RESUMO IMUNOLOGIA

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SISTEMA IMUNOLÓGICO
	Promove defesa contra micro-organismos invasores. Pode ser dividida em dois tipos: Inata e Adquirida.
Imunidade Inata, natural ou nativa
	É a primeira linha de defesa, que consiste de mecanismos celulares já existentes no organismo para bloquear a entrada e eliminar ou limitar o crescimento micro-organismos capazes de colonizar os tecidos. É representado pelas barreiras físicas e químicas (pele, queratina, ph), fagócitos (neutrófilos, basófilo, esinófilo e macrófagos), células dendríticas, células natural killer (NK), proteínas do sangue como do Sistema Complemento e citocinas que regulam as atividades desses mecanismos. 
	Esse tipo de imunidade não forma memória imunológica, consiste no reconhecimento de estruturas comuns a diversos grupos de micro-organismos (Menor especificidade) e promove respostas rápidas e iguais para diferentes tipos de invasores.
	 A resposta imunológica inata consiste em dois tipos principais de reações: a Inflamação e a Defesa antiviral.
A inflamação é um evento inato que promove a “limpeza” e reparação do dano tecidual. Atua também eliminando o micro-organismo invasor. Ela é ativada quando há lesão tecidual e ocorre basicamente na seguinte ordem: Quando ocorre a lesão tecidual (por trauma, micro-organismo, queimadura, etc) há a atuação de fagócitos teciduais (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas) que ao realizarem fagocitose do conteúdo extravasado pela lesão tecidual (limpeza) liberam citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-alfa). Essas citocinas estimulam os mastócitos (basófilo tecidual) a liberarem histamina, substância que propicia algumas reações importantes na inflamação como aumento da permeabilidade do endotélio (maior chegada de células de defesa), vasodilatação (que diminui a velocidade do fluxo sanguineo e assim facilita o processo de diapedese) e produção e expressão de proteína de adesão no vaso sanguíneo (o que possibilita o processo de rolamento realizado durante a diapedese). Com a inflamação, há maior chegada de células de defesa presente no sangue, principalmente neutrófilos (60%). Após a limpeza e eliminação do invasor (se houver), os fagócitos alteram seus perfis de citocinas e passam a liberar citocinas anti-inflamatórias que estimulam as células do local afetado a entrarem em divisão celular e assim ocorrer o reparo do dano tecidual.
Já a Defesa antiviral é uma reação mediada por citocinas em que as células adquirem resistência à infecção viral, sequestra linfócitos dos linfonodos, aumenta a citotoxidade dos linfócitos Tcd8 e NK entre outras alterações. É mediada por citocinas (interferons tipo I) durante uma infecção viral 
Outro mecanismo importante da imunidade inata é o Sistema Complemento (SC). O SC consiste num conjunto de mais de 30 proteínas plasmáticas que ao serem ativadas podem realizar a opsonização dos micro-organismos (facilita a fagocitose, pois todo fagócito possui receptor para proteína do SC), promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção, lise celular e processo inflamatório. Esse mecanismo é ativado por meio das vias clássica (por anticorpos), alternativa (reconhecimento de estrutura microbiana) e das lectinas (proteína lectina). No Sistema Complemento há duas proteínas fundamentais, a C3 e C5. Ambas ao serem ativadas se dividem em duas porções, a e b (C3a e C3b; C5a e C5b). As porções A são as que promovem a inflamação e as B são as que realizam opsonização. Há ainda as ultimas vias do SC que é realizada pelo complexo MAC (Complexo de ataque a membrana) que é representado por C6, C7, C8 e C9. Essas proteínas promovem lise celular a medida que, num processo sequenciado, se aderem e penetram na membrana celular, causando “furos” na mesma. 
Vale lembrar que além do Sistema Complemento há também outras moléculas (anticorpos naturais, pentraxinas, colectinas e ficolinas) que reconhecem e promovem respostas inatas, sendo assim em algumas vezes chamados de mediadores humorais da imunidade inata. 
	Por fim, ressalta-se que os mecanismos da imunidade inata agem sinergicamente para promover defesa imunológica ao hospedeiro e que, além disso, fornecem sinais que promovem a ativação da imunidade adquirida.
