considerável na ausência de estímulos nocivos ou de inflamação ou lesão do sistema nervoso.
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Nocicepção
É o componente fisiológico da dor, que compreende os processos de transdução, transmissão e modulação do estímulo nociceptivo
Cadeia de três neurônios
Neurônios sensoriais primários
Neurônios aferentes primários
Neurônios de projeção secundários
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Neurônios sensoriais primários (nociceptores)
A dor neuropática não utiliza dessa cadeia
A dor é a nocicepção mais a interpretação pelo córtex, que é um componente subjetivo (segundo a silverthorn)
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Nociceptores
Respondem a vários estímulos nocivos que causam ou têm potencial de causar dano ao tecido
Podem ativar duas vias
Vias protetoras reflexas
Vias ascendentes para o córtex sensorial
Ativação pode ser modulada
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Os nociceptores são os neurônios sensoriais primários cuja função é preservar a homeostasia tecidual, assinalando uma injúria potencial ou real
São de alto limiar, uma vez que necessitam de um forte estímulo capaz de lesar o tecido para a despolarização de suas terminações nervosas.
 (1) respostas protetoras reflexas, que são integradas na medula espinal, (2) vias ascendentes para o córtex cerebral, que torna a sensação consciente. 
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Nociceptores
Fibras Aδ:
2 a 6 µm, mielinizadas				
Responsáveis pela dor rápida
Fibras C:
0,4 a 1,2 µm, não mielinizadas			
Responsáveis pela dor lenta
Fibras Aβ:
Maior de 10 µm, mielinizada
São conectados as fibras Aδ, C e Aβ
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
São os neurônios aferentes primários
	Aδ são responsáveis pela primeira fase da dor, rápida e forte, do tipo picada ou ferroada e são sensíveis a estímulos mecânicos intensos (mecanorreceptores de alto limiar). Tem velocidade intermediária comparadas a fibras Abeta.
	
	As fibras C produzem uma segunda fase de dor mais difusa e persistente (lenta) e formam, na periferia, receptores de alto limiar para estímulos térmicos e/ou mecânicos.
 
Fibras ABeta (Aβ) : São fibras de diâmetro grande (maior que 10 μm), mielinizadas e de condução rápida, responsáveis por sensações que não são ofensivas,
Como vibração e movimento do pelos e são mais rápidas que as fibras Adelta.
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Transmissão da dor
Transdução periférica
Golan, Princípios de Farmacologia 2ªed
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Aqui está um neurônio sensorial primário. Esses 4 são canais iônicos (receptores) que respondem a uma série de estímulos, cada um com seu respectivo estímulo. Esse mecânico por exemplo quando você leva um biliscão ele muda de conformação e permite o influxo de íons positivos, resultando nem uma despolarização, que quando alcança o limiar de excitação do canal de cálcio voltagem dependente, vai propagar o potencial de ação para os neurônios primários aferentes que
Transferem ao sistesma nervoso central a duração e intensidade do estímulo. (Para que ocorra a propagação os canais de sódio regulados por voltagem também devem ser despolarizados, não só os de cálcio)
Esses canais são alvo de anestésicos, pois inibem a condução.
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Transmissão da dor
Via Ascendente
Golan, Princípios de Farmacologia 2ªed
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Visão mais macro. Focar nos tipos de neurônios
Os neurônios sensoriais primários, denominados nociceptores pelo fato de responderem a estímulos nocivos. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários, seguindo o seu trajeto inicialmente nos nervos periféricos e, a seguir, nas raízes dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurônios no corno
dorsal da medula espinal. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação do corno ao tronco encefálico e ao tálamo que,a seguir, transmitem sinais ao córtex. 
As vias também enviam ramos para o sistema límbico e para o hipotálamo, como resultado a dor pode ser acompanhada por dor emocional (sofrimento) e algumas reações autonômicas como náuseas, vômito e sudorese.
