Casos Clínicos 3 Fisiopatologia

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3) A mãe de um aluno da FCF-USP ao apresentar progressivo ganho de peso, especialmente na região do abdominal, fraqueza muscular, constante labilidade emocional, hirsutismo e dificuldade na cicatrização de feridas, foi encorajada pelo seu filho a procurar um médico. 
Após uma série de exames, constatou-se que além das queixas anteriores, a mãe deste aluno apresentava a face em lua, estrias arroxeadas e as seguintes alterações: potássio 3,0 mmol/L, cortisol matinal 28 μg/dL, cortisol noturno 28 μg/dL, cortisol livre na urina 250 μg/24h, glicemia em jejum 180 mg/dL e pressão arterial 140mmHg X 90mmHg. 
0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas foram administradas durante dois dias e após este período o cortisol livre na urina foi dosado novamente, apresentando-se na concentração de 220 μg/24h. O médico solicitou então que 2,0 mg de dexametasona fossem administradas a casa 6 horas por mais dois dias e que o cortisol livre na urina fosse dosado mais uma vez, obtendo no final do período a concentração de 80 μg/24h.
Com esses resultados o médico diagnosticou a mãe deste aluno com Doença de Cushing. Uma ressonância magnética confirmou a presença de um microadenoma na hipófise que foi removido através de uma cirurgia transesfenoidal. 
Após a cirurgia as dosagens de cortisol da mãe deste aluno encontravam-se zeradas e ela teve alta fazendo uso de 20 mg/dia (v.o.) de hidrocortisona. Sua glicemia, pressão arterial e potássio haviam se normalizado. 
(Valor de referência para cortisol livre na urina: <105 μg /24h) 
Se você fosse esse aluno e tivesse contado o que aconteceu com a sua mãe para seus colegas de sala, como você responderia as seguintes dúvidas deles:
a) O que estava causando as alterações sublinhadas acima? Explique detalhadamente como ocorreu o surgimento de cada uma delas.
Os efeitos sublinhados são clássicos da Síndrome de Cushing, decorrentes de uma concentração elevada de cortisol plasmático produzido pelo córtex da glândula supra-renal.
Deve-se lembrar de que os efeitos do hormônio no organismo são:
	Sistema
	Efeito
	Metabolismo
	Degradação de proteína muscular e aumento da excreção de nitrogênio
Aumento da gliconeogênese e níveis plasmáticos de glicose (daí o nome glicocorticoides)
Diminuição da utilização de glicose (resistência à insulina)
Diminuição da utilização de aminoácidos
Aumenta a mobilização de gordura
Redistribuição centrípeta de gordura
Exacerbação dos efeitos de glucagon e catecolaminas
	Hemodinâmicos
	Manutenção da integridade e reatividade vascular
Mantém responsividade ao efeito hipertensor de catecolaminas
Mantém o volume do fluido
	Sistema Imune
	Aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias
Diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias
Diminui produção de prostaglandinas e leucotrienos
Inibe bradicinina e serotonina
Diminui contagem celular de eosinófilos, basófilos e linfócitos.
Prejudica a imunidade mediada por células
Aumenta neutrófilos, plaquetas e eritrócitos
	Sistema Nervoso Central
	Modula percepção e emoção
Diminui a liberação de CRH e ACTH
Os efeitos metabólicos explicam o acúmulo de gordura de maneira centrípeta (o tronco acumula gordura, enquanto os membros tendem a afilar) e a face em lua, todos decorrentes da redistribuição de gordura no corpo. O ganho de peso está associado a uma maior ingesta de alimentos, uma vez que o cortisol é um hormônio catabólico. A fraqueza está relacionada ao catabolismo proteico e a diminuição da captação de glicose pelo músculo esquelético.  A incapacidade dos tecidos em captar glicose (pela internalização dos transportadores GLUT4), explica a hiperglicemia da paciente. A dificuldade de cicatrização está ligada à supressão imune. A labilidade emocional decorre dos efeitos do cortisol no sistema nervoso central. As estrias são decorrentes da depleção de colágeno do estroma da pele.
Para explicar o hirsutismo, devemos nos ater ao regulador do hormônio cortisol, o ACTH. O ACTH promove a síntese de cortisol e corticosterona no córtex da supra-renal (daí o nome corticosteroides). No entanto, o caminho biossintético que produz os glicocorticoides é extremamente parecido com o que produz andrógenos mineralocorticoides e estrógenos, de modo que o ACTH também provoca elevação desses hormônios, como demonstrado a seguir. Esses hormônios produzidos secundariamente sobre comando do ACTH são responsáveis por efeitos colaterais como hirsutismo em mulheres, ginecomastia em homens e distúrbios eletrolíticos (mais sobre o último adiante.)
Figura 1Rotas biossintéticas dos hormônios esteróides
A hipocalemia e a hipertensão são explicadas pela atividade residual mineralocorticoide do cortisol. O receptor mineralocorticoide se protege do cortisol pela expressão da enzima 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2, que converte cortisol(forte agonista) em cortisona(fraco agonista) em condições fisiológicas. Na saturação da enzima com seu substrato ocorre a ativação do receptor, provocando o efeito no equilíbrio eletrolítico. Outra explicação está no caminho biossintético do cortisol, que gera precursores de mineralocorticoides. Lembremos aqui que os mineralocorticoides, entre outras ações, agem nas células do néfron distal, aumentando a reabsorção de sódio e excretando potássio. O efeito é mediado pela maior expressão de bombas Na+/K+ ATPases na membrana basolateral e de canais de sódio sensíveis a amiloride (ENaC) na porção luminar.
Figura 2Mecanismo de ação dos mineralocorticóides e cortisol no equilíbrio eletrolítico
O exame de cortisol matinal demonstra a perda do ritmo circadiano do hormônio, sugerindo alguma disfunção de algum centro regulador: hipotálamo produtor de hormônio corticoliberador (CRH) ou hipófise produtora de corticotropina (ACTH).
b) Por que o médico prescreveu Dexametasona? E por que ele aumentou a dose em seguida? Fisiologicamente o que os resultados de cortisol livre na urina quantificados em seguida representaram?
A causa mais comum da Síndrome de Cushing é uma deficiência na supra-renal. Mas em outros casos pode ocorrer devido a liberação excessiva do hormônio hipofisário ACTH por um adenoma, por exemplo.
O cortisol exerce feedback negativo sobre o ACTH, de modo que quando cortisol encontra-se elevado, fisiologicamente a hipófise é inibida, produzindo menos ACTH.
Uma maneira de se distinguir a disfunção do eixo encontra-se na hipófise ou na adrenal é fazer um teste de supressão, que foi o que o médico prescreveu.
Prescrevendo-se um glicocorticoide sintético, como a dexametasona duas coisas podem acontecer:
O nível de cortisol não se altera, sugerindo que o problema é na suprarrenal, que ganhou autonomia e produz cortisol sem o controle do ACTH.
O nível de cortisol cai, sugerindo problema na hipófise, que não é mais inibida pelo cortisol fisiológico. 
O teste foi realizado inicialmente com uma dose baixa de dexametasona, que não levantou evidência suficiente de que a concentração de cortisol caiu em decorrência da administração.
Foi, posteriormente, realizado um teste com uma dose maior, e observou-se o decaimento drástico do nível de cortisol urinário.
Esse resultado do teste possibilitou ao médico definir que o problema estava na hipófise, fechando diagnóstico para Doença de Cushing. 
O resultado da diminuição demonstra claramente que o problema estava na hipófise.  O médico recomenda à paciente aumentar a dose de dexametasona pois o a diminuição obtida não era suficiente evidência da supressão. O último resultado comprova a origem da Síndrome na hipófise e fecha o diagnóstico de Doença de Cushing.
A condição de normalidade do nível de cortisol na urina não é fisiológica, sendo diminuída somente porque a paciente está tomando dexametasona, um corticóide exógeno. É necessário reparar o centro regulador hipofisário.
c) Quais as diferenças entre a Síndrome de Cushing e a Doença de Cushing?
A Síndrome de Cushing são os sintomas associados à hipercortisolemia, enquanto o termo Doença de Cushing se relaciona somente a hipercortisolemiaassociada a um adenoma hipofisário. 
d) Por que após a cirurgia os níveis de cortisol estavam zerados?
A cirurgia remove o adenoma provoca certo trauma na hipófise. Normalmente o trauma provoca liberação do ACTH armazenado na glândula, de modo que há um pico agudo do hormônio na circulação, seguido de sua total depleção. O cortisol responde a essa regulação hipofisária da mesma maneira, com um pico inicial, seguido de sua depleção.
Bibliografia:
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Stewart PM, Krone NP. The adrenal cortex. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2011:chap 15.
Molina PE, Ashman R. Endocrine Physiology. 3rd ed. Mc Graw Hill; 2010:chap 6.