Imunidade Adquirida, específica ou adaptativa
	Consiste na resposta imunológica que necessita ser ativada, possui especificidade, memória imunológica e aumento da intensidade da resposta em exposições repetidas. Está representado pelos linfócitos T e B e seus produtos secretados, os anticorpos/imunoglobulinas/gama globulina. 
	A imunidade adquirida possui duas vias clássicas de resposta, a imunidade celular (Th1) e humoral (Th2):
Imunidade Celular: tipo de resposta mediada pelos linfócitos T, principalmente o Linfócito Tcd8 ou citotóxico que atua na lise de células infectadas. 
Imunidade Humoral: representada pelos linfócitos B que se diferenciam em plasmócitos, células produtoras de anticorpos que atuam nos micro-organismos extracelulares.
No entanto, diferentemente da imunidade inata, a adquirida necessita ser ativada para que suas respostas possam atuar. Num primeiro contato com o antígeno, é necessário que células APC (macrófagos e células dendríticas) apresentem o antígeno a um linfócito Tcd4 virgem específico (Th0) e este ative as vias de respostas (Th1 ou Th2). O processo de apresentação dá-se por meio de 3 sinais:
Na via Th1:					Na via Th2
-MHC ligando-se ao TCR (receptor de célula T)		-MHC ligando ao BCR (receptor de célula B);
-Co-receptores (proteínas associadas à funções		-Co-receptores
 como por exemplo desligar gene de apoptose);		-Citocinas (anti-inflamatórias)
-Citocinas (pró-inflamatórias)
Antes de explicar o processo de apresentação de antígenos, faz-se necessário conhecer os tipos de MHC:
_MHC classe I: está presente em todas as células nucleadas. É sintetizado no meio intracelular, passando pelo Complexo de Golgi (local onde há muitos peptídeos próprios da célula. Então, esse MHC associa-se a um desses peptídeos e se expressa na membrana plasmática, marcando assim o selfie). É o MHC classe I que é “conferido” pela NK e Tcd8.
_MHC classe II: presente apenas nas APCs ( Macrófagos e células dendríticas). É responsável por ativar o Linfócito Tcd4 virgem (Th0). É sintetizado no meio intracelular, porém fica armazenado numa vesícula (não tem contato com peptídeo selfie). Essa vesícula funde-se com o fagolisossomo (vesícula oriunda do processo de fagocitose que contem peptídeos estranhos/epítopos) e o MHC classe II pode associar-se a um desses peptídeos (note que isso só irá ocorrer se houver algum epítopo específico para aquele MHC, ou seja não é um processo aleatório. Há especificidade).
Para não esquecer: 		MHC I x Tcd8= 8 		MHC II x Tcd4 = 8. 
Na apresentação, os fagócitos profissionais (macrófagos e células dendríticas) após fagocitar o antígeno expõe em sua membrana uma molécula chamada de MHC classe II associado a um epítopo (peptídeo estranho). Então, esta APC “procura” um linfócito Tcd4 virgem (Th0 ou naeve) com receptor especifico para aquele epítopo e ao encontrá-lo pode ativá-lo iniciando a via Th1 ou Th2.
 Na via Th1, o linfócito Tcd4 ativado libera citocinas (pró-inflamatórias: IL-1, IL-6 e TNF-alfa) que promovem a mudança no perfil de apresentação do MHC classe I das APC´s, passando essa molécula a apresentar MCH tipo I associado a peptídeo estranho ao Linfócito TCd8. Assim, este é ativado e assume sua forma citotóxica no qual reconhecerá a molécula de MHC tipo I e o peptídeo não selfie. 
APC -----MHC II---------- Th0------------ Th1------citocinas------ APC -------MHC I--------- Tcd8
A via Th2 promove citocinas (anti-inflamatórias) responsáveis pela ativação de linfócitos B que se diferenciam em plasmócitos, células que sintetizam e liberam os anticorpos.