Na sinapse entre os aferentes primários e os de projeção secundários (nos cornos) há a liberação de neurotransmissores que depende dos canais de cálcio regulados por voltagem tipo N. Golam 243
Obs: Na condução no corno dorsal, entre as fibras C (mais lentas) e as de projeção secundária, está a substância P que é liberada por esses quando estimuladas.
Essa substância P é co-liberada com o glutamato e age sob receptores metabrotópicos, que tem resposta mais lenta (vai despolarizando mais lentamente os secundários), por isso que mesmo o estímulo seja tirado, como uma picada de uma agulha, ainda é sentida a dor.
O feixe paleoespinotaiámico atua na transmissão da dor lenta e é um sistema muito mais antigo. 
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Modulação da dor
Por ativadores químicos: excitam diretamente as terminações
Prótons, íons potássio, ATP, citocinas, fator de crescimento de nervos, etc...
Por agentes sensibilizadores: aumentam a sensibilidade da terminações (hiperalgesia)
Prostaglandinas, leucotrienos
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Os principais ativadores químicos que excitam os nociceptores são os prótons e o ATP.
Prótons: o pH extracelular baixo, que é observado na isquemia e na inflamação, produz um influxo de cátions despolarizante através do TRPV1 e dos canais iônicos sensíveis a ácido (CISA).
ATP: também sinalizam a presença de lesão celular, visto que a ruptura da célula libera concentrações de ATP da ordem de milimolares no espaço extracelular (onde a concentração de ATP é, em condições normais, muito baixa).
LTs e PGs aumentam a sensibilidades dos nociceptores potencializando a percepção da dor. A PGE2 ativa uma via que reduz o limiar de estimulação
Dos nociceptores causando sensibilização periférica.
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Modulação
Lesão tecidual
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Transmissão geral: explicar focando na hiperalgesia
Obs!modulação da transmissão, teoria do portão
A modulação da transmissão ocorres em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios
e excitatórios remotos
Ex: teoria do portão: As fibras AB fazem sinapse com os interneurônios inibitórios e aumentam sua atividade, inibindo parcialmente as vias ascendentes, de modo que a dor percebida pelo cérebro é menor.
	Quando coça o local estimulado ativa as fibras AB
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Analgesia
Alívio da Dor
Regulação inibitória local e descendente na medula espinal
NT inibitórios no corno dorsal:
Peptídeos opióides
Norepinefrina
GABA
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
A transmissão da dor na medula espinal é regulada pelas ações de interneurônios inibitórios e de projeções que descem do tronco para os cornos. Os quais podem ser alvos de analgésicos.
Os NT atuam tanto em nível pré quanto pós sináptico
Pré – reduzindo a atividade dos canais de cálcio
Pós – Aumentando o influxo de cloreto e efluxo de potássio
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Peptídeos opióides
Inibem a transmissão sináptica e são liberados no SNC em respostas a estímulos nocivos
Entre eles estão os peptídeos endógenos: 
β-endorfoina, encefalinas e dinorfinas
Liberados de precursores maiores como a pró-opiomelanocortina
Se ligam aos receptores opióides
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Produzidos endogenamente junto com norapinefrina e GABA
Os peptídios opióides inibem a transmissão sináptica e
são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos
nocivos. Todos os peptídios opióides endógenos,
que incluem a -endorfina, as encefalinas e as dinorfinas,
compartilham a seqüência N-terminal Tyr-Gly-Gly–
Phe-Met/Leu. Os opióides são liberados proteoliticamente
das proteínas precursoras maiores, a pró-opiomelanocortina,
a proencefalina e a prodinorfina.
Não confundir com OPIÓIDES
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Opióides
Qualquer composto, independentemente da sua estrutura, que possua propriedades funcionais e farmacológicas de um opiáceo
Opiáceo refere-se aos compostos relacionados estruturalmente com os produtos encontrados no ópio (Papaver somniferum)
Também se ligam aos receptores opióides
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Entre os opióides está a morfina
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Receptores opióides
GPCRs acoplados a Gi/Go
Três classes:
µ (mu)
Medeiam a analgesia induzida pela morfina
δ (delta)
Ƙ (kappa)
Distribuem-se amplamente pelo cérebro e medula espinal
Também estão localizados nos tecidos periféricos
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Os receptores opióides são divididos em três classes, designadas como , e , que possuem receptores acoplados à proteína G que atravessam sete vezes a membrana. Os receptores opióides medeiam a analgesia induzida pela morfina.
Essa conclusão ( de que o receptor da morfina é um receptor mu) baseia-se na observação de que o camundongo com nocaute do receptor de opióides não apresenta analgesia nem efeitos colaterais em resposta à administração de morfina.
Relacionar os receptores nos tecidos periféricos com efeitos colaterais
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Receptor opióide
Fonte: http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Leucina-2-Alanina+Encefalina&lang=3
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Estrutura típica dos GPCRs
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Morfina
Agonista opiáceo
Denominada em 1806 por Frederich Sertürner, em referência a Morfeu (Deus grego dos Sonhos)
Papaver somniferum
http://someinterestingfacts.net/facts-about-daffodils/papaver-somniferum/
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Frederich Sertürner era assistente de farmacêutico e descreveu o isolamento por cristalização da morfina no ópio.
A síntese da morfina é difícil, o fármaco ainda é obtido do ópio ou extraído da palha das papoulas (Papaver Somniferum). O ópio é obtido das cápsulas das sementes não germinadas da papoula. O suco leitoso é desidratado e pulverizado para obter o pó de ópio, que contém vários alcalóides, dos quais apenas uns poucos – a morfina, a codeína e a papaverina – tem utilidade clínica. Esses alcalóides podem ser divididos em duas classes químicas destintas, os fenantrenos e as benzilisoquinolinas. Os principais fenantrenos são a morfina (que constitui 10% do ópio), a codeína (0,5%) e a tebaína (0,2%). As principais benzilisoquinoleínas são a papaverina (1%) e a noscapina (6%).
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Morfina
Produz efeitos analgésicos
No cérebro
Altera o humor, produz sedação
Na medula espinal
Inibem a liberação de vesículas dos aferentes primários e hiperpolarizam os neurônios pós-sinápticos
Nos tecidos periféricos
Diminui ativação dos aferentes primários
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Goodman 490-491; Goolan 245
estudar
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Morfina
Estrutura química
Relativamente hidrofílica
http://pt.wikipedia.org/wiki/Morfina
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Embora tenha todos esses aneis, possui hidroxilas que dao a ela certa solubilidade em água.
Permite administração intravenosa e raquidiana
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Morfina
A nível pré-sináptico:
Reduz a secreção dos principais transmissores peptídicos aferentes (inclusive a substância P)
A nível pós-sináptico: 
Bloqueia a excitação dos neurônios do corno dorsal
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Analgesia
Terminação nervosa
Golan, Princípios de Farmacologia 2ªed
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
No potencial de ação normal, sem interferência da morfina, que se inicia na periferia ativa os canais de cálcio pré-sinápticos sensíveis a voltagem, resultando em um influxo de cálcio e liberação das vesículas, que contem os neurotransmissores excitatórios (glutamato, neuropeptídeos, substância) vão atuar sobre os receptores pós-sinápticos. Se for os ionotrópicos leva a uma despolarização rápida, enquanto a ativação de outros receptores (gpcr) mais lenta.
Quando a morfina se liga ao receptor opióide, vai ocorrer uma diminuição dessa despolarização. Explicar o porque
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Morfina	
Mecanismo de ação
Ativação do receptor µ :
Inibição da atividade da adenililciclase
Redução da abertura dos Cav
Estimulação do efluxo de K+ 
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
GOLAN - Os efeitos da sinalização dos receptores opióides consistem em redução da condução de cálcio présináptica, aumento da condutância pós-sináptica de potássio e redução da atividade da adenil ciclase. A primeira função impede a liberação pré-sináptica de neurotransmissores; a segunda reduz as respostas neuronais pós-sinápticas a neurotransmissores excitatórios; e o papel fisiológico da última permanece desconhecido.
