Desenvolvimento de Medicamentos e Formas Farmacêuticas

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Desenvolvimento de 
Medicamentos
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Desenvolvimento de Medicamentos
	O desenvolvimento e a formulação apropriados da forma farmacêutica requer a consideração das características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de todos os princípios ativos e de todas as matérias-primas usadas na elaboração do produto, assim como a anatomia fisiológica do local de administração e absorção.
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	As formas farmacêuticas são necessárias por vários motivos:
 Liberação segura e conveniente da dose precisa;
 Proteger o fármaco da influência destrutiva do oxigênio ou da umidade;
 Proteger o fármaco da influência destrutiva do ácido gástrico;
 mascarar o sabor e odor desagradável de um fármaco;
Desenvolvimento de Medicamentos
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 Elaborar preparações líquidas de fármacos insolúveis ou instáveis o veículo desejado;
 Proporcionar ação do fármaco em tempo controlado; 
 Proporcionar ação ideal do fármaco a partir de pontos de administração tópica;
 Dar forma ao fármaco, para que seja inserido em um dos orifícios do corpo;
 Proporcionar a liberação diretamente a 	corrente sanguínea ou os tecidos corporais;
Desenvolvimento de Medicamentos
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	Antes de transformar um fármaco em uma forma farmacêutica, é essencial que ele seja química e fisicamente caracterizado.
 Descrição física (sólidos, líquidos e gases);
	 pureza (ponto de fusão)
 Exame microscópico;
	 tamanho das partículas e sua variação, 	tanto da matéria-prima quanto da estrutura cristalina.
Estudos de Pré-formulação
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 Tamanho da partícula;
	 Interfere na velocidade de dissolução, na biodisponibilidade, uniformidade de conteúdo, paladar, textura, cor e estabilidade;
	 Interfere também nas propriedades de fluxo e velocidades de sedimentação;
	  Afetam a formulação e a eficácia do produto.
Estudos de Pré-formulação
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 Coeficiente de partição
	 é uma medida do caráter lipofílico da molécula;
	 substâncias lipossolúveis atravessam a membrana biológica por difusão passiva;
 Constante de dissociação
	 o grau de ionização ou valor de pKa do 	fármaco pode interferir na absorção, a partir das várias vias de administração.
Estudos de Pré-formulação
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 Polimorfismo
	 as formas polimórficas apresentam propriedades físico-químicas diferentes;
	 podem influenciar a biodisponibilidade, a estabilidade química e física, e ter implicações significativas na elaboração de uma forma farmacêutica;
	 os métodos mais usados para determinar as 	propriedades do cristal são análise térmica, 				espectroscopia infra-vermelho e difração de raios X.
Estudos de Pré-formulação
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 Solubilidade
	 para que entre na circulação sistêmica é preciso que o fármaco esteja em solução;
	 a modificação química do fármaco para as formas de sal e éster é um técnica muito usada para obter compostos mais solúveis.
	 nas formas líquidas, o ajuste do pH do solvente no qual o fármaco será dissolvido pode ampliar a solubilidade.
Estudos de Pré-formulação
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 Dissolução
	 a velocidade de dissolução, ou o tempo que leva para que o fármaco se dissolva nos líquidos do local de absorção, é o fator limitante de velocidade no processo de absorção;
	 para os fármacos administrados VO, como comprimidos, cápsulas ou suspensão, assim como administrados IM, na forma de glóbulos ou suspensões;
Estudos de Pré-formulação
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 Permeabilidade de membrana
	 os estudos modernos de pré-formulação incluem avaliação preliminar da passagem das moléculas do fármaco através de membranas biológicas;
	 os dados obtidos nos estudos físico-químicos básicos, especificamente pKa, solubilidade e velocidade de dissolução, fornecem uma indicação das expectativas de absorção.
Estudos de Pré-formulação
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 Estabilidade do fármaco
	 a investigação preliminar começa pelo conhecimento da estrutura química do fármaco, o que permite prever as possíveis reações de degradação;
	 os processos químicos encontrados com mais freqüência são a hidrólise (ésteres ou agrupamentos como amidas substituídas, lactonas e lactoneaminas) e a oxidação 	(aldeídos, álcoois, fenóis, açúcares, 			alcalóides, gorduras e óleos 		insaturados).	
Estudos de Pré-formulação
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Desenvolvimento de Medicamentos
Excipientes
Os fármacos raras vezes são administrados isoladamente; ao contrário, fazem parte de uma formulação combinada com um ou mais excipientes com funções variadas e específicas. Os excipientes solubilizam, suspendem, espessam. Diluem, emulsificam, estabilizam, conservam, colorem, flavorizam e possibilitam a obtenção de formas farmacêuticas estáveis, eficazes e atraentes.
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Excipientes
Na preparação de soluções, são utilizados um ou mais solventes, podem ser adicionados conservantes, estabilizantes, corantes e flavorizantes.
 Na preparação de comprimidos, normalmente são acrescentados diluentes, aglutinantes, desintegrantes, antiaderentes, deslizantes e lubrificantes 
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Excipientes
Pomadas, cremes, supositórios e óvulos atingem as características finais devido às bases farmacêuticas utilizadas.
Assim, para cada forma farmacêutica, os excipientes determinam as características primárias do produto e contribuem para forma física, textura, estabilidade, paladar e aparência geral. 
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Estabilidade do produto
Muitos excipientes podem ser utilizados na preparação da forma farmacêutica. Alguns deles podem ser usados para obter as características físicas e químicas desejadas do produto ou para melhorar aparência, odor e sabor.
Outros são usados para aumentar a estabilidade do fármaco, particularmente no tocante aos processos hidrolíticos e oxidativo. 
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Estabilidade do produto
As formas sólidas que contêm fármacos instáveis na água devem ser protegidas da umidade atmosférica (revestimento ou armazenamento hermético).
Nas preparações líquidas, a água pode ser substituída ou reduzida na formulação, c/ uso de outros líquidos como glicerina, propilenoglicol e álcool.
 
