Aula 12 Imunoprofilaxia das doenças infecciosas

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26/11/18 (12ª aula)
Larissa Proença Prieto – 2018.2
Imunoprofilaxia das doenças infecciosas
Imunoprofilaxia é a prevenção/vacinação contra doenças infecciosas 
Vacinação: procedimento de imunização ativa que promove o contato do hospedeiro com o agente infeccioso, ou com seus antígenos, objetivando a elaboração de resposta imune adaptativa que garanta uma resposta imune o mais duradoura possível.
- A vacinação é uma forma de imunização ativa;
- Estimula o organismo do indivíduo, através da exposição desse organismo a um agente infeccioso, a reagir e a formar os anticorpos e todos os componentes que são formados quando o sistema imunológico entra em contato com determinado antígeno.
Princípios imunológicos da vacinação:
- O objetivo da vacinação é que a resposta imunológica do indivíduo gere uma memória imunológica (linfócitos de memória que têm condições de responder de uma maneira mais rápida, com maior eficiência; plasmócitos de vida longa que ficam produzindo anticorpos constantemente, mesmo sem precisar de estímulo – já deixando o anticorpo específico para aquele antígeno pronto no organismo do indivíduo);
- Desse modo, é importante que o processo de vacinação gere esses componentes e eles perdurem o máximo de tempo possível;
- Como princípio imunológico, a vacinação tem a finalidade de induzir a formação de célula de memória (tanto linfócito B quanto linfócito T).
Para formar linfócito B de memória tem que haver linfócito T no meio e toda vez que o linfócito T é ativado, haverá formação de T de memória
- Toda resposta de memória vai ser mais rápida, mais intensa e vai atingir o ápice mais rápido. 
Leva diretamente à produção de outras classes de anticorpos.
- Quando é formado linfócito T de memória, como o TCD4, ele vai ajudar mais rápido, e com maior eficiência, os macrófagos (se for o Th1), vai colaborar com o B, vai ajudar na ativação do TCD8 (que é essencial na proteção contra infecções virais).
- É importante que o organismo gere os plasmócitos de vida longa para que haja anticorpos circulantes e secretórios (se forem infecções que foram adquiridas através da mucosa). Além disso, se já houver o anticorpo pré-formado, esses anticorpos já vão estar ali prontos para neutralizar o agente infeccioso, o que é extremamente importante, também, nas infecções virais (o vírus vai penetrar no organismo e, se já houver anticorpo pronto específico contra ele, este irá neutralizá-lo (função neutralizante dos anticorpos), fazendo com que haja poucas células infectadas - assim, o TCD8 de memória que o organismo possa vir a ter, faz com que o indivíduo nem sinta o sintoma da infecção, porque o anticorpo bloqueia a entrada de muitas células e, assim, as poucas células que forem infectadas o TCD8 vai destruir). É importante lembrar, ainda, que Ig G ativa complemento, que causa o recrutamento de mais fagócitos e facilita a ação dos neutrófilos. O Ig G é uma opsonina e, por isso, favorece a fagocitose.
Desse modo, além de todos esses mecanismos poderem ser desenvolvidos quando um indivíduo é vacinado, a vacina não vai só impedir a infecção, como, também, vai poder diminuir a circulação de um determinado patógeno em uma população, porque muitos microrganismos patogênicos podem ser carreados por indivíduos mesmo que estes não adoeçam (portadores sadios). Assim, se muitas pessoas são vacinadas em uma população, há a diminuição dessa condição de portador sadio. Desse modo, diminuindo a capacidade de um indivíduo manter em seu corpo determinado patógeno, haverá menos uma pessoa a carrear aquele patógeno naquela comunidade.
De uma forma geral, a vacina deve possuir algumas características – Características de vacinas efetivas:
Ela precisa ser segura, ou seja, ela não pode causar a doença que ela está prevenindo ou a morte;
Ela deve ser capaz de proteger de fato contra a doença decorrente da exposição ao patógeno vivo;
 Essa proteção, deve ser duradoura o suficiente para valer a pena vacinar;
É importante que ela induza anticorpo neutralizante, porque há infecções em que as células infectadas são células que não tem alto padrão de renovação, como neurônios, e, por isso, quanto menos células forem infectadas, melhor;
Induzir células T protetoras: alguns patógenos, em particular os intracelulares, são melhor combatidos por respostas mediadas por células;
Considerações práticas, como o baixo custo por dose (relação custo-benefício: para o governo vai ser mais caro – tratar pessoas que venham desenvolver essa doença ou oferecer a vacina?) e a estabilidade biológica;
Facilidade de administração, poucos efeitos colaterais.