Ou seja pós-sináptico atua de forma parecida como os receptores M2 (relaxamento do coração)
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Morfina
http://blogdosar.blogspot.com.br/2010/12/anestesia-geral-hipnose-analgesia.html
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Via clássica da Gi
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Morfina
Medicamento referência
DIMORF ®
Formas farmacêuticas
Comprimido, solução oral, injetável e supositório
Vias de administração
Oral
Raquidiana
Analgesia controlada pelo paciente
Retal
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Obs – Parenteral são todas essas outras vias que não são a oral
Raquidiana – Doses menores e redução dos efeitos colaterais – NA COLUNA- não sei se é bom especificar
Via intratecal- injeção no canal raquideano, diretamente no espaço subaracnoide (evita a barreira hematoencefálica)
Via epidural – Injeção no espaço entre a dura-máter e a parede do canal raquideano
	
Outras vias – Goodman 513, 514 – Golam 250
Não vamos falar da posologia pois varia muito de via para via
A indicação específica da morfina (relacionado a via d adminstração) vai depender da situação do paciente
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Morfina
Absorção
Trato gastrintestinal, mucosa retal, medula
Distribuição e metabolismo
Meia vida de ~2h
Conjugação com ácido glicurônico
Morfina-6-glicuronídeo, morfina-3-glicuronídeo
Excreção
Filtração glomerular
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Absorção- A morfina por ser hidrofílica é modestamente absorvida no
trato gi e na mucosa retal e na medula por infusão espinal. Ela não é bem absorvida pela mucosa nasal ou via transdérmica devido sua baixa lipofilicidade, não consegue atravessar a membrana. A morfina é bem utilizada por infusão espinal como dito, porque ela vai atravessar a dura-máter. Como a maior parte dos opióides a morfina ela é absorvida mais por via parenteral do que oral, aumenta a biodisponibilidade, que é.... E a morfina por ser hidrofilica novamente, tem mais dificuldade de atravessar a barreira hematoencefalica quando comparada a codeína ou heroína, que são opióides sintéticos.
Distribuição – 1/3 se liga a proteínas plasmáticasMeia vida de aproximadamente 2 horas e 24h após uma dose terapêutica, a morfina propriamente dita não persiste nos tecidos. Isso porque ela vai estudar conjugada com o ácido glicurônico no fígado, e os dois metabólitos principais que são gerados dessa conjugação são a M6G e M3G. Embora sejam muito polares, conseguem atravessar a barreira e produzir efeitos clínicos. Tem o triplo da meia vida da morfina, que gera, digamos, uma menor excreção e é mais potente que a morfina.
Excreção- Principalmente na forma de morfina-3-glicuronídeo (90% ocorre durante o primeiro dia). Pequenas quantidades de morfina são excretadas sem alterações. E é possível detectar nas fezes morfina após algum dia, por que ela vai estar na circulação do fígado, junto com os glicurónídeos.
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Morfina
Efeitos colaterais
Depressão respiratória
Sedação
Potencial de abuso
Hipotensão
Náuseas
Vômito
Tosse
Fisiopatologia da Dor e Morfina como Analgésico Central
Efeitos colaterais – efeito diferente daquele considerado principal por um fármaco. Diferente de efeito adverso, que se refere a um efeito colateral indesejado
NÃO ACHEI UMA MANEIRA DE FALAR DA DEPENDÊNCIA. SE FOR FALAR ELA VAI COBRAR OS MECANISMOS, E É COMPLICADO
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Universidade Federal Da Paraíba
Centro De Ciências Da Saúde
Departamento De Ciências Farmacêuticas
Fisiopatologia Da Dor E Uso Da Morfina Como Analgésico Central
Equipe: Jonh Anderson – jonh.borges@hotmail.com
 José Venâncio – juniorjampa_@hotmail.com
 Manoel Fernandes – fernandox-w@hotmail.com
 Nelson Filho – nf _santista@hotmail.com