Aulas 7 e 8 As Bases Cromossômicas da Hereditariedade, alterações cromossômicas numéricas e estruturais, principais cromossomopatias (2018.2)

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As Bases Cromossômicas da 
Hereditariedade: alterações 
cromossômicas numéricas e estruturais, 
principais cromossomopatias humanas
Profa Renata Canalle
Universidade Federal do Piauí
Campus Ministro Reis Velloso – Parnaíba
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Humana e Médica
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas e estruturais
Por quê estudar as anomalias cromossômicas?
1.000.000
de concepções
850.000
nativivos
150.000
Abortos
espontâneos
833.000
crianças
17.000 †
perinatais/
natimortas
75.000
anomalias
cromossômicas
5.165
anomalias
cromossômicas
50%
Infância : doenças genéticas contribuem para
50% de todos os casos de deficiência visual,
surdez ou deficiência intelectual severa
0,8%
10%
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas e estruturais
Por definição:
1. Perda precoce – perda da gestação em menos de 6 meses.
2. Aborto espontâneo – perda da gestação entre 6 e 22 semanas.
3. Crianças natimortas – perdas após ou iguais a 23 semanas.
Anomalias cromossômicas
A perda gestacional é comum em humanos, com aproximadamente 1/3 
das gestações perdidas espontaneamente após a implantação
Pelo menos 95% das concepções com anomalias cromossômicas são 
perdidas antes do nascimento → abortos espontâneos
Taxa Global de aborto espontâneo: 15%
50% das anomalias cromossômicas são trissomias; 20% monossomias 
(45,X); 15% triplóides e 15% tetraplóides e anomalias estruturais
Anomalia isolada mais comum nos abortos é a S. Turner 45,X (20%)
Trissomia do 16 → a mais comum nas concepções, mas nunca foi vista 
em nativivos (1/3 das trissomias abortos)
Abortos espontâneos X Abortos espontâneos recorrentes
Síndromes cromossômicas convencionais
Schaefer & Thompson Jr. 
Genética Médica, 2015
Resultado de 
10.000 gestações
Nussbaum, RL. Thompson & Thompson Genética Médica. 8 ed. Elsevier, 2016
Frequências estimadas de aberrações 
cromossômicas (perinatal)
Schaefer & Thompson Jr. Genética Médica, 2015
Frequências estimadas de anomalias cromossômicas
Schaefer & Thompson Jr. Genética Médica, 2015
• Aneuploidias para 
cromossomos sexuais 
ocorrem mais 
comumente do que 
para autossomos em 
nascidos vivos
 AC  numéricas ou estruturais
 AC numéricas  aumento ou diminuição do número do
cariótipo normal da espécie humana: aneuploidias e
euploidias
 AC estruturais  um ou mais cromossomos apresentam
alterações de sua estrutura, que resultam de uma ou mais
quebras em um ou mais cromossomos
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas e estruturais
• Erros de recombinação
• quebras que não são corretamente reparadas durante a replicação
55.000 quebras de fita simples
9 quebras de fita dupla 
no DNA em cada 
núcleo por dia
Anomalias cromossômicas
Thompson & Thompson, 2008
Anomalias cromossômicas
Thompson & Thompson, 2008
• As consequências fenotípicas de
uma anomalia cromossômica
dependem de sua natureza
específica, do desequilíbrio
resultante nas partes envolvidas
do genoma, dos genes
específicos contidos ou
afetados, e da probabilidade da
sua transmissão.
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
 Triploidia: triplóide (3n = 69)
 falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou
no espermatozóide, na divisão meiótica (pré-zigóticas)
 Resulta da fecundação por 2 espermatozóides.
 Tetraploidia: tetrapóide (4n=92) 92, XXXX ou 92, XXYY
 Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial
do zigoto (pós-zigóticas)
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
 Triploidia: triplóide (3n = 69)
 falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou
no espermatozóide, na divisão meiótica (pré-zigóticas)
 Resulta da fecundação por 2 espermatozóides.
