Doenças INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS

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Doenças INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS
RETOCOLITE ULCERATIVA
Doença de crohn
Acadêmicos: 
Érica Oliveira Cunha Silveira
Pedro Moreno do Nascimento Antunes
Introdução
Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo amplo que designa a doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa (RCU), caracterizadas pela inflamação crônica do intestino.
Essas doenças diferem quanto à localização e ao comprometimento das camadas do intestino
Etiopatogenia da doença inflamatória intestinal
Alguns deles são exclusivos; outros, são comuns a ambas as doenças. Parentes de doentes com DC e RCU têm, respectivamente, 10 e 8 vezes mais chances de desenvolver a doença. Apesar das inúmeras correlações e predisposições genéticas descritas, a correlação entre gêmeos monozigóticos é de 30% para DC e 15% para RCU.
Esses genes estão envolvidos em diversas funções celulares responsáveis pela homeostase intestinal, incluindo:
•• função de barreira;
•• restituição epitelial;
•• defesa da microbiota;
•• regulação da resposta imune inata e adaptativa;
•• geração de espécies reativas de oxigênio, autofagia
e funcionamento do retículo endoplasmático.
Os genes podem ter caráter protetor ou de suscetibilidade. O componente genético parece ser maior na DC quando comparado a RCU.
O termo “epigenética” refere-se a mudanças na função e expressão gênica, não relacionadas propriamente às alterações na sequência do DNA, transmitidas durante o processo mitótico. Os principais mecanismos envolvidos na epigenética são a metilação do DNA, modificação das histonas, interferência no RNA e posicionamento do nucleossoma.8 Essas alterações epigenéticas podem ser transmitidas aos descendentes e conferir uma hereditariedade oculta. Além disso, a dieta do indivíduo e a inflamação criam um microambiente favorável às reprogramações epigenéticas, podendo modificar a própria resposta imune durante o curso da doença. Ainda mais complexa e pouco conhecida é a capacidade da dieta materna durante a gestação resultar em alterações epigenéticas que poderão ser transmitidas ao feto e interferir na composição da microbiota do recém-nascido.
Expossoma - Embora se reconheça o papel do genoma na DII, sabe-se que há grande influência do meio ambiente na etiopatogenia. Em 2005, Wild10 propôs o termo exposome, traduzido para expossoma, em referência às complexas exposições ambientais sofridas por um indivíduo desde o período pré-natal e sua influência no processo saúde-doença. Apesar do amplo debate no meio científico, ainda é difícil medir o efeito da exposição ambiental sobre a etiologia das afecções. Em relação a DII, fatores ambientais como o aleitamento materno e a apendicectomia foram considerados protetores, ao passo que a exposição a vacinas, o estresse psíquico e o uso de anticoncepcional oral seriam desencadeantes da doença. Experimentalmente, a dieta rica em gordura foi capaz de acelerar o processo inflamatório, por alterar a flora intestinal por meio de mecanismos envolvendo aumento da permeabilidade intestinal, alteração de fatores luminais, maior recrutamento de células dendríticas e direcionamento da resposta imune para uma resposta tipo Th17.
Microbioma - Pacientes com DII têm uma redução na diversidade da microbiota ainda pouco compreendida. Acredita-se que essa pobreza na flora a tornaria mais suscetível a variações decorrentes de alterações no meio ambiente, como uso de medicamentos ou infecções agudas do trato gastrointestinal, incluindo aquelas por Clostridium difficile
Imunoma - Imunoma é um termo relativamente recente, utilizado para designar os componentes que constituem o sistema imunológico. Tradicionalmente, o sistema imune era representado por macrófagos, neutrófilos, células natural-killers (NK), células epiteliais, linfócitos e células apresentadoras de antígenos. Mas pouca atenção era voltada a outros tipos celulares presentes nos tecidos, como células adiposas, miofibroblastos, células musculares, endoteliais e linfáticas. Atualmente, considera-se que essas células participam de maneira ativa da resposta imune e do processo inflamatório. Em indivíduos saudáveis, o intestino encontra-se em um estado de “inflamação fisiológica” finamente controlado, o que permite ao sistema imune local responder de maneira diferente às bactérias da flora autóloga e às bactérias patogênicas
A Figura 65.2 mostra esquematicamente a relação entre antígenos da luz intestinal e o sistema imune local
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RETOCOLITE ULCERATIVA
É uma doença intestinal inflamatória (DII) crônica, de etiologia desconhecida 
Existe um distúrbio na regulação da imunidade da mucosa, o qual é responsável pelo surgimento de um processo inflamatório espontâneo.