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Estabilidade do produto
Nas preparações injetáveis podem ser usados óleos vegetais anidros como solvente, para reduzir a probabilidade de decomposição hidrolítica.
A hidrólise pode ser evitada em outros fármacos com forma líquida por meio de suspensão em líquido não aquoso. 
		Em outros casos, o fármaco pode ser 			fornecido em forma de pó seco, 	para ser reconstituído na hora da administração. 
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Estabilidade do produto
A oxidação de um fármaco susceptível é mais provável quando é mantido em outro estado que não o sólido, na presença de oxigênio, exposto à luz ou combinado com outros agentes químicos.
A oxidação em uma preparação farmacêutica 	concorre com alteração de sua cor, podendo 		ocorrer também precipitação ou mudança de odor. 
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Estabilidade do produto
O processo oxidativo é evitado e a estabilidade do fármaco é preservada por agentes denominados antioxidantes.
Diversos antioxidantes são empregados, sendo os mais freqüentes nas preparações aquosas o sulfeto 	de sódio, bissulfito de sódio e ácido ascórbico. 	E nas preparações oleosas são usados alfa-	tocoferol, butilhidroxianisol e palmitato de ascorbila.
 
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Estabilidade do produto
Como a estabilidade dos fármacos oxidáveis pode ser afetada de modo adverso pelo oxigênio, certos produtos podem precisar de atmosfera livre de oxigênio durante a preparação e armazenagem.
Para evitar essas exposições, os fármacos sensíveis ao oxigênio podem ser preparados no estado seco e, assim como as preparações líquidas, devem ser embalados em recipientes herméticos susbstituindo-se o ar por um gás inerte como o nitrogênio. 
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Estabilidade do produto
Para os fármacos de fácil oxidação, o farmacêutico pode estabilizar as respectivas preparações excluindo seletivamente do sistema de oxigênio, agentes oxidantes, traços de metal, luz, calor e outros catalisadores do processo de oxidação.
Além da oxidação e da hidrólise, podem ocorrer outros processos destrutivos como polimerização,descarboxilação química e desanimação nas preparações farmacêuticas. 
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Estabilidade do produto
Além da estabilidade das preparações contra a degradação química e física, certas preparações líquidas e semi-sólidas precisam ser preservadas contra a contaminação microbiana. 
As preparações aquosas constituem meios excelentes de crescimento para microrganismos, em especial xaropes, emulsões, suspensões e algumas semi-sólidas, principalmente cremes.
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Estabilidade do produto
Pode-se acrescentar excipientes apropriados a uma preparação farmacêutica para ampliar sua durabilidade ou utilização. Esses aditivos são adequados apenas se forem não-tóxicos e inofensivos nas quantidades administradas.
Os exemplos de conservantes e das concentrações usualmente empregadas nas preparações farmacêuticas são: ác.benzóico (0,1 	a 0,2 %), álcool (15 a 20 %), cloreto 	benzalcônio (0,002 a 0,01 %) e 	combinações de metilparabeno e propilparabeno (0,1 a 0,2 %).
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