 Tetraploidia: tetrapóide (4n=92) 92, XXXX ou 92, XXYY
 Falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial
do zigoto (pós-zigóticas)
Na espécie humana não se conhecem indivíduos que sejam totalmente poliplóides (3n ou 4n)
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Eupolidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
Eupolidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
Dispermia = fecundação por dois 
espermatozóides
Diandria = espermatozóide diplóide (2n)
Diginia = ovócito diplóide (2n)
Zigoto
Triploidia: triplóide (3n = 69)
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Mecanismos de Origem de Poliploidias
reter um 
corpúsculo 
polar
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
Euploidias: múltiplo exato do número cromossômico haplóide (n)
somática (2n=46), gameta (n=23)
Tetraploidia: tetraplóide (4n=92)
Falha mitótica (falha na clivagem)
Fusão de dois zigotos 
Células poliplóides são encontradas 
no fígado e na medula óssea, 
tumores sólidos e em leucemias
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
69,XXX
Triploidia
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
•Conjunto extra de chr paternos: placenta anormal (molas hidatiformes parciais)
•Conjunto extra de chr maternos: espontaneamente abortados precocemente
• A poliploidia, em especial a alopoliploidia, dá
origem a novas espécies e é particularmente
importante na evolução das plantas florescentes.
• A duplicação genômica por poliploidia é o
principal contribuinte para o sucesso da evolução
nos vários grupos. Por exemplo, Saccharomyces
cerevisiae (levedura) é um tetraploide que sofreu
duplicação do genoma inteiro há cerca de 100
milhões de anos.
• O genoma dos vertebrados duplicou duas vezes,
uma no ancestral comum dos vertebrados com
mandíbulas e novamente no ancestral dos
peixes. Alguns grupos de vertebrados, como
determinados sapos e peixes, sofreram
poliploidia adicional.
• Os cereais sofreram vários eventos de
duplicação do genoma.
Importância da poliploidia 
na evolução
 Trissomia: (2n+1) três cromossomos em vez do par normal
de cromossomo. Ex. Síndrome de Down. Um cromossomo
inteiro  quase sempre é incompatível com a vida
Monossomia: (2n-1) um representante de um cromossomo.
Ex. S. Turner. Monossomia de um cromossomo inteiro
quase sempre é letal
 Nulissomia: ausência de um par cromossômico.
Encontrados em abortos; em geral, letais
Aneuploidias: células que não contêm um múltiplo exato de 23
cromossomos, envolvendo um ou mais cromossomos de cada par
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Ocorre em pelo menos 5% das gestações conhecidas
Trissomias mais comuns: 13, 18, 21 (autossomos com menor número 
de genes), X e Y 
Síndrome de Down
Trissomia do 21
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Aneuploidias: células que não contêm um múltiplo exato de 23
cromossomos
Monossomia do X
Síndrome de Turner
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Aneuploidias: células que não contêm um múltiplo exato de 23
cromossomos
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Síndrome de Klinefelter49,XXXXY
Tetrassomia do X
Aneuploidia não-disjunção meiótica durante a anáfase
 Erro ocorre na Meiose I  falha na separação de
cromossomos homólogos, os gametas apresentam um
representante de ambos os membros do par de cromossomos
(materno e paterno) ou não possuem todo um cromossomo.
 Erro ocorre na Meiose II  erro na separação das cromátides-
irmãs, os gametas anormais contém duas cópias de um
cromossomo parental (materno ou paterno) ou não possuem
um cromossomo.
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
1 mutação por 25 a 50 divisões celulares meióticas
Mecanismo de não-disjunçãoMEIOSE
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Meiose I
Meiose II
Meiose I
Normal
Não-disjunçãoNormalNormal Normal
Não-
disjunção
Dissomia Uniparental (heterodissomia, isodissomia, imprinting e distúrbio monogênico)
Mecanismo de não-disjunção MITOSE
Metáfase Retardo Anafásico
perda de um cromossomo
normal alterada normal alterada
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
PRÉ-ZIGÓTICA
PÓS-ZIGÓTICA
Meiose
Idade materna avançada
Hipotireoidismo
Exposição radiação, drogas
Infecção viral
Nenhum fator identificado
Mitose
Mecanismo de não-disjunção
Alterações cromossômicas (AC)
numéricas
Aneuploidias  primeiras divisões do zigoto (mitóticas)
 acontecimentos pós-zigóticos
• Caso a não-disjunção ocorra na mitose, somente certas
células somáticas são anormais  mosaicismo
ocorrência de dois ou mais cariótipos diferentes, 
em um mesmo indivíduo, duas linhagens celulares 
derivadas do mesmo zigoto. Ex. 46,XX/45,X
Não-disjunção mitótica
MOSAICISMO
Mosaicos – possuem duas ou 
mais linhagens celulares 
geneticamente diferentes 
derivadas de um único zigoto
Quimera – derivado de dois 
zigotos que são geralmente 
normais, mas geneticamente 
distintos. Ex. quimera sexual
MOSAICISMO
 Os efeitos do mosaicismo dependem de vários fatores:
1. O estágio do desenvolvimento no qual surge a segunda 
linhagem de células
2. O tipo de célula ou tecidos envolvidos
3. O tipo de anomalia cromossômica (numérica ou estrutural)
ORIGEM DO MOSAICO
Mosaico sexual humano 46,XY/45,X pela perda do cromossomo Y 
na primeira divisão mitótica do zigoto.
Consequências clínicas de anomalias 
cromossômicas numéricas
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
Alterações Cromossômicas Estruturais
Estáveis Instáveis
Quebras cromossômicas
Rearranjos Balanceados
Complemento normal
de informação genética 
Rearranjos Não-Balanceados
Informação genética a mais
ou a menos
Ocorrem espontaneamente ou induzidas por agentes clastogêncos
Rearranjos não-balanceados:
Quando o conjunto cromossômico possui informações a 
mais ou a menos; há alteração no número de genes
 Deleção (mais grave)
 Duplicação
 Cromossomos em anel
 Isocromossomos
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
Perda de informação
Desbalanceamento
gênico
Inativação de genes
(quebra)
Justaposição de genes
Deleção:  resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda
de um segmento cromossômico
 Uma deleção pode ser terminal ou intersticial
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
Segmento cromossômico 
acêntrico (sem centrômero) 
perde-se na próxima divisão 
celular
Acarreta uma 
monossomia 
parcial
DELEÇÃO
46,XY,del(12)(q14)Haploinsuficiência*
Incidência – 1:7.000 nativivos
*Incapacidade de uma única cópia do material genético
realizar a função normal desempenhada pelas duas cópias
Pseudodominância - em
heterozigotos a expressão 
de uma mutação 
recessiva; é uma 
indicação de que um dos 
cromossomos homólogos 
tem uma deleção.
Síndromes de deleção autossômica:
Síndrome do Cri du Chat (miado de gato)  (5p-)
 Choro similar a um miado de gato 
 hipoplasia da laringe
 Aspecto facial característico, 
arredondado
 Microcefalia
 Hipertelorismo ocular (distância 
exagerada entre os dois olhos)
 Estrabismo
 Pregas epicânticas
 Implantação baixa das orelhas
 Nariz achatado (base)
 Micrognatia
 Retardo mental grave (QI  20)
 Defeitos cardíacos46, XX, 5p-
Prevalência:
 1 em 50.000 nascimentos
 Maior no sexo feminino 
(2F:1M)
 Sem relação com idade 
materna
 Sobrevida:
 Variável
Síndrome do Cri du Chat
• 10-15% dos pacientes são prole de portadores de translocações equilibradas 
(risco de recorrência elevado 25%) 
• Deleção de genes em 5p15 – braço curto do chr 5 – esporádica, risco recorrência 
desprezível
5p15
Síndrome do Cri du Chat
A-C, três crianças não aparentadas com
síndrome de cri du chat: fáceis típicas com
hipertelorismo, epicanto e retrognatia.
Síndrome do Cri du Chat
D, mapa fenótipo-cariótipo do cromossomo 5p por microarranjo de uma série de pacientes del(5p).
E, análise cromossômica por microarranjo de deleção 5 Mb na banda 1p36.3 (rosa), não detectada
por cariotipagem convencional – síndrome de deleção cromossômica 1p36 idiopática (de novo)
Síndrome de Wolf-
Hirschhorn (4p-)
- Deleção da extremidade 
terminal do braço curto do chr 4
- Microcefalia
- Aparência facial característica
- Ponte nasal bastante 
proeminente, deficiência 
intelectual
- Lábio leporino com ou sem 
fenda palatina
- de novo ou hereditário
Síndromes de genes contíguos (microdeleções - CNV)
Distúrbios Genômicos
Pacientes com deleções 22q11.2 
(síndrome de DiGeorge)
Fenótipo parcial
Fenótipo síndrome 
velo-cardio-facial
- Ela apresenta alterações craniofaciais 
típicas, deficiência intelectual
- Fenda palatina e defeito cardíaco 
conotruncal
- Autossômica dominante (90% de 
novo, 10% hereditário)
- com expressividade variável e 
penetrância reduzida
1:4.000
Modelo de rearranjos subjacentes a distúrbios 
genômicos
Crossing over desigual entre cromátides irmãs mal alinhadas ou cromossomos homólogos contendo
cópias altamente homólogas de sequências segmentarmente duplicadas (do inglês, low-copy repeats)
pode levar à deleção ou duplicação de produtos, que diferem no número de cópias de genes
normalmente localizados entre as repetições (genes A, B e C).