Anticorpos: pANCA +
FATOR PROTETOR
Tagabismo
FATORES DE RISCO
Principal: História familiar positiva
Raça branca (Judeus)
Gradiente norte-sul (aumenta pro norte)
Idade entre 15-30 anos e 55-65 anos
Síndromes de Turner e Wiskott-Aldrich
ANATOMOPATOLOGIA
3 princípios básicos da RCU:
EXCLUSIVA do Cólon.
EXCLUSIVA da Mucosa.
A RCU é tipicamente “ascendente” e uniforme.
Ou seja, é caracterizada pelo surgimento inexplicado de lesões inflamatórias que ascendem de maneira uniforme pela mucosa do cólon.
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Características macroscópicas
Desaparecimento do padrão vascular típico do cólon
Hiperemia; edema; mucosa friável; ulcerações; exsudação de muco, pus ou sangue.
Formação de pseudopólipos (15 a 30%)
Cronicidade: mucosa pálida, atrófica e com aspecto tubular
Ulcerações, hiperemia, erosões
Pseudopólipos
Características macroscópicas
Na RCU de longa evolução é comum ainda: 
Perda das haustrações 
Espessamento da musculatura lisa com aspecto de “cano de chumbo”
Manifestações clínicas
Sintomas de início insidioso com: 
Crescente urgência para defecar
Leves cólicas abdominais baixas
Aparecimento de sangue ou muco nas fezes
Principais: diarreia sanguinolenta e dor abdominal 
Pode ser acompanhada de:
Febre
Artralgias , artrites, osteoporose e osteomalácia
Manifestações cutâneas (eritema nodoso e pioderma gangrenoso)
Manifestações oculares (conjuntivite)
Manifestações hepáticas, biliares e renais
Perda de peso
Trombose e embolias
* Raramente tem início agudo e fulminante
Semelhante com a D. Crohn 
Diarréia sanguinolenta = com maior urgência ! - quadros de remissão e exacerbações. 
Desconforto abd ( menos intenso que na Crohn)
Pode ocorrer massa abd sensível ( mais comum na Crohn )
Doença Crônica Debilitante: Aparecimento dos sintomas lento, quase irreconhecível. Indolor e crônico. 
Colite Aguda Fulminante: Aparecimento dos sintomas de forma extremamente aguda, com sintomas severos. 
Exacerbações: Urgência e aumento da frequência intestinal, também pode ocorrer incontinência fecal intensa. Perda de apetite e peso relacionado à dor abdominal tipo cólica (melhora com evacuação), anemia, febrícula.
Proctite ou proctossigmoidite: Podem apresentar pequeno sangramento, e ser erroneamente interpretado como hemorróidas. 
Eritema Nodoso (5% se inicia com aspecto de furúnculo e posteriormente se torna úlcera profunda e escavada) e o pioderma gangrenoso sendo caracterizado pela presença de nódulos elevados, vermelhos e doroloros, normalmente localizados na face anterior das pernas ( Assoc com Dii) 
Poliartrite : Ocorre em 25%, sendo a espondilite anquilosante um achado ocasional. 
Manifestações Orais: Ocorrem em aproximadamente 10%, estas lesões incluem: úlceras aftosas, pioestomatite vegetante, estomatite angular e irritação da língua, que ocorrem em pacientes com doença intestinal ativa. Sua presença está relacionada à gravidade do surto. 
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diagnóstico
Achados laboratoriais: 
Anemia ferropriva (mais comum)
Hipoalbuminemia
Leucocitose 
Aumento da proteína C reativa e VHS,
Marcadores sorológicos: Anticorpo p-ANCA 
(presente em até 70% dos casos)
Exames: 
Retossigmoideoscopia com biópsia é o exame de escolha;
Colonoscopia com biópsia indicada em suspeita de doença grave
Exame Radiográfico: 
Enema Opaco. 
ASCA - pANCA +Colonoscopia :
Eritema difuso com ausência do padrão vascular submucoso normal (alteração mais precoce da colite ulcerativa)
Com a progressão da doença, a mucosa vai se tornando mais granular e sangra com mais facilidade, ao passo que, quando a doença for mais severa, o sangramento da mucosa pode ocorrer sem qualquer evidência de contato instrumental. 
O edema do intestino aumenta com a gravidade da doença. 
Úlceras de tamanhos variados podem ser evidentes, podendo existir também exsudato purulento saindo da mucosa. 
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Tratamento
Tratamento de fase aguda: 
Aminossalicilatos: 
Sulfassalazina 4-6g/dia – VO 
Mesalazina 3,2 g/dia – VO
Mesalazina 1g/dia – Via supositório 
Corticoides: 
Hidrocortisona 100mg IV 8/8h
Prednisona 50mg/dia
Budesonida
Tratamento de manutenção: (crônica)
Supositório de mesalazina 1g a cada 3 dias
Cerca de 3 recorrências em 1 ano – Azatioprina 2,25mg/Kg e considerar Colectomia como alternativa
Tratamento cirúrgico
Falta de resposta ao tratamento clínico
Hemorragias severas
Acompanhada de Colite Fulminante
Carcinoma ou Displasia
Colite Fulminante
FASE AGUDA -> Corticosteroides ( VO, intravenoso ou tópico )
Altamente eficazes na fase ativa 
Exemplo : prednisona e budesonida (menos efeitos colaterais )
Atuam bloqueando a fosfolipase A e assim, diminuindo as prostaglandinas e os leucotrienos.
Efeitos colaterais : DM,hipertensão,osteoporose e maior susceptibilidade a doenças. = inviabilizam o tto por longo periodo  
Tópico: enemas de hidrocortisona – 2 a 3x dia – muito eficazes, se limitado ao reto e ao lado esquerdo do colon. 
Fase Crônica -> aminosalicilatos 
Na fase crônica, o preferível é a retirada total da prednisona, mas alguns pacientes não toleram e voltam a ter surtos, para estes, é aceitável uma pequena dose diária.
Tambem podem ser usados na doença ativa em doses mais altas.
É eficaz na manutenção da remissão ( doses mais baixas )
Exemplo: sulfassalazina ( composta por uma molecula de 5-ASA e sulfapiridina )
Sua utilidade é limitada pela toxidade.
ASACOL E PENTASACA = medicamentos novos que não contem a sulfapiridina, então tem menos efeitos.
Efeitos colaterais são: náuseas, vômitos, desconforto abd e cefaleia. 
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DOENÇA DE CROHN
É uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica que afeta a parede intestinal, tornando-a espessada e rígida;
Padrão transmural, acometendo desde a mucosa até a serosa;
Etiologia desconhecida, mas acredita-se que ocorra por causa de infecção ou mecanismos imunológicos.
Inicialmente a parede intestinal é edematosa, hiperemiada, espessada e com a lesão mais precoce, a úlcera aftoide.
Acomete igualmente ambos os sexos;
Mais comum em fumantes;
Histórico familiar (parentesco de 1º grau);
Maior frequência após os 10 anos com pico em:
Adultos jovens: 15 a 25 anos
Idosos: 55 a 60 anos
ASCA + pANCA -
Fatores que perpetuam a cascata da inflamação:
Agentes infecciosos ou toxinas quebra da barreira mucosa;
Antígenos da dieta;
Bactérias da luz intestinal.
Cronicidade da inflamação resulta de: “Geram resposta imune individual”
Estímulo antigênico
Fatores genéticos 
Amplificação da resposta inflamatória causa:
Destruição tecidual;
Alterações histológicas e funcionais.
Influencia dos fatores genéticos não são devidamente esclarecida.
Recente descoberta: mutações genéticas no cromossomo 16 (gene Nod2).
Fatores ambientais: 
Hábitos alimentares: consumo de açúcares, fibras, frutas, vegetais, gorduras e proteínas.
Fumo: nicotina aumenta risco, gravidade dos sintomas e recorrência.
	
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FISIOPATOLOGIA
Na DC, as alterações patológicas inflamatórias são tipicamente transmurais (na RCU estas alterações estão tipicamente restritas à mucosa). 
Isso explica o espessamento da parede intestinal, com estreitamento do lúmen (formação de estenoses), e também explica a potencialidade para formação de fístulas para o mesentério e órgãos contíguos
extensão lateral de forma linear, retilínea: quando várias úlceras progredindo retilineamente se encontram, geralmente passam a separar áreas de mucosa normal, num aspectode “pedras de calçamento”
(2) aprofundamento através das camadas da parede intestinal, resultando em fístulas para o mesentério e órgãos vizinhos.
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Características MACROSCÓPICAS
Lesão intestinal da doença de Crohn – úlceras aftosas evoluindo para ulcerações lineares (acima – EDA e RX) e para o típico padrão em “pedras de calçamento” (abaixo – EDA e RX).
Características clínicas
Posteriormente, o segmente afetado torna-se rígido e as úlceras, extensas e profundas;
As características clínicas mais comuns da doença de Crohn são as de uma ileocolite:
Diarreia crônica invasiva associada à dor abdominal;
Sintomas gerais como febre, anorexia e perda de peso;
Massa palpável no quadrante inferior direito*;
A existência de massa palpável no quadrante inferior direito pode representar, na DC, uma alça intestinal edemaciada, de diâmetro bastante aumentado, geralmente dolorosa à palpação, ou um abscesso intra-abdominal.
Doença perianal
Apresenta 3 padrões:
Doença no íleo e ceco (40% dos pacientes);
Doença restrita ao intestino delgado (30%);
Doença restrita ao cólon (25%).
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ACHADOS RADIOLÓGICOS
Exame Radiológico Simples - Fase aguda da doença 
Distensão de alças com gás
Níveis hidroaéreos na obstrução
Exame Radiológico Contrastado
Revela alternância de áreas sadias e doenças
Caracteriza complicações: estenose e fístulas
Tomografia computadorizada:
Aumento do espessamento da parede intestinal;
Alterações na gordura mesentérica, retroperitoneal e do grande omento;
Presença de linfadenomegalia regional;
Abscessos;
Fístulas
Massas inflamatórias. 
Colonoscopia: Avaliação da extensão da doença colônica;
Lesões aftóides
Calcetamento da mucosa 
Pseudopólipos 
Fistulas 
Estenoses
Fissuras
Úlceras longitudinais
Ultrassonografia:
Pode revelar espessamento de alças intestinais imagem em alvo
Útil no diagnostico de abscessos
Estenoses segmentares de cólon ascendente na DC.
Estenose de íleo na DC.
A ileocolonoscopia com biópsia é o exame de escolha!
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TRATAMENTO
Não há cura definitiva.
Objetivos terapêuticos:
Induzir e manter a remissão da doença e suas complicações;
Efeitos colaterais mínimos;
Menor custo.
Primeira linha de tratamento:
Antibióticos;
Corticosteroides;
Imunomoduladores;
Antidiarreicos;
Anticolinérgicos