APC -----MHC II----- Th0------ Th2------citocinas------ Linfócitos B---------- Plasmócitos ------- Ig
Numa segunda exposição a resposta imunológica adaptativa é gerado mais rapidamente e com intensidade muito maior, pois células de memórias foram geradas e não é necessárioo mecanismo de apresentação.
A variabilidade de receptores de células de defesa dá-se pelo gene HLA presente no cromossomo 6. Quanto maior a variabilidade desse gene, maior será a variabilidade de receptores e consequentemente maior a probabilidade do indivíduo desenvolver resposta imunológica para variados antígenos. 
A mudança de perfil no MHC tipo I que ocorre quando há ativação da via TH1 dá-se pelo processo em que esse MHC passa a ser levado para dentro da vesícula do fagolisossomo e assim expressa na membrana plasmática MHC classe I associado a peptídeo estranho. Isso é importante para que o linfócito Tcd8 possa localizar as células infectadas. Se a APC apresentasse o MHC classe I associado a um peptídeo selfie o Tcd8 iria causar morte de células próprias do individuo (doença autoimune).
 Anticorpos, imunoglobulinas ou Gama-globulina 
Funções:
	_ Neutralização (para a replicação microbiana);
	_ Opsonização ( melhora o poder de fagocitose, pois todo fagócito possui receptor para a porção Fc do anticorpo);
	_ Ativação do Sistema Complemento (via clássica, que promove a opsonização, lise celular e o processo inflamatório);
	_ Aumenta a citotoxidade (aumenta citotoxidade de Nk e Tcd8, pois estas células também possuem receptor para a porção Fc do anticorpo) 
Classes:
	_ IgD: estrutura monomérica, não possui função imunológica descoberta, apenas sabe-se que atua como receptor em linfócitos B;
	_IgE: monomérica, atua na defesa contra parasitas helmintos(vermes) e nas reações de hipersensibilidade (promove liberação de histamina);
	_IgA: dimérica ou monomérica, considerada anticorpo das mucosas (forma dimérica) e é secretada no leite materno (constitui 90% do Leite humano materno, forma monomérica). Em sua forma dimérica não realiza opsonização (pois não há porção Fc livre).
	_IgM: pentâmero, forte poder de ativação do Sistema complemento, não realiza opsonização. É o primeiro tipo a ser secretada pelos plasmócitos.
	_IgG: Monômero, atua realizando várias funções como opsonização, ativação de Sistema Complemento, imunidade neonatal (passa para o feto por via placentária). Começa a ser secretado a medida que o plasmócito vai se maturando.
	Obs.: O plasmócito logo assim que é ativado secreta principalmente IgM e à medida que ele vai se amadurecendo passa secretar IgG. Por isso, num primeiro contato com um determinado antígeno há alta produção de IgM. Já em exposições secundárias a produção de IgM é muito reduzida e o IgG predomina.
Tipos de Imunização
	Na imunidade adquirida humoral há a imunidade ativa (O indivíduo realiza papel ativo na resposta ao antígeno. Há formação de memória imunológica.) e passiva (o individuo não realiza resposta ao antígeno, ele recebe anticorpos prontos que atuam na sua defesa. Não há formação de memória). Esses dois tipos de imunidade podem ser adquiridos de forma artificial e natural. São exemplos:
	
	Artificial
	Natural
	Ativa
	Vacina
	Exposição ao antígeno
	Passiva
	Soro
	Aleitamento Materno e placenta
TIPOS DE VACINAS
	As vacinas são o principal mecanismo para conferir imunização aos indivíduos, tendo grande relevância na prevenção de doença. As vacinas, basicamente, podem ser produzidas com micro-organismo vivo, porém atenuado ou com micro-organismo inativado, ou seja, pedaços, produtos do antígeno. Após receber a vacina, o individuo irá desenvolver resposta imunológica que gerará células de memória para determinado antígeno.
Atenuada: produzidas em laboratório com micro-organismo atenuado sendo este capaz de se multiplicar no organismo hospedeiro, porém normalmente não é capaz de causar a doença. A resposta então é idêntica a produzida a infecção natural. Exemplo: BCG (Tuberculose), Febre Amarela, VOP (Poliomielite) e Tríplice Viral.