Síndromes de microdeleções
 FISH, MLPA, CGH e microarranjos CGH
Novas descobertas: anomalia cromossômica submicroscópia 
responsável por 10% dos casos de deficiência intelectual idiopática
Síndrome Williams (chr 7), Angelman e Prader-Willi (chr 15), 
DiGeorge (chr 22q11), Tumor de Wilms (chr 11)
Síndromes de microdeleções
A e B, desenho de indivíduo com síndrome velocardiofacial, apresentando fendas palpebrais estreitas, nariz
proeminente e de aspecto tubular e dedos afilados. C, Técnica do MLPA demonstrando uma quantidade
reduzida de sondas na região cromossômica 22q11.2 (em rosa), característica da síndrome velocardiofacial.
Duplicação: um segmento cromossômico aparece mais de
duas vezes em uma célula diplóide normal
 Duplicações transmitidas às gerações subsequentes
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
Segmentos 
duplicados
segmento 
deletado
Aspecto evolutivo - genes duplicados 
podem, por mutação, dar origem a 
novos genes, com novas funções 
(ex. cadeias de globina)
Acarreta uma 
trissomia parcial
Duplicação: crossing desigual
mau pareamento das tétrades (cromossomos homólogos) 
durante a prófase I da meiose I
normal
deleção
duplicação
normal
Risco de 50% de produzir gametas desbalanceados
Duplicação parece ser menos prejudicial do que deleção
Cromossomo em anel: deleções terminais nos dois braços 
extremidades livres se soldam → um cromossomo em anel
 Dividem-se durante mitose/meiose sujeitos à degeneração
mosaicos
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
extremidades sem os telômeros
→ tendem a reunir-se
perdem-se
Cromossomo marcador:
nenhuma parte identificada, 
muito pequeno
Chr 15 e sexuais
1:2.500
46,X,r(X)
Cromossomo em anel
Fenótipo semelhante ao da S. Turner
46,X,r(X)
Cromossomo em anel
Fenótipo semelhante ao da S. Turner
FISH telomérico
Isocromossomo: apresentam deficiência total de um dos
braços e duplicação completa do outro
Uma hipótese plausível cromossomo sofre fratura
exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase
mitótica ou da meiose II
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
metacêntrico
Monossomia parcial de um braço
Trisssomia parcial do outrobraço
46,X,i(Xq)
Isocromossomo 
Monossomia do braço curto (p) – fenótipo semelhante ao da S. Turner
X-duplicação 
do braço longo
Síndrome de Turner (45,X)
 Incidência: 1:2000 a 1:5.000 (2.500)
 Linha baixa de implantação dos cabelos
 Pescoço alado (palmado)
 Tórax largo e em escudo com mamilos 
muito espaçados
 Baixa estatura
 Disgenesia gonadal (gônadas malformadas); 
95% estéreis
 Amenorréia primária ou secundária
 Inteligência média ou acima da média
 deficiência na percepção espacial, 
organizacional motora perceptiva ou na 
execução motora fina
 Frequência elevada de anomalias renais e 
cardiovascularesAusência de corpúsculo de Barr
• Mais comuns: 45,X (20% dos abortos espontâneos) 
• ¼  mosaicos (45,X/46,XX); aumento de sobrevida
• X materno em 70% dos casos (erro meiótico paterno)
• X em anel 46,X,r(X)  pacientes com baixa estatura
• 46,X,i(Xq)  fenótipo clássico (15% de todos os casos)
45,X
(99% aborto)
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner
Tratamento com hormônio de crescimento, quando do
diagnóstico precoce  aumento da altura adulta final (10 cm)
Menina com síndrome de 
Turner sem características 
típicas desta síndrome
Portanto, mesmo na ausência de
características físicas, meninas com
baixa estatura sem outra explicação
devem realizar um cariótipo
• Mais comuns: 45,X (20% dos abortos espontâneos) 
Síndrome de Turner
Natimorto – síndrome de Turner
Rearranjos balanceados
quando o conjunto cromossômico possui o complemento 
normal de informações, mas acondicionadas de modo 
diferente; há mudança na localização dos genes
Inversão: 
1) Inversão paracêntrica 
2) Inversão pericêntrica
 Translocação:
1) Translocações recíprocas 
2) Translocações robertsonianas
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
 Quebra de genes 
(mutação)
 Efeito de posição
 Fusão gênica
 Ativação de oncogenes
 Inativação – região de 
heterocromatina
1:500 
indivíduos
Rearranjos balanceados
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
É importante distinguir entre o rearranjo verdadeiramente
balanceado e aqueles que parecem citogeneticamente
balanceados, mas que são, na realidade, desbalanceados em
nível molecular
Sequenciamento de genoma completo, array CGH
Inversão paracêntrica
Inversão pericêntrica
1) Inversão paracêntrica: ocorrem no mesmo braço cromossômico
2) Inversão pericêntrica: o fragmento cromossômico invertido inclui 
o centrômero
Inversão paracêntrica
1) Inversão paracêntrica: cromossomos recombinantes desbalanceados são acêntricos ou 
dicêntricos, podendo não levar a uma prole viável → baixo risco de prole com cariótipo 
anormal.
2) Inversão pericêntrica: gametas desbalanceados com duplicação ou deleção de segmentos 
chr → alto risco de produzir uma criança com cariótipo anormal – 5% a 10%. 
Significância 
clínica para a 
progênie
46,XX,inv(1)(p11q12)
Inversão pericêntrica
Risco de criança 
com cariótipo 
desbalanceado: 
5 a 10%
1 em 1.000 
pessoas apresenta 
uma inversão
(fenótipo normal)
Um exemplo de inversão pericêntrica no
cromossomo 8 (46,XX,inv[8]). Cerca de
5% dos filhos das pessoas portadoras
desta inversão recebem uma deleção ou
duplicação da porção distal de 8q. Esta
combinação resulta na síndrome
recombinante 8: retardo mental, defeitos
cardíacos, convulsões e um aspecto
facial característico (dismorfismo).
Síndrome San Luis Valley.
Formação de uma alça 
durante alinhamento de 
homólogos na meiose –
crossing-over nesta alça 
produz duplicações ou 
deleções no gameta.
Padrão autossômico dominante
Síndrome 
recombinante 8 -
Deleção 8p e 
duplicação 8q
Inversão pericêntrica: duplicação e deficiência do chr 3
inv(3)(p25q21)
Uma criança com um cariótipo anormal, descendente de um portador de uma 
inversão pericêntrica. Síndrome do cromossomo 3 duplicado q21-qter e 
deletado p25-pter
Estudo em 9 indivíduos com a inversão e 53 gestações registradas: 22/53 = +40%) 
• Envolvida na evolução dos genomas; eventos de inversão
ocorreram nos cromossomos entre os primatas
• As inversões também podem ter um papel importante na
evolução, ao suprimir a recombinação entre um conjunto de
genes.
• o crossing over em uma inversão de um indivíduo heterozigoto
para uma inversão pericêntrica ou paracêntrica produz gametas
não balanceados e nenhum descendente recombinante.
• Essa supressão da recombinação permite que conjuntos
particulares de alelos coadaptados que funcionam bem juntos
permaneçam intactos, não misturados pela recombinação.
• Os gametas recombinantes não são viáveis porque os genes
estão ausentes ou presentes em muitas cópias
INVERSÃO E EVOLUÇÃO
INVERSÃO E EVOLUÇÃO
Em um indivíduo heterozigoto, um crossing over único em uma
inversão pericêntrica gera gametas anormais
Translocações: dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura
de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro;
transferência de segmentos de um cromossomo para outro
1) Translocações recíprocas: resultam de quebra de cromossomos
não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos
 Na meiose figura quadrivalente (forma de cruz)
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
Translocação recíproca
Metáfase de Células CHO em Cultura
Seta: Figura quadrivalente (forma de cruz)
Adjacente 1 – centrômeros 
homólogos em células-filhas 
separadas (heterólogos)
Adjacente 2 (rara) – centrômeros 
homólogos na mesma célula-filha 
(homólogos)
Monossomias e trissomias
Heterozigoto para 
translocação
46,XY,t(5;20)(q12;p13)
Translocação recíproca
Translocação recíproca
 A nível molecular, os novos pontos de união podem interromper sequências 
genéticas importantes, levando a inativação ou mutação
 Embora os portadores de translocações balanceadas tenham, em geral, 
fenótipos normais, sua prole pode apresentar uma trissomia parcial ou 
monossomia parcial, e um fenótipo anormal (consulta genética: risco de 1 
a 10%)
 Principal alteração cromossômica (1/2 a 1/3 das anomalias cromossômicas)
encontrada em casais com abortamento (perdas gestacionais recorrentes)
 Muitas vezes podem causar diferentes graus de esterilidade e deficiência 
intelectual (homens inférteis)
 Causa redução de 50% na fertilidade (gametas desbalanceados)
 Incidência: 1 em cada 600 neonatos
Translocação recíproca
• Envolvem alterações na ligação entre os genes → ativação de 
proto-oncogene
Linfoma de Burkitt: uma rara neoplasia do linfócito B monoclonal; alteração 
do gene C-MYC (oncogene) 
Translocação t(8:14)
2) Translocações robertsonianas: envolve dois cromossomos acrocêntricos
que se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos
 Há risco de gametas não-balanceados e de prole não-balanceada
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
46,XX,-14,+t(14q21q)
46,XY,-14,+t(14q21q) S. Down
Portador
translocação balanceada
Gametas
45,XX,-14,-21,+t(14q21q)
D (14)
G (21)
Monossomiatrissomia
Alterações cromossômicas (AC)
estruturais
45,XX,-14,-21,+t(14q21q)
45,XX,der(13;14)(q10;q10) ou 45,XX,rob(13;14)(q10;q10)
Translocação robertsoniana
1:1.300 pessoas
Derivativo ou 
derivado:
cromossomo com o 
centrômero intacto
Cromossomopatias humanas
1866  Langdon Down
1959  Lejeune → maioria das crianças  47 cromossomos (+21)
Condição aneuplóide mais comum compatível com a sobrevivência a
termo (incidência: 1/800)
Primeira causa de deficiência intelectual de origem genética
QI  entre 30 e 60 (podem se alfabetizar, são imitativos, afetuosos e
cooperativos)
Doença cardíaca congênita: presente em 1/3 dos nativivos e com
frequência maior em abortos (75% das concepções com trissomia do 21são espontaneamente abortadas)
Trissomia do 21 (Síndrome de Down)
Cariótipo: 47, XX ou XY, +21
Cromossomopatias humanas
Os homens com síndrome de Down são estéreis e as mulheres
manifestam, com frequência, hipogonadismo e amenorréia primária –
algumas tornam-se mães
Mães – metade da prole afetada, dada a trissomia presente (na prática
frequência inferior; 75% das concepções com trissomia do 21 são
espontaneamente abortadas)
 Suscetíveis a infecções das vias respiratórias e defeitos do tubo
digestivo, além da cardiopatia congênita em 40% ( todas responsáveis
pela morte precoce)
aumento no risco de 15 vezes para leucemia aguda
Trissomia do 21 (Síndrome de Down)
Cariótipo: 47, XX ou XY, +21
Síndrome de Down
Cariótipo: 47, XX, +21
Síndrome de Down
Pescoço curto e grosso
expectativa de vida reduzida em 15-20% 
dos casos: morte por doenças 
respiratórias ou cardíacas
Língua protrusa
(Prega simiesca)
Espectativa média de 
vida: 50 a 60 anos
microcefalia
Síndrome de Down
Eles podem apresentar o quinto dedo mais curto, um amplo espaço entre 
o primeiro e segundo dedos dos pés e um vinco palmar transversal único.
Incidência de Síndrome de Down em 
nativivos e fetos em relação à idade materna
Aspectos genéticos:
Trissomia do cromossomo 21  95% dos casos, como resultado da
não-disjunção meiótica do par 21 materno (75% meiose I)
Apenas em 10% dos casos é de origem paterna, em geral na meiose II
Translocação Robertsoniana  cerca 4% dos pacientes com S.