A eficácia da vacina depende de:
- Fatores que estão relacionados ao indivíduo que é vacinado (idade, estado nutricional e estado imunitário);
- Fatores relacionados à estratégia de vacinação (rota e dose de imunização);
- De fatores intrínsecos do agente: imunogenicidade de antígenos e variação antigênica.
Quando ocorre um erro operacional (como, por exemplo, a vacina era para ser intramuscular e foi subcutânea), pode haver o comprometimento da vacina.
- Há patógenos que até possuem antígenos altamente imunogênicos, mas que são proteínas sujeitas a mutações. Desse modo, o indivíduo é vacinado e forma anticorpos específicos e células de memória específicas para aquela proteína antigênica, mas como há mutação na estrutura da proteína, tudo o que foi gerado na vacina não encaixa mais nesse novo patógeno que está circulando. Isso é um dos problemas que se tem nas vacinas contra o HIV, já que esse vírus possui uma alta taxa de mutação.
Quanto à composição:
- Microrganismos inteiros, mortos ou vivos atenuados – vacinas de primeira geração.
- Antígenos purificados obtidos de agentes infecciosos ou obtidos por processos de síntese ou como proteínas recombinantes – vacinas de segunda geração.
- Vacinas gênicas - constituídas de genes que codificam antígenos relevantes do agente infeccioso clonados em plasmídeos de DNA – vacinas de terceira geração (ainda são vacinas que estão em estudo).
Vacinas de primeira geração – celulares: são as vacinas com o microrganismo inteiro.
- Vacina com microrganismos mortos (microrganismo inativado): grandes quantidades de agente infeccioso e esse agente infeccioso é morto. Quando se elabora a vacina com o microrganismo morto, não se pode “só matar”: tem que matar e as proteínas daquele patógeno devem estar apresentáveis na estrutura.
O que é característico desse tipo de vacina é que, como ela fica pouco tempo no nosso organismo, não dá, em geral, tempo de gerar uma boa resposta de memória duradoura, porque o indivíduo o elimina muito rápido (ele não aumenta de número). Então, em geral, a proteção que é conferida por vacinas que são feitas com microrganismos mortos, vai diminuindo com o tempo e essas vacinas são aquelas que precisam de reforço periódico. 
> Estratégias de inativação: formaldeído, fenol, calor e radiação;
> Coqueluche, raiva, poliomielite (Salk), gripe.
- Vacina com microrganismos vivos (microrganismo atenuado): o microrganismo vai ficar vivo, mas não pode causar a doença – processo de atenuação.
Quando o agente patogênico está fora do hospedeiro dele, ele tende a não expressar várias proteínas que ele precisaria para estar no hospedeiro. Desse modo, por economia de energia, ele não vai ficar fazendo coisas que ele não precisa fora do ambiente ótimo dele (que é o hospedeiro). 
> Essas coisas que ele faz no hospedeiro é que favorecem a sua permanência no hospedeiro e isso está associado com o fato de ele conseguir causar a doença;
> Assim, quando esse organismo é mantido fora do hospedeiro por muito tempo, ele vai deixando de produzir essas coisas, perdendo a capacidade de causar a doença;
> Se esse microrganismo está inteiro e vivo, ele prolifera (como está atenuado, não é a mesma taxa de proliferação se fosse um microrganismo selvagem), havendo a mesma situação de uma infecção. Por isso, vacinas elaboradas com microrganismos atenuados são as que melhor mimetizam uma infecção real. Então, tudo oque há em uma infecção real, vai haver em uma vacina como essa. A maioria dessas vacinas são para microrganismos intracelulares.
>> Patógeno intracelular: entra na célula e, quando entra na célula, há o patógeno no citoplasma. Seu processamento vai ser via MHC de classe I, conseguindo ativar o TCD8, que é extremamente importante para combater infecções com patógenos intracelulares. Além disso, esse patógeno replica, saindo dessa célula para infectar outra. Então, em algum momento, os antígenos estarão extracelulares e serão capturados, sendo apresentados via MHC de classe II, ativando TCD4 e os antígenos solúveis podem ativar os linfócitos B. 
> Estratégias de atenuação: passagens em cultivo celular em baixas temperaturas
 - É o método mais utilizado para atenuação;
 - Requer múltiplas passagens (centenas);
- Geralmente utiliza-se células heterólogas; 
- Base genética da atenuação é desconhecida.
> BCG (cepa de Mycobacterium bovis), rubéola, caxumba, sarampo, catapora (varicela)/herpes-zoster, febre amarela, poliomielite (Sabin - VOP).
>> A BCG é uma vacina elaborada com uma cepa atenuada de Mycobacterium bovis, sendo uma vacina bacteriana, e não viral (é a única vacina que não é viral que é elaborada com essa estratégia). Essa vacina protege contra as formas graves da tuberculose. É subcutânea e causa uma resposta inflamatória bastante intensa, levando à lesão (essa lesão é um indicativo de que o indivíduo foi sensibilizado pela vacina). Essa úlcera ocorre, porque há um patógeno cheio de PAMP para interagir com todas as células residentes locais – resposta inflamatória exacerbada.
A resposta inflamatória é essencial para ativar a adaptativa;
>> Tríplice viral: vacina para rubéola, caxumba e sarampo. Os três componentes dessa vacina são vírus atenuados;
>> Três primeiras doses: Salk e reforço: Sabin. 
> Essas vacinas que são feitas com os microrganismos atenuados são vacinas que melhor simulam uma infecção real: induzem uma resposta mais eficiente, são vacinas que não precisam de reforço (com exceção da Sabin) e a memória é mais duradoura.
> Entrada da entrada de imigrantes venezuelanos: volta do sarampo. 
A desvantagem das vacinas atenuadas está no risco da reversão da atenuação, já que as estratégias para fazer atenuar não são definitivas (é colocar o patógeno em uma condição diferente da condição do hospedeiro, fazendo com que ele deixe de produzir coisas que fariam ele causar a doença). Desse modo, se ele vai para o hospedeiro, ele pode voltar a fazer o que ele faria e voltar a causar a doença (isso é uma condição muito rara).
> Como o Brasil erradicou a poliomielite, então se pode abrir mão da Sabin nas primeiras doses para haver zero risco de ocorrer a poliomielite vacinal em uma criança. No entanto, a vacinação contra a doença continua, pois o Brasil pode receber pessoas portadoras do vírus. Assim, se pode começar com a vacina Salk, com o vírus morto (3 doses – precisa estimular mais, já que o vírus está morto), e, depois, dar o reforço (Sabin).
Quando há a imunização com as 3 doses com Salk, há a geração da memória imunológica na criança (não vai ser de longa duração e, por isso, vai precisar do reforço). Como ela já está imunizada, ao dar o reforço com a Sabin (estimula, mas não consegue causar a doença, pois a criança já está vacinada), já não existe mais o risco de poliomielite vacinal.
A vacina Sabin e a vacina anti rotavírus são as únicas vacinas dadas via oral. Quando o indivíduo é estimulado via oral, há a geração de imunidade de mucosa (Ig A – fica na luz da mucosa). Portanto, em situações de risco epidemiológico, em que é necessário proteger rápido os indivíduos, a Sabin é necessária. Já a Salk, como não é via oral, não induz Ig A de mucosa.
Se uma criança possui poliomielite, ela elimina o vírus nas fezes e isso pode infectar outra criança. Dessa forma, como na Sabin o vírus está vivo (atenuado), o vírus vacinal também será eliminado nas fezes, fazendo com que outra criança possa entrar em contato com este, a imunizando. Isso é chamado de imunização de rebanho: consegue imunizar outras pessoas, por tabela/indiretamente, imunizando uma, por causa da eliminação do vírus vacinal no ambiente.
A meta da OMS é acabar com a Sabin (vírus vacinal) para que não haja o vírus que causa a poliomielite presente no mundo (pode sofrer algum tipo de mutação no ambiente). Isso só vai ocorrer quando a poliomielite for erradicada.
A vacina Sabin precisa de reforço, porque, como ela vai pela mucosa direto, ela compete com os vírus entéricos que estão na microbiota e nem sempre consegue se estabelecer com a primeira imunização.
Vacinas de segunda geração – vacinas acelulares: só o antígeno responsável por ativar os linfócitos é que está presente na vacina. São também chamadas de acelulares, porque não há a célula do patógeno.
- Vacina contra difteria, vacina contra o tétano.
Nessas infecções, o que causa a doença é a toxina dessas bactérias. Essas toxinas, que são proteínas, são antigênicas (se consegue fazer vacinas usando essas toxinas). Desse modo, essas toxinas precisam ser modificadas quimicamente de forma que elas continuem sendo capazes de ativarem os linfócitos (de serem reconhecidas pelos linfócitos), mas percam a sua toxicidade. Assim, essas toxinas modificadas são chamadas de toxóides. 
- Vacina DT/dT: para crianças, é uma dose maior, enquanto para adultos é uma dose menor. Essa vacina, em geral, no calendário da criança, é vista como tríplice bacteriana (dpