IMUNOLOGIA DOS MICRORGANISMOS

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IMUNOLOGIA DOS MICROORGANISMOS
Patógenos 
Quando nos estamos falando de patógeno, são vários tipos seja um vírus, seja uma bactéria intracelular ou extracelular, ou seja, o que geralmente mais se vê na pratica clínica.
O corado colocou esses aqui: vírus, bactérias extracelulares e intracelulares, fungos e helmintos
BACTERIAS EXTRACELULARES
Aqui temos alguns exemplos de bactérias extracelulares como staphylococcus aureus, Streptococcus phyogenes, Escherichia coli, Vibriao cholerae, Clostridium tetani, Neisseria meningitidis, Ncorynebacterium.
Como seria a resposta imune inata contra bactérias extracelulares?
Quando eu falo de resposta imune inata eu to falando desde o comecinho desde que o patógeno atravessa as barreiras, se vocês tiverem que escrever uma resposta assim comecem desde o inicio mesmo! 
Você vai falar que o patógeno vai atravessar as barreiras extracelulares, vai ser reconhecido via toll que é a parte que vai gerar processo inflamatório, mas primeiramente vai ativar o sistema complemento. Vai ser essa a ordem de resposta então: sistema complemento, fagocitose e inflamação.
Primeiro vai ativar a via alternativa que é a via que esta lá 24h e também a via da lectina porque o LPS vai ativar o MBL que está presente na via da lectina.
A fagocitose é pq as células fagociticas vão ta la fagocitando esse patógeno.
A inflamação foi a que eu acabei de falar, a bactéria vai entrar no organismo, vai ativar o toll transmembranico e vai desenvolver tudo aquilo que vocês já sabem.
Sistema complemento
Aqui no sistema complemento ele vai ser desenvolvido pra ativar o complexo de ataque a membrana, ele vai facilitar a opsonizacao. Lembram que o André ensinou que você vai ter sempre as anaflotoxinas e as opsoninas é pra justamente isso que o sistema complemento vai servir. Pensa comigo, você tem patógenos extracelulares por todo o corpo, a opsonina vai lá marcar esse patógeno pra fagocitar.
Aqui é como as bactérias vão ativar o sistema complemento. O LPS que é aquele peptideoglicano é o famoso PAMP, que é uma estrutura que só tem no patógeno, quando o organismo detecta já avisa, ele que vai ativar a via alternativa do sistema complemento.
E a lectina vai ativar a via do MBL, além da alternativa que e de vigilância, a lectina ativa a do MBL que também é presente na bactéria extracelular.
Ai aqui são as funções do sistema complemento, depois de ativado ele tem essas funções aqui de opsonizacao dos patógenos, lise, recrutamento de células fagociticas e mediadores da inflamação e direcionamento da resposta imune adaptativa T e estimulação de linfócitos B.
Aqui é so pra mostrar como acontece essa opsonização e como ela chama a célula fagocitica. A bactéria ta aqui, o complemento vem e na célula fagocitica tem uma região onde ele vai se ligar, a opsonina vem, liga e a célula fagocitica fagocita.
Fagocitose
O segundo modo é através da fagocitose, volta pra aquela questão dos Tolls. Lembra que tem os tolls transmembranicos e endossomicos? Aqui a bactéria é extracelular, então vai ser o transmembranico. Aqui você ve o 4, 3, 2 eles vão reconhecer o patógeno aqui em cima, esse reconhecimento vai vir pra dentro da célula, a célula vai ativar proteínas cinases, essas são fatores de transcrição e vão induzir a produção de quimiocinas e citocinas, processo fundamental pra gerar inflamação.
Inflamação 
A inflamação propriamente dita, a ativação das células fagociticas com o macrófago vão secretar interleucinas, IL1, IL2, TNF-alfa vão agir a nível local e vão causar aqueles fatores rubor, calor, edema, as características inflamatórias. Quando vocês estudaram imunidade inata o André falou pra vocês a ação das quimiocinas e citocinas a nível de todos os órgãos. No sistema nervoso central ele vai causar febre, no fígado vai produzir às proteínas de fase aguda, na medula a produção de proteínas de adesão, lembra que o IL2 vai ser essencial, as quimiocinas vao guiar as células pro timo pra serem diferenciadas. Então as citocinas vao ter varias funções a nível sistêmico não so local
Aqui tem esse quadrinho que ele fala o que a interleucina vai fazer, que e basicamente causar os sinais flogisticos, em alguns casos fazer o que eu acabei de falar e aqui embaixo o que elas fazem, produzir proteínas de fase aguda. Se vocês verem tudo vai cominar na produção das proteínas de fase aguda, isso que dosamos na pratica pq ela vai mostrar que ta tendo uma inflamação, alguma coisa não ta certa
Aqui vamos ter a produção das quimiocinas e citocinas e elas vao cair na corrente sanguínea indo pros hepatócitos, cominando nessas proteínas aqui, fibrinogênio, PCR, SPA-A, SPA-D, mas o mais importante é a PCR
Essa PCR além de ser um marcador ela tem algumas funções nas bactérias extracelulares, ela vai se ligar ao fosfolipídio de alguma proteína da bactéria, atuando como opsonina e vai facilitar a fagocitose, igual uma opsonizacao normal, vai marcar o patógeno pra ser fagocitado. Ela também tem a capacidade de ativar o sistema complemento e a síntese do TNFalfa.
Já falei que as citocinas tem varias funções a nível sistêmico, no nível de tecidos e tudo aquilo que eu já disse. O importante e vocês saberem que vai ativas as citocinas no fígado e a partir dai vai ter a produção de proteínas da fase aguda e elas vao ser essenciais na resposta inflamatória.
Essa e a ultima coisa que acontece na inata.
Como seria a resposta imune adaptativa contra as bactérias extracelulares?
Opsonizaçao 
Neutralização 
De duas formas, se é uma bactéria extracelular eu vou opsonizar e neutralizar. 
Eu tenho duas formas de ativar a célula B, a primeira delas é a timo independente, ela vai ser Ti1 e Ti2
Na Ti1 tem o toll que vai reconhecer o patógeno e aqui o receptor que é o BCR. A bactéria ta aqui o BCR reconhece e a partir do momento que o toll reconhece vai ativar a célula, ela ativa e prolifera, com a proliferação eu vou ter a produção de anticorpo especifico pra aquele patógeno, vao ser produzidos anticorpos específicos, tirando o IgM que é uma resposta imediata.
A Ti2 eu vou ter um monte de BCR na superfície da membrana e o patógeno vem e ativa a célula, não precisa do toll 
Ai o que acontece, quando eu tenho a produção dos anticorpos eles vao neutralizar o patógeno e o fagócito vem e destrói. A opsonina também.
Recapitulando, já falei de toda parte da inata que vai ter três formas na inata, ativação do sistema complemento, fagocitose e inflamação. Aqui na adaptativa eu vou ter essa ativação de célula B, que vai agir produzindo anticorpo pra ele marcar a célula e ser fagocitada, então volta pra inata também, ta tudo interligado.
Eu também vou ter a ativação através do TCD4 o T help, lembra la do começo que eu falei que ia ter células fagociticas? A célula dendritica é uma célula residente, a partir do momento que o patógeno entra no teu corpo a célula dendritica pode ir la fagocitar o patógeno e apresentar pro teu TCD4, isso não impede.
A célula dendritica vai vir, fagocitar e apresentar antígeno pro teu TCD4, ele vai se ligar ao MHC via TCR, ai com isso eu vou ter a expressão do B7 que vai se ligar o CD28, e a produção das citocinas IL2 com CD25
Lembra que o TCD4 so ajuda, ele não mata, essas citocinas que vao ajudar no recrutamento de mais celulas fagociticas e se eu não me engano vai produzir oxido nítrico, que vai destruir os patógenos fagocitados.
E aqui as celulas T que pode ativar o linfócito B, depois dessa interação vou ter a produção de anticorpos.
Se vocês não gravarem nada dessa aula, gravem que na adaptativa eu preciso liberar anticorpo pra fazer opsonizacao e neutralização, pode ter tbm a ativação do TCD4 pela apresentação de antígeno da célula dendritica, fazendo esses citocinas que vao ajudar no combate contra o patógeno.
Aqui é basicamente como o TCD4 vai ajudar, o teu linfócito é TH0, naive, a nível de TCD4 a célula dendritica chegou se ligou no TCD4 e com isso ativou ele, conforme o que for ligado pra ele, ele vai se diferenciar em perfis. 
Se eu to falando de patógeno extracelular o que vaiser jogado pra ele vai ser interleucina 6 e TGFbeta, então ele vai adiquirir um perfil TH17, sendo ativado ele já sabe o que tem no teu organismo e vai secretar interleucina pra matar especificamente esse patógeno, tudo isso pra gerar mais oxido nítrico, recrutar mais celulas fagociticas pra fagocitar e matar. Aliado com isso as opsoninas também estão ajudando. Vai produzir IL17, IL21, IL22.
Mas isso aqui também acontece o TH1, pq a partir do momento em que você tem a inflamação vocês vao ta produzindo IL12 e Interferon, pode acontecer mais de um perfil de resposta, por exemplo o patógeno gera uma resposta TH17, mas o meio em que ele ta pode ter IL12 e interferon, não precisa a célula dendritica jogar, isso acontecendo vai gerar mais inflamação e maior recrutamento de células fagociticas, não é so um mecanismo que puxa a resposta, agindo de forma distinta.
Uma outra coisa, o TREG vai se diferenciado quando tiver acabando aquela inflamação, quando já não tiver mais tanta bactéria. Eu preciso parar essa diferenciação pq senão eu vou ficar inflamando pra sempre. O TGFbeta vai mudar o padrão pra TREG e ele vai produzir mais TGFbeta, que são citocinas que vão mostrar pro teu corpo que não precisa mais diferenciar essas células T. o TREG tem mais afinidade do que o CD28. Os dois tem afinidade com o B7, como o TREG vai ter mais afinidade ele vai se ligar e impedir a diferenciação e diminuindo a resposta.
Mecanismos de evasão 
É como a bactéria vai tentar fugir da tua resposta. Elas são: variação antigênica, ela muda alguma coisa na estrutura pra o sistema não reconhecer; inibição do sistema complemento; resistência do fagocitica, é a questão do biofilme; catalase de uma bactéria que vai inibir as espécies ativas de oxido nítrico.
BACTERIAS INTRACELULARES
As bactérias intracel são essas aqui, Mycibacterua, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, a da tuberculose é a mais importante. Elas são intracelulares pq elas tem a capacidade de sobreviver e se replicar dentro dos fagócitos
Como vai ser essa resposta imune?
Resposta inata 
Nos vamos falar agora de tolls endossomais. Atravessou a barreira física, químicas, adentrou o corpo, ela adentrou a célula e foi reconhecida pelos tolls endossomais, com o reconhecimento volta pra cascata, faz a cascata todinha pra produzir os fatores de transcrição, os fatores de transcrição vao induzir a produção de quimiocinas e citocinas que vao iniciar a resposta imune inata.
Além da fagocitose, que o macrófago ta fagocitando e iniciando a resposta inflamatória, vai ter a NK, ela vai reconhecer essa célula infectada e ela vai matar essa célula, por duas formas: ela estressa essa célula e faz com que ela se lise ou ela vai destruir a célula infectada diretamente. Lembram que quando tua célula ta saudável ela vai produzir uma quantidade de MHC pra apresentar e disser que ela ta saudável, é basicamente isso, a célula infectada vai apresentar muito mais MHC e a NK vem e mata ela, ao contrario dos vírus que não mostram MHC.
Outra coisa que pode acontecer é o macrófago se ligar a NK e quando tem essa interação esse macrófago vai secretar IL12, que é uma das citocinas pre-inflamatorias, esse IL12 vai ativar a NK que vai produzir interferon e ele vai agir diretamente nesse macrófago, é um ciclo, basicamente o que ele vai fazer com o vírus. 
Então macrófago + NK = IL12 -> vai ativar a NK -> interferon. Ele vai recrutar mais celulas fagociticas e tbm destrói o patógeno fagocitado.
Resposta adquirida
Agora aqui vai ser uma resposta direcionada, a célula dendritica vem com o patógeno, como é um patógeno intracelular como a célula dendritica vai apresentar? É a famosa REACAO CRUZADA, com isso eu vou ter a secreção de IL12 e interferon porque ta tendo inflamação e com essa secreção eu vou ter diferenciação no perfil TH1 pq a produção disso vai levar a produção disso. 
O interferon vai ser o principal mecanismo pra destruir esse patógeno
Aqui eu tenho um macrófago com o patogeno, duas moléculas de linfócitos podem se ligar a mesma célula fagocitica, basicamente eu vou ter uma ligação de TCD4, ele vai induzir a expressão do B7 e o TCD8 tambem vem se ligar 
O TCD4 vai agir produzindo mais citocinas que vai ativar o macrófago e ele vai matar os microrganismos e o TCD8 que vem e já mata direto, mas não impede que os dois se ligem ao mesmo tempo.
Mecanismos de evasão
Volta pra mesma coisa, vou inativar as espécies nitrogenadas e as espécies reativas de oxigênio; ela também pode ir pra uma área da tua célula que impede que ela seja degrada, ela fica no citoplasma; inibe a formação fagolisossomo. 
VÍRUS
É quase igual a bactéria intracel. Os tipos de vírus são: Polio, Influenza, Rabies, Herpes simplex, Hepatitis B, Epstein Barr, HIV.
Como seria a resposta imune contra os vírus?
Resposta inata
Na resposta inata eu vou ter todo o processo inflamatório, mas quando eu tiver a produção do interferon ele vai ter a função antiviral, então vai ajudar. 
Tem também a questão da NK, alguns vírus vão inibir a expressão de MHC de classe I, então ela mata.
O interferon e a NK são os dois mecanismos efetivos, isso vai acontecer quando os tolls endossomicos vão fazer o reconhecimento, vai ter a cascata e produção de interferon e ele vai parar a replicação viral e a NK que vai matar quando ela não tiver expressando MH1.
Resposta adaptativa
Eu tenho tanto a resposta humoral quando a celular. A humoral vai voltar pra aquele principio que pode ser tanto timo independente quanto timo dependente, a fase de neutralização por anticorpos so ocorre quando o vírus ainda ta extracel. 
Aqui vocês já sabem, vai ter o fragmento da proteína, vai entrar no MHC e vai expressar o MHC1, o TCD8 mata por citotoxidade. E aqui é o que eu tava falando ainda agora que dois linfócitos poderiam se ligar ao mesmo tempo, sendo ativados por uma mesma célula. A PC vai estimular a TCD4 efetora que por sua vez ativa TCD8.
Vocês viram que aqui eu não falei de respostar TH1,2,17, mas como estamos falando de vírus é TH1, a célula dendritica por reação cruzada vai e apresenta e tem a diferenciação no perfil TH1
Mecanismos de evasão 
	Estrategia Viral
	Mecanismo Especifico
	Resultado
	Exemplos de Vírus
	INIBIÇÃO DA IMUNIDADDE HUMORAL
	Receptor FC codificado pelo vírus
	Bloqueio da função efetora dos anticorpos ligados as células infectadas
	Herpes Simples CMV
	