Down  46 cromossomos  translocação robertsoniana entre o
cromossomo 21q e o braço longo de um dos outros cromossomos
acrocêntricos (em geral o 14 ou o 22)  não envolve a idade materna;
Síndrome de Down familiar (risco para próximo filho)
Síndrome de Down
Aspectos genéticos:
Translocação 21q21q  (1%) cromossomo constituído de dois braços
longos do cromossomo 21  isocromossomo
Mosaicismo de Síndrome de Down  (1-2%) apresentam populações de
células com um cariótipo normal e outra com trissomia do 21
A Síndrome de Down no Mosaico  origem pós-zigótica (não-disjunção mitose)
Mosaicismo  expressão clínica mais branda (variável)
Síndrome de Down
47,XY,+21[10]/46,XY[10]
Síndrome de Down
Menina com mosaicismo para trissomia do 21 (7 de 30 células do sangue periférico com
trissomia). Ela apresenta atrasos leves de desenvolvimento; a única característica física
da síndrome de Down é um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos do pé.
Aspectos genéticos:
Trissomias parciais – apenas determinadas regiões do cromossomo
21 em triplicata (banda 21q22) – mais raro
Gene DYRK1A – considerado o principal para explicar o fenótipo de
deficiência intelectual
Síndrome de Down
Trissomia do braço 21q  proteínas em excesso
1) APP (proteína precursora amilóide)  21q21.5  inibição da serina
protease, adesão celular, neurotoxicidade e crescimento celular
 desenvolvimento do sistema nervoso central; Alzheimer
2) EST-2 (gene AML1)  sub-banda 21q22.2 - É o oncogene da leucemia
mielóide aguda
 translocação cromossômica 8;21 [t(8;21)]
3) SOD-1 – superóxido desmutase  21q22.1  neurônios ou neuroglias
do sistema nervoso central
Em níveis aumentados  retardo mental e aceleração na taxa de
envelhecimento; progeria
4) alfa-A-cristalina  sub-banda q22.3 - Proteína estrutural do cristalino
3% das crianças  cataratas congênitas
Síndrome de Down
Risco de Síndrome de Down – aconselhamento genético
Síndrome de Down
Risco de qualquer casal tomado ao acaso de que uma criança nasça com defeito 
ou doença genética é avaliado em cerca de 3 a 4%.
risco depende da idade materna e do cariótipo de ambos os genitores
- Mulher 30 anos – 1 em 800; 45 anos – 1 em 25
- filho de uma mulher de mais de 44 anos: 3 a 4% acrescido do risco de 3,5%
(específico da síndrome de Down) – total 6,5 a 7,5%
- frequência de embriões e fetos com S. Down em exames pré-natais é bem
maior (talvez o dobro) – alta incidência de abortos espontâneos
Síndrome de Down
Risco de recorrência (importância da análise cromossômica por
bandamento em uma criança com S. Down)
Cerca de 1% no geral – trissomia livre do 21 ou mosaico 46/47
1,4% para mães com menos de 30 anos (com história prévia de S. de Down)
2% até os 40 anos, 3% até os 43 anos e 5% daí em diante
Devido a translocação robertsoniana – muito mais alto (1 em 3)
mãe portadora: 10 a 20% pai portador: 1 a 3% (5 a 10%)
Isocromossomo 21q21q (em um dos progenitores) – risco de 100%
Síndrome de Down
Risco de recorrência
viáveis1/3
Abordagens cromossômica e 
genômica no diagnóstico da 
trissomia do 21 
A- cariótipo paciente sexo 
masculino
B- Análise de FISH em interfase 
usando sonda locus-específica 
chr 21 (vermelho), e autossomo 
controle (verde)
C- Detecção da trissomia do 21 
em paciente feminino por 
microarranjo cromossômico de 
genoma completo (seta vermelha)
D- Sequenciamento de genoma 
completo, com super-
representação das sequências do 
cromossomo 21 (razão de 1,5)
Translocação X; autossomo
 X estruturalmente anormal (anomalias estruturais não balanceadas: 
deleções, duplicações e isocromossomo) → o cromossomo 
estruturalmente anormal é sempre o X inativo – menor impacto no 
fenótipo
 Translocações X; autossomo:
- translocação balanceada → cromossomo X normal é preferencialmente 
inativado, e as duas partes do cromossomo translocado permanecem 
ativas (mas pode ter fenótipos homozigotos em mulheres heterozigotas; 
ruptura gênica; indicada análise cromossômica de alta resolução)
- na prole não-balanceada de portadores balanceados → der(X) 
invariavelmente inativado; X normal sempre ativo
INATIVAÇÃO NÃO-ALEATÓRIA DO X
Translocação X; autossomo
INATIVAÇÃO NÃO-ALEATÓRIA DO X
TRANSLOCAÇÃO E EVOLUÇÃO
• As translocações são, com frequência, importantes na evolução dos
cariótipos.
• Chimpanzés, gorilas e orangotangos têm 48 cromossomos, enquanto os
seres humanos têm 46. O cromossomo 2 humano é um grande
cromossomo metacêntrico, com padrões de bandeamento G que
combinam com os encontrados em dois cromossomos acrocêntricos
diferentes dos macacos.
• Aparentemente, uma translocação robertsoniana ocorreu em um ancestral
humano, criando um grande cromossomo metacêntrico a partir de dois
braços longos dos cromossomos acrocêntricos ancestrais, e um pequeno
cromossomo que consiste em dois braços curtos. O pequeno cromossomo
foi perdido, levando ao número reduzido de cromossomos nos seres
humanos em relação aos cromossomos dos macacos.
TRANSLOCAÇÃO E EVOLUÇÃO
O cromossomo 2 humano tem uma translocação robertsoniana que não existe nos chimpanzés,
gorilas ou orangotangos. O bandeamento G revela que uma translocação robertsoniana em um ancestral
humano trocou os braços longos e curtos de dois cromossomos acrocêntricos que ainda são encontrados
nos outros três primatas. Essa translocação criou o grande cromossomo 2 humano metacêntrico. As linhas
conectoras em cinza destacam algumas, mas não todas as regiões da homologia entre os cromossomos.
Mecanismos de Anomalias Cromossômicas 
e Desequilíbrio Genômico
Nussbaum, RL. Thompson & Thompson Genética Médica. 8 ed. Elsevier, 2016
NOMENCLATURA
Mulher → 46,XX
Homem → 46,XY
Criança do sexo masculino com síndrome de Down devida à 
trissomia livre do 21 → 47,XY,+21
Menina com deleção do braço curto do cromossomo 5 
(síndrome do miado do gato) → 46,XX,5p- ou 46,XX, del(5p)
Homem com translocação recíproca envolvendo o braço curto 
do cromossomo 2, na região 2 banda 3 e o braço longo do 
cromossomo 4, na região 2 banda 5 → 46,XY,t(2;4)(p23;q25)
NOTAÇÕES CROMOSSÔMICAS:
Alterações cromossômicas devem ser precedidas por vírgula após os cromossomos sexuais
p
qfra
pat
r
c
dic
+
-
/
ter

:
::
chr
braço curto
braço longo
sítio frágil
paterna
anel (ring)
constitucional
dicêntrico
ganho de
perda de
mosaicismo
terminal
de para
quebra
quebra e reunião
cromossomo
22p
17q
46,X,fra(X)(q27.3)
47,XY,+der(1)pat
46,X,r(X)
48,XY,+21c,+21
45,XX,dic(13;15)(q22:q24)
47,XX, +21
45,XX, -14,-21,+t(14q21q)
46,XY/47,XY,+8
pter qter
5qter5p15:
2pter 2q21::8p13 8pter
NOMENCLATURA
Abreviaturas da ISCN: International System for Human Cytogenetics Nomenclature, Basel, Karger, 2005
NOMENCLATURA
s
rob
rcp
h
ace
t
cen
del
der
dup
ins
inv
i
mat
mar
ish
satélite
translocação robertsoniana
translocação recíproca
constrição secundária
acêntrico
translocação
centrômero
deleção
derivativo
duplicação
inserção
inversão
isocromossomo
materna
marcador
hibridização in situ
rob(13;21)(q10;q10)
sem centrômero
46,XY,t(2;5)(p21;q31)
46,XX,del(1)(pterq21)
46,XX,der(1)t(1;3)(p32;q21)t(1;11)(q25;q13)
46,XY,dup(1)(q22q25)
46,XY,ins(2)
46,XX,inv(2)(p13p23)
46,X,i(Xq)
46,XX,+der(1)mat
47,XX,+mar
46,XX.ish del(22)
(q11.2q11.2) (D22S75-)
Nomenclatura de anomalias cromossômicas