QFL2348 2013 03 Grupos Protetores

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3. Grupos Protetores Síntese Orgânica 
Prof. Luiz F. Silva Jr - IQ-USP - 2013 1 
3. Grupos Protetores 
3.1. Considerações Gerais sobre Grupos Protetores 
3.2. Bibliografia 
3.3. Grupos Protetores 
 3.3.1. Grupos Protetores Clivados em Condições Básicas 
 3.3.2. Grupos Protetores Clivados por Ácidos 
 3.3.3. Grupos Protetores Clivados por Catálise com Metais 
 3.3.4. Grupos Protetores Clivados pelo Íon Fluoreto 
 3.3.5. Grupos Protetores Clivados por Hidrogenólise 
 3.3.6. Grupos Protetores Clivados por Oxidação 
 3.3.7. Grupos Protetores Clivados por β-Eliminação 
3.4. Proteção Temporária 
3.5. Influência de Grupos Protetores na Reatividade 
 O grupo protetor ideal é aquele que pode ser facilmente inserido na 
molécula, que seja resistente a várias condições reacionais (inclusive condições 
drásticas) e que seja facilmente removido posteriormente! 
 Cada grupo protetor significa duas etapas a mais na síntese! Ou sejam, 
grupos protetores devem ser sempre evitados. 
3.1. Considerações Gerais sobre Grupos Protetores 
“The major challenges are the construction of molecules without using protecting 
group chemistry and the ability to put molecules together in fast and efficient 
ways. Things are moving in this direction.” 
R. H. Grubbs 
Interview: A catalytic lifetime, 20 August 2007 
http://www.rsc.org/Publishing/ChemScience/Volume/2007/09/Bob_Grubbs_interview.asp 
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“The constant pressure to prepare compounds in a more efficient manner has 
placed the process by which traditional synthetic chemistry is conducted under 
scrutiny. Areas that have the potential to be improved must be highlighted 
and modified, so that we can approach the criterion of the “ideal synthesis” 
One area that offers this prospect is the minimization of the use of protecting 
groups in synthesis...The invention of chemoselective methodologies is crucial 
to the execution of ‘protecting-group-free’ synthesis…” 
 
“Protecting-group-free Synthesis as an Oppotunity for Invention” 
Ian S. Young, Phil S. Baran 
Nature Chemistry 2009, 1, 193. 
“The use of protecting groups has led to an explosive growth in the complexity, 
and successful completion, of compounds targeted. The masking of 
competitive reactivities offers an increased level of security and predictability, 
which are important outcomes in total synthesis, where the unexpected is still 
too commonplace…It is difficult to imagine where the field of total synthesis 
would stand today if there had not been extensive study in the area of 
protecting group development...Overall, protecting groups have had a 
tremendously positive impact on the art of total synthesis, and fortunately 
effort is still being invested into the development of novel protecting groups.” 
 
“Protecting-group-free Synthesis as an Oppotunity for Invention” 
Ian S. Young, Phil S. Baran 
Nature Chemistry 2009, 1, 193. 
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“In the mid 90s, a new philosophy arose for multistep synthesis that took new 
constrains into account: step economy, atom economy, redox economy... 
...Pushed forward by the demands of our society, chemical science must now go 
one more step toward maturity by taking into account ecologic considerations. 
This means that chemists must now design retrosynthetic plans incorporating 
protective-group-free strategies, thus adding a further refinement to the 
already complicated art of total synthesis.” 
 
“Protecting-Group-Free Total Synthesis: A Challenging Approach” 
E. Roulland 
Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1226 
u  Características importantes em grupos protetores: 
i)  Disponibilidade; 
ii)  Facilmente introduzido; 
iii)  Facilmente caracterizável. A criação de novos estereocentros deve ser 
evitada. 
iv)  Estabilidade durante condições variadas de reações, work-up e purificação. 
v)  Remoção deve fácil e seletiva, levando a produtos secundários de fácil 
separação do substrato. 
u  Fatores a serem considerados na escolha do grupo protetor: 
i)  Natureza do grupo que requer proteção; 
ii)  Condições de reações em que o grupo de partida deve ser estável; 
iii)  Condições que devem ser toleradas para a remoção do grupo protetor. 
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 Em alguns casos é possível realizar a reação sem proteção, 
utilizando, por exemplo, excesso do reagente. Esta alternativa deve ser 
sempre considerada. Exemplo: 
Algumas perguntas devem sempre ser feitas: 
Realmente é necessário o grupo protetor? 
Existe uma alternativa para evitar o grupo protetor? 
Regiosseletividade 
 
 Quando uma reação pode potencialmente originar dois ou mais isômeros 
estruturais, mas fornece apenas um, a reação é dita como regiosseletiva. 
 Na existência de “duas regiões” para reação, apenas uma delas é 
selecionada. Exemplo: 
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Quimiosseletividade 
 Definição da IUPAC: “The preferential reaction of a chemical reagent with 
one of two or more different functional groups”. 
 
 A escolha correta do reagente a ser utilizado (ou mesmo das condições 
reacionais) pode ser determinante para a quimiosseletividade pretendida! 
Protective Groups in Organic Synthesis, 
T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 
1999, Wiley, New York. 
Protecting Groups, 
P. Kocienski, 
1994, Thieme, Stuttgart. 
3.2. Bibliografia 
Advanced Organic Chemistry – Part B: Reactions and Synthesis, Carey, Sundberg, 
Plenum, New York, 2007. 
Edições mais recentes destes livros foram lançadas! 
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Protective Groups in 
Organic Synthesis, 
T. W. Greene e 
P. G. M. Wuts. 
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3.3. Grupos Protetores 
3.3.1. Grupos Protetores Clivados em Condições Básicas 
 Representante mais significativo: proteção de álcoois como ésteres. 
Ordem crescente de facilidade de desproteção: Pv < Bz < Ac < ClCH2CO. 
Reagentes típicos para a hidrólise são K2CO3, hidrazina e NaOH. Exemplo: 
O
R
O
Me O
R
O
Ph O
R
O
t-Bu
Ac: Bz: Pv (ou Piv):
 Pode ocorrer a migração de um grupo acila quando um produto mais 
estável pode ser formado. Exemplo: 
 Exemplo da clivagem do grupo pivaloato (Pv) com DIBAL: 
 Exemplo da proteção seletiva de um álcool primário com pivaloato: 
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i) Éteres alquílicos e benzílicos 
3.3.2. Grupos Protetores Clivados por Ácidos 
 A proteção de alcoóis como éteres não é muito útil para grupos alquila mais 
simples, pois embora tais éteres possam ser preparados facilmente por alquilação, a 
subseqüente clivagem requer reagentes fortemente eletrofílicos. Exceções: 
Ø  t-butila, que pode ser clivado com TFA ou com Ac2O, FeCl3 em Et2O. O grupo 
t-butila pode ser introduzido pela reação do álcool com isobutileno na presença 
de um ácido; 
Ø  Tritila, que pode ser introduzido com TrCl. Normalmente utilizado apenas para 
álcoois primários, pois é bem volumoso. Remoção pode ser feita com AcOH 
aquoso a quente. Pode ser removido com oxidantes também. 
Exemplo 1 – Clivagem seletiva de éter isopropílico na presença de um éter 
metílico: 
Exemplo 2 – A clivagem do grupo tritil ocorre em condições mais suaves do que com 
muitos outros éteres alquílicos. 
O
R
Ph
Ph
Ph
Tr:
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ii)Acetais 
O
R
OMe
MOM:
O
R
O
OMeMEM:
a) Proteção de alcoóis e de fenóis 
 Proteção de alcoóis e de fenóis com MOM (éteres metoximetílicos) e MEM 
(éteres (2-metoxietoxi)metílicos). Podem ser considerados como um acetal do 
formaldeído. 
 Os grupos MOM e MEM podem ser introduzidos via reação de alquilação 
com MOMCl e MEMCl. 
 MOM e MEM podem ser considerados uma versão moderna do tradicional 
THP, que tem como desvantagem introduzir um estereocentro, o que pode ser 
inconveniente no caso de um álcool quiral. Um grupo protetor análogo é o MOP 
(metoxipropil), que não gera um estereocentro. O grupo EE (1-etoxietil) é similar, 
mas cria um estereocentro. 
 THP pode ser removido com vários ácidos de Lewis: a) LiCl/H2O em 
DMOS; b) PdCl2(CH3CN)2; c) CuCl2. 
ROTHP DHP 
MOM e MEM 
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 A clivagem de MOM e MEM pode ser feita com ácidos próticos. Exemplo: 
 Contudo, a clivagem é mais frequentemente realizada com ácidos de 
Lewis. Exemplo: 
 O grupo MEM pode ser removido em condições não aquosas, com reagentes 
como brometo de zinco, brometo de magnésio, tetracloreto de titânio, brometo de 
dimetilboro e TMSI. O grupo MEM é removido preferencialmente ao MOM ou THP 
nestas condições. Por outro lado, o grupo MEM é mais estável a condições de 
hidrólise aquosas ácidas do que o THP. Assim, estes grupos podem ser utilizados de 
maneira complementar quando dois grupos hidroxila devem ser desprotegidos em 
diferentes pontos em uma seqüência sintética. Exemplo: 
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b) Proteção de aldeídos e cetonas 
 A clivagem de acetais de aldeídos e de cetonas pode ser realizada na 
presença de ácidos. As condições necessárias para a desproteção podem ser bem 
suaves ou razoavelmente enérgicas de acordo com o substrato. Exemplos: 
PPTS: Pyridinium p-
Toluenesulfonate 
 Exemplos da formação de acetais: 
 Notar que a diferença de reatividade entre as carbonilas permite a 
proteção seletiva nos exemplos mostrados acima. 
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3.3.3. Grupos Protetores Clivados por Catálise com Metais 
 a) Clivagem de tioacetais com Hg(II) ou Ag(I). Mecanismo: 
Exemplo: 
O
R
SMe
MTM:
 b) clivagem do MTM (metiltiometil) com Hg(II) ou Ag(I). Os grupos THP e 
MOM são estáveis nestas condições. 
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Reagentes de Iodo Hipervalente mais Populares 
Silva, Jr, Olofsson, “Hypervalent Iodine Reagents in the Total Synthesis of Natural 
Products” Natural Product Reports 2011, 28, 1722. 
Desproteção de Ditianas com Reagentes de Iodo Hipervalente 
1 equiv PIFA, rt, 30 min
MeOH/THF/H2O (10:5:1)
99%
Tietze et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5246
TIPSO OTIPSO
OHOH
S
S
Primeiro relato na desproteção de ditianas com PIFA: 
G. Stork, K. Zhao, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 287. 
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 IBX e DMP também podem ser utilizados na desproteção de ditianas. 
Exemplo: 
ü  Trabalho pioneiro com IBX: Wu, Shen, Huang, Tang, Liu, Hu, Tetrahedron Lett. 
2002, 43, 6443. 
ü  Trabalho pioneiro com DMP: Langille, Dakin, Panek, Org. Lett. 2003, 5, 575. 
ü  Outros artigos com IBX: Nicolaou, Mathison, Montagnon Angew. Chem. Int. Ed. 
2003, 42, 4077; Nicolaou, Mathison, Montagnon, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 
5192. 
 Mecanismo Proposto para a Desproteção de Ditianas com IBX 
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 O grupo MTM também pode ser removido com iodeto de metila, seguido 
por hidrólise do resultante sal de sulfônio em acetona não anidra. Uma reação 
análoga foi utilizada na desproteção de uma ditiana, quando reagentes de iodo 
hipervalente não forneceram bons resultados. 
 Éteres de silício constituem a principal classe de grupo protetores em 
Síntese Orgânica. Regra geral de estabilidade: quanto mais volumoso o substituinte, 
mais difícil a clivagem. A clivagem destes grupos protetores é realizada com íons 
fluoreto, tipicamente TBAF ou HF, devido à grande afinidade do fluoreto pelo silício. 
TBAF é solúvel em solventes orgânicos. 
3.3.4. Grupos Protetores Clivados pelo Íon Fluoreto 
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 A ordem crescente de estabilidade é aproximadamente: 
TMS < TES < TBS = TPS < TIPS 
O
SiR
Me
Me
Me O
SiR
Et
Et
Et O
SiR
Me
t-Bu
Me O
SiR
Ph
t-Bu
Ph
TPS:
O
SiR
i-Pr
i-Pr
i-Pr
TIPS:TMS: TES: TBS:
Ordem Crescente de Estabilidade 
Fluoreto na Desproteção de Grupos de Silício 
 
Ø  Energias de ligação: Si-F 582 kJ mol-1, C-F 485 kJ mol-1 
Ø  Íon fluoreto é um nucleófilo fraco para composto de carbono, mas ataca 
silício facilmente. 
Ø  O comprimento da ligação C-Si (1,89 A) é maior do que uma ligação C-C 
típica (1,54 A). 
Ø  Silício (1,8) tem uma eletronegatividade menor do que o carbono (2,5) e 
assim ligações C-Si estão polarizadas para o carbono. 
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 Considerando a diferença de reatividade entre diferentes grupos –OH do 
substrato, as etapas de proteção/desproteção podem ser efetuadas com grande 
seletividade. 
 Exemplo 1 – Desproteção seletiva de TBS: 
Exemplo 2 – Proteção seletiva com TBS: 
 Exemplo 3 – Pode ocorrer a migração do grupo protetor de silício durante 
a proteção ou em condições básicas: 
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3.3.5. Grupos Protetores Clivados por Hidrogenólise 
 Representante típico: grupo benzila (Bn). A clivagem é normalmente feita 
com H2, utilizando Pd/C, como catalisador. 
 A preparação de éteres benzílicos é normalmente feita em condições 
básicas, via uma alquilação. Exemplo: 
Reação de Hidrogenólise em Aminas 
Exemplo: 
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?? 
?? 
Síntese do Salmefamol 
droga anti-asma 
Grupos Protetores: Ortogonalidade 
 Proteção ortogonal significa que é possível proteger dois grupos 
funcionais com dois diferentes grupos protetores e, subsequentemente, um pode 
ser removido na presença do outro, sem que ocorra a desproteção. 
 Exemplo: 
Ø  Molécula contendo um grupo TBS e um grupo benzila. 
Ø  TBAF: promove a desproteção do TBS e grupo benzila fica intacto. 
Ø  H2/Pd: promove a desproteção do Bn e grupo TBS fica intacto. 
Ø  Os dois grupos protetores são ortogonais com relação ao outro! 
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3.3.6. Grupos Protetores Clivados por Oxidação 
 Representante típico: clivagem de PMB e DMB com DDQ (2,3-dicloro-5,6-
diciano-1,4-benzoquinona). Esquema geral: 
+ 
+ 
DDQ 
O
R
OMe
PMB: DMB:
O
R
OMe
OMe
 A clivagem do DMB pode ser feita de maneira seletiva na presença de 
vários grupos protetores, incluindo PMB. Exemplo: 
 A clivagem também pode ser feita com CAN (nitrato de cério e amônio) e 
por hidrogenólise. 
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3.3.7. Grupos Protetores Clivados por β-Eliminação 
 Dois grupos alcóxi-metóxi substituídos podem ser clivados por β-eliminação. 
 O grupo 2,2,2-tricloroetoximetil pode ser clivado por agentes redutores, 
como zinco, SmI2 e amálgama de sódio. A β-eliminação resulta na formação de um 
hemiacetal formaldeído, que decompõesfacilmente. 
 O grupo 2-(trimetilsilil)etóximetil (SEM) pode ser removido por várias 
fontes de fluoreto, como TBAF, fluoreto de piridínio e HF. Esta desproteção envolve 
o ataque nucleofílico no silício, ocorrendo a β-eliminação. 
 O grupo SEM pode ser clivado também com MgBr2, em condições nas quais 
o grupo TPS pode sobreviver. 
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3.4. Proteção Temporária 
 Em alguns casos, a proteção/desproteção pode ser feita durante a própria 
reação. Exemplo: 
3.5. Influência de Grupos Protetores na Reatividade 
 Grupos protetores podem influenciar a reatividade de outros grupos 
funcionais da molécula. Exemplos: