Farmacodinâmica - Parte II

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Aula dia 27/09 
Farmacodinâmica 
Relembrando: 
Quando uma droga interage com um receptor essa interação pode ser representada 
graficamente por meio de curvas que expressam o efeito que a droga causa em 
função da sua concentração. Essas curvas são hiperbólicas e mostram que a medida 
que a concentração da droga aumenta, o efeito também aumenta até atingir o seu 
valor máximo a partir do qual mesmo aumentando a concentração do fármaco não 
conseguimos aumentar seu efeito. Essas curvas hiperbólicas podem ser 
transformadas em curvas sigmoides, basta trocar a escala aritmética do eixo x para 
uma escala geométrica, trabalharemos com o logaritmo da concentração do fármaco. 
Quando temos curvas que relacionam dose e efeito temos dois parâmetros 
importantes para analisar, que é a sensibilidade (Ec50) e a eficácia de efeito. Potência 
e eficácia de efeito não estão intrinsicamente ligadas. 
Teoria Clássica da Interação Droga-Receptor - Teoria da Ocupação 
Essa teoria explica o comportamento hiperbólico das curvas que relacionam a dose do 
fármaco com o efeito produzido. 
Pesquisadores (Gadunn e Clark) avaliaram o efeito da adrenalina em fibras 
musculares de útero isolado de coelhas e em outro estudo o efeito da acetilcolina no 
coração e no músculo reto abdominal. Após traçar os pontos obtidos nesses estudos 
foram montados gráficos e observou-se que a interação entre uma droga e receptor 
deve ser tal que: quanto maior o número de receptores ocupados pelo fármaco, maior 
será o efeito produzido. 
Após diversos estudos chegaram a essa equação, que 
sugere que uma reação bimolecular e reversível ocorre entre 
a droga e alguma substância na superfície ou dentro da célula (receptor). Como é uma 
reação reversível, a droga pode dissociar do receptor e voltar a sua forma original. 
Clark partiu do princípio que, quanto maior o número de complexos droga-receptor, 
maior o efeito, ou em outras palavras, o efeito está associado à formação de 
complexos droga-receptor, o efeito é diretamente proporcional ao número de 
receptores ocupados. 
*K é uma constante de afinidade. 
A lei que governa reações reversíveis é a Lei da Ação das Massas e diz que: A 
velocidade de uma reação química à temperatura constante é diretamente 
proporcional ao produto das concentrações molares dos reagentes elevado aos seus 
respectivos coeficientes estequiométricos determinados experimentalmente. 
Interação Droga-Receptor 
 Kd = [D] >> Kd (ka) é a concentração da droga na qual 50% dos receptores 
estão ocupados. 
 Kd é a constante de dissociação de equilíbrio, é definida e única para cada par 
droga-receptor. 
 Kd é o inverso da constante de afinidade: reflete a probabilidade de a droga 
ocupar o receptor. 
- Interação fármaco-receptor: curva hiperbólica; 
- A ocupação de um receptor pelo fármaco é 
controlada pela afinidade entre eles. 
- Kd corresponde à concentração da droga em que 
50% dos receptores estão ocupados; 
- KdA<KdB: a droga A tem maior afinidade pelo 
receptor do que a droga B. 
*[L] = concentração de fármaco livre 
Quando um fármaco se liga a um receptor, de acordo com o efeito que o fármaco 
produz sobre esse receptor, pode ser classificado em: 
 Agonistas: são substancias que se ligam ao receptor e alteram seu estado 
produzindo uma resposta biológica > ativam o receptor; 
Receptores são proteínas, portanto têm estrutura conformacional (terciária ou 
quartenária), e a depender das alterações que acontecem nessa estrutura a função da 
proteína pode ser modificada. Então quando o agonista se liga ao receptor, há uma 
alteração da estrutura conformacional da proteína e modo a torna-la ativa, assim esse 
receptor vai sinaliza dentro da cél que existe um sinal lá fora e que a cél precisa 
responder esse sinal. Assim desencadeia intracelularmente, uma série de reações 
bioquímicas que levarão a um efeito biológico. O agonista pode dissociar do receptor, 
devido às interações fracas e reversíveis, por isso quando o agonista se dissocia, o 
receptor volta a sua conformação original. 
 Antagonistas: são substancias que reduzem o efeito ou ação de outras 
drogas. Os antagonistas podem ser divididos em: 
- Antagonistas competitivos reversíveis: receptor inativo > antagonista se liga ao 
receptor, que continua inativo. Quando a receptor 
está livre ele pode se ligar tanto com um agonista 
quanto com um antagonista. Como essas duas 
moléculas se ligam ao mesmo receptor, elas 
competem, e ganha quem estiver em maior 
concentração. O antagonista competitivo reversível 
diminui a potência de um fármaco, mas não diminui 
a sua eficácia de efeito. É necessário ter uma maior 
concentração de agonista no organismo, para que a mesma taxa de receptores, que 
estariam ocupados sem a presença do antagonista, seja ocupada. 
- Antagonistas competitivos irreversíveis: antagonista e agonista ligam-se ao 
mesmo sítio de ligação do receptor. Quando o 
antagonista se liga ao receptor não muda o estado 
de ativação desse receptor, que continua inativo 
sem produzir efeito na cél, porém com o passar do 
tempo, o antagonista não se dissocia do receptor, 
ou quando se dissocia, o faz de maneira muito 
lenta/demorada. As ligações são muito estáveis, 
difíceis de serem quebradas em condições 
fisiológicas. Então mesmo que haja mais 
moléculas agonistas nesse sistema, não será possível fazer a ligação, pois os 
receptores estarão ocupados. Ocorre diminuição dos receptores disponíveis. 
O nível de efeito máximo evocado pelo agonista é diminuído em presença do 
antagonista, pois diminuímos o número de receptores capazes de interagir com o 
agonista. 
Esses dois exemplos de antagonistas descritos acima ao se ligarem a um receptor não 
exercem nenhum efeito sobre ele, ou seja, nenhum deles exerce qualquer efeito 
biológico no sistema. 
- Antagonistas não-competitivos: a droga não se liga ao mesmo local que o 
agonista se liga. Ele se liga em algum ponto da cascata que leva ao efeito biológico 
diferente daquele local onde o agonista se ligaria. Um antagonista não competitivo 
pode bloquear algum evento intracelular subsequente à ativação do receptor, e com 
esse bloqueio não teremos o mesmo efeito produzido. Essa droga está diminuindo o 
efeito do agonista. Aumentar a quantidade de agonista no sistema, não adiantará. 
- Antagonistas fisiológicos: duas drogas ambas agonistas em receptores distintos. 
Cada droga se liga aos seus receptores e produzem efeitos biológicos opostos, e com 
isso tendem a se anular mutuamente no organismo. Vai predominar aquele que estiver 
em maior concentração no organismo. 
- Antagonistas químicos: quando temos uma substância que reage com o agonista e 
impede que ele se ligue ao seu receptor. Característico de drogas como anticorpos 
contra alguma substancia que existe no organismo. 
- Antagonistas farmacocinéticos: quando temos uma droga que vai interferir com a 
farmacocinética de outra droga, diminuindo o efeito dela. Pode interferir na absorção, 
distribuição, biotransformação ou excreção/eliminação. 
- Moduladores alostéricos: substâncias que vão se ligar ao mesmo receptor onde o 
agonista se liga, porém em um sitio de ligação diferente daquele que o agonista se 
liga. Sempre que temos um efeito alostérico significa que uma substância é capaz de 
se ligar a uma proteína e alterar a sua conformação. Podem aumentar ou diminuir 
(mexe com a afinidade do agonista e seu receptor) a capacidade do agonista em se 
ligar ao receptor e/ou sua capacidade de ativá-lo. 
Agonistas Parciais 
Diferentes curvas dose-efeito que foram construídas mediante o uso de diferentes 
drogas que são quimicamente semelhantes. 
Todos são agonistas dos mesmos receptores. Atuam 
sobreo mesmo sistema biológico e sobre os mesmos 
receptores. 
A linha vermelha é um antagonista, pois se liga e não 
gera efeito. 
Aquele agonista que liga e ativa o receptor produzindo o 
efeito máximo é chamado de agonista pleno. Já o 
agonista que liga e evoca apenas uma resposta 
submáxima é chamado de agonista parcial. 
Mesmo quando um agonista parcial ocupada 100% dos 
receptores temos uma resposta submáxima.