Inativada: gerado com antígenos inativados (toxóides, fragmentos, inteiro mais inativado) que ‘não podem se multiplicar no organismo. Por isso, normalmente geram resposta humoral com pouca ou nenhuma imunidade celular. Exemplos: coqueluche, tétano e difteria (DTP), meningocócica, pneumocócica, VI.
PROCESSO DE FORMAÇÃO DE PUS
	O pus é formado a partir dos restos das células mortas durante uma lesão tecidual. Para ocorrer formação de pus é necessário que haja grande quantidade de morte de células do sistema imunológico (principalmente neutrófilos) e de células do micro-organismo infectante. No entanto, somente a infecção pelo micro-organismo não desencadeia essa morte “em massa”, é preciso que o micro-organismo invasor contra-ataque as células do Sistema Imunológico. 
	Vírus ao infectarem um hospedeiro apenas realizam seu processo de replicação, gerando morte celular pelo ciclo lítico e lisogênico, ou seja, nas infecções virais agudas não há formação de pus. Porem, em casos de infecção viral crônica pode haver formação de pus devido ao processo constante de inflamação que acarreta em grande numero de morte celular. Já as bactérias e fungos ao infectarem um hospedeiro respondem a ação imunológica contra-atacando (liberam toxinas), o que gera grande número de células mortas. Assim, no caso de infecções por esses agentes pode ocorrer a formação de pus.
O pus é formado por neutrófilos e macrófagos mortos, do tecido necrótico, líquido tecidual e dos restos dos micro-organismos. Cerca de alguns dias após sua formação, essas células e tecidos mortos sofrem autólise e são absorvidos pela corrente sanguínea e linfa.
IMPORTÂNCIA DO ALEITAMENTO MATERNO
	O sistema imunológico do RN ainda está imaturo. Seus níveis séricos de imunoglobulinas estão baixo, há imaturidade funcional de fagócito e de linfócitos T. Devido a essa imaturidade, o RN está mais suscetível a infecções sendo fundamental a proteção conferida pela amamentação.
	O leite Humano Materno (LHM) possui substancias imunológicas e fatores de crescimento que promovem proteção ao RN. O LHM contem em sua composição imunoglobulinas (90% IgA), fator bífido, lactoferrina, interferon, lisozina entre outras substancias imunoreguladoras, células de defesa como macrófagos, monócitos. Linfócitos, neutrófilos, eosinófilos e células epiteliais.
	O aleitamento além de promover imunização passiva contribui também para a melhoria da das respostas imunológicas a vacinas nas crianças de até 1 ano de vida.
HIPER-REATIVADE IMUNOLÓGICA
	A hiper-reativade imunológica consiste na resposta exagerada a um determinado agente. Ela pode ocorrer em adultos em situações em que há uma grande agressão tecidual num curto intervalo de tempo (por exemplo, picada de muitas abelhas, inalação de grande quantidade substancia tóxica, etc). Na criança, essa situação de hiper-reatividade é mais comum de ser observado devido a um processo de inversão de cargas leucocitárias que ocorre na faixa etária de ate cerca dos 6 anos.
	Nos adultos observa-se a concentração leucocitária de 60% polimorfonucleares e 40% Linfócitos (T, B e NK). A criança quando nasce possui essa distribuição, porém realiza inversão de cargas, ou seja 60% Linfócitos e 40% polimorfonucleares. Com isso, qualquer situação de agressão tecidual gera um grande processo inflamatório, já que as principais células que estão atuando possuem perfis altamente inflamatórios (NK e linfócitos T). Além disso, vale ressaltar que essas células ainda estão em desenvolvimento e por isso não apresentam as mesmas qualidades que as dos adultos (NK possuem atuação exagerada, realizando muita lise celular; Neutrófilos possuem menor poder fagocítico).
	Esta reação nas crianças é um processo fisiológico, visto que faz parte da maturação de seu Sistema Imunológico. No entanto, não deve ser confundida com hipersensibilidade que é um erro genético em que as células de defesas atacam substâncias inofensivas ou de baixa relevância de maneira exacerbada. É por exemplo o que ocorre nas alergias.
	Devido a hiper-responsividade é normal encontrarmos adenomegalias nas crianças que estão passando por esse período devido a intensidade da inflamação. Após essa faixa-etária (6 anos) é comum ocorrer adenomegalia, porem nesse caso é devida ao desenvolvimentoimunológico. Durante esse período ocorre muita produção de células de defesa o que faz com que os órgãos secundários tenham que aumentar de tamanho para albergá-las, sendo isso um processo fisiológico.
	A maturação imunológica ocorre da seguinte forma:
	RN: possui quantidade de células de defesa semelhante a do adulto, porém estas células não estão desempenhando perfeitamente suas funções.
	2 semanas a 2 anos: inversão leucocitária – 60% linfócitos e 40% polimorfonucleares.
	3 a 4 anos: equilíbrio
	5 a 6 anos: predomínio de linfócitos
	Essas variações de leucócitos ocorrem devido ao desenvolvimento imunológico dessas células. 
 ÓRGÃOS LINFÓIDES
Os órgão linfoides são divididos em órgão linfoide primário ou central e secundário ou periférico.
Orgãos linfoides Centrais: são aqueles nos quais os linfócitos começam expressar seus receptores de antígeno e atingem maturidade fenotípica e funcional. São a medula óssea e o timo.
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Órgãos linfoides Periféicos: são os locais onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas. São o baço, gânglios linfáticos, sistema imune cutâneo e sistema imune de mucosas. Uma característica comum a esses órgãos é a separação anatômica de linfócitos T e B.
Medula Óssea: é o sitio onde ocorre a maioria da hematopoiese (formação de todas as células sanguíneas) e parte inicial da maturação dos linfócitos B. A hematopoieies no período fetal ocorre inicialmente no saco vitelino e no mesenquima para-aórtico, mudando para o fígado entre o 3º e 4º e gradualmente para a medula óssea. Ao nascer, ela ocorre em todos os ossos do esqueleto, porem a medida que vai ocorrendo o crrescimento vai se limitando aos ossos chatos e na puberdade ocorre principalmente no esterno, ossos ilíacos, vértebras e costelas. Todas as células sanguíneas são originadas de célula-tronco hematopoiética (HSC). Essas HSC dão origem a dois tipos de células multipotentes, o progenitor mieloide (origina monócitos, neutrófilos, basófilos, eosinofilo, células dendríticas e eritrócitos) e linfóide (línfocitos T, B e NK). A estimulação e a diferenciação das células precursoras, dá-se por meio de citocinas produzidas pelo estroma e macrófagos da medula óssea, por linfócitos T estimulados por antígenos e macrófagos ativados, formando um mecanismo para suprir leucócitos durante as reações inflamatórias e imunológicas.
Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula óssea, depois entram na circulação e terminam seu desenvolvimento nos órgãos linfoides secundários, principalmente baço. Os linfócitos T amadurecem completamente no Timo, assim progenitores linfoides migram para esse órgão e depois que a maturação for completada deslocam pela circulação atingindo os órgãos secundários. As células Natural Killer maturam-se totalmente na medula óssea.Na medula também são encontrado linfócitos T de memória longa e plásmócitos.
Timo: órgão bilobulado situado na região do mediastino anterior. Possui como função principal o amadurecimento de células T. A maturação no timo inicia-se do córtex para a medula, sendo que no córtex são encontrados linfócitos nos mais variados estágios de maturação e na medula a maioria de células T maduras. Apenas linfócitos T maduros saem do Timo e entram no sangue e nos tecidos linfoides secundários. Possuem um tipo especial de células epiteliais são as medulares tímicas (TMEC) que desempenham papel de apresentação de antígenos e correção de linfócitos T autorreativos.
Baço: órgão altamente vascularizado que possui função de eliminar células sanguíneas lesionadas, senescentes e partículas, além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. Está localizado no quadrante esquerdo superior e seu parênquima divide-se em polpa vermelha (presença de sinusóides vasculares preenchidos por sangue e circundado por macrófagos) e em polpa branca ( rico em linfócitos).
	Os macrófagos da polpa vermelha funcionam como um filtro para o sangue, removendo micro-organismos, células lesionas e micro-organismos e células opsonizadas. A polpa branca exerce o papel de promover respostas imunes adaptativas contra antígenos vindos do sangue. 
Linfonodos: são órgãos secundários vascularizados e encapsulados localizados ao longo da circulação linfática que favorecem as respostas imunológicas adaptativas. Nos gânglios linfáticos há concentração de APC, linfócitos T e B maduros e de antígenos vindos pela linfa (muitas vezes oriundos do extravasamento celular durante a inflamação). Esses órgãos podem apresentar hipertrofia (adenomegalia) durante infecções.
Sistema Imunológico regionais: são as únicas estruturas que não apresentam capsula. É representado pelo sistema imunológico cutâneo, mucosa gastrointestinal e brônquica (MALT). A pele e o MALT possuem grande quantidade de células da imunidade inata e adquirida que ao entrarem em contato com antígenos desempenham suas funções imunológicas.
	Interpretação de leucogramas
	O leucograma é a parte do hemograma relacionada com os leucócitos. Durante esse exame faz-se uma analise qualitativamente e quantitativamente das células brancas contidas No sangue (linfócitos, monócitos e polimorfonucleares). A maioria dos laboratórios realizam o leucograma por meio do citometro, um aparelho que conta e analisa tamanho e complexidade celular. O citometro alem disso pode realizar analise mais específica por meio de técnica de fluorescência ( por ex. diferenciar entre a quantidade especifica de cada linfócito – Nk, T e B).
	O citometro separa as células em 4 quadrantes, sendo que tudo que está à esquerda é pouco complexo (imaturo) e possui menor tamanho e tudo que está à direita é mais complexo e maior. Sabendo disso, é possível aplicar os termos desvios para esquerda (processo no qual se observa a presença de células pequenas e imaturas na corrente sanguínea, geralmente essas células estão na forma de metamielócitos, bastonetes e segmentados. Este desvio ocorre quando há grande estimulo inflamatório) e desvio para direita (no qual observa-se presença de células muito maduras e grandes circulando no sangue. Ocorrem em situações como em leucemia).
Netrófilos
Neutrofilia: aumento de neutrófilos. Ocorre durante infecções extracelulares agudas, estress, calor, frio, exercício físico etc.
Neutropenia: redução de neutrófilos. Pode ocorrer devido a hiperesplenismo, aplasia e disfunção medular, como em leucemias.
Eosinófilos
Eosinofilia: aumento de eosinófilos. Ocorre normalmente durante parasitose e alergia.
Eosinopenia: redução de eosinófilos. Comum durante estress, lúpus, infecção aguda.
Basófilo
Basófilia: aumento de basófilos. Ocorre normalmente durante parasitose e alergia.
Monócito
Monocitose: aumento de monócitos. Ocorre durante infecção intracelular (vírus e bactérias) e infecções crônicas.
Linfócito
Linfocitose: aumento de linfócitos. Ocorre em infecções intracelulares e nas extracelulares crônicas. 
Linfopenia: redução de linfócitos. Ocorre em infecção bacteriana extracelular aguda, uso de corticoides e imunosupressores.
Plasmócitos
Plasmocitose: aumento de plasmócitos. Ocorre em casos de mieloma múltiplo.
Obs.: Esses tipos de oscilações são observados, pois quando um “braço” da hematopoiese tem que aumentar o outro tende a reduzir. O organismo não consegue aumentar as duas vias (mieloide e linfoide) ao mesmo tempo. Isto pode ser observado claramente nos casos de leucemia. A leucemia pode ser de dois tipos: mieloide ou linfoide. Quando ocorre leucemia mieloide a quantidade de polimorfos tende a subir e de linfócitos a cair (linfopenia). Na leucemia linfoide ocorre o contrario, aumenta linfócitos e reduz polimorfos.
	Outra situação em que isso pode ser observado é durante uma infecção extracelular aguda. Como é preciso aumentar o numero de neutrófilos (neutrofilia) pode ocorre redução de linfócitos (linfopenia transitória).