	Receptor de complemento codificado pelo vírus
	Bloqueio das vias efetoras mediadas pelo complemento
	Herpes simples
	
	Proteína de controle do complemento codificada pelo vírus
	Inibição da ativação do complemento da célula infectada
	Vaccínia
	INIBIÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATORIA
	Homologo do receptor de quimiocina codificado pelo círus
	Sensibilização das celulas infectadas aos efeitos da B-quimiocina; vantagem desconhecida para o vírus
	CMV
	
	Receptor de citocina solúvel codificado pelo vírus
	Bloqueio dos efeitos das citocinas, inibindo sua interação com os receptores do hospedeiro
	Vaccínia
Vírus do mixoma do coelho
	
	Inibição viral da expressão da molécula de adesão
	Bloqueio da adesão dos linfócitos as celulas infectadas
	EBV
	
	Pprotecao da ativação de NFxB por sequencias curtas que irritam TLTs
	Bloqueio das respostas inflamatórias induzidas por IL-1 ou bacterias
	Vaccinia
	BLOQUEIO DO PROCESSAMENTO E DA APRESENTACAO DE ANTIGENO
	Inibicao da expressão de MHC de classe I
	Prejuízo ao reconhecimento das celulas infectadas das celulas T citotoxicas
	Herpes simples CMV
	
	Inibição do transporte de peptídeos pela TAP
	Bloqueio da associação de peptídeos ao MHC de classe I
	Herpes
	IMUNOSSUPRESSAO DO HOSPEDEIRO
	Citocina codificada pelo vírus, homologa ao IL10
	Inibição dos linfócitos Th1. Redução da produção de IFN-y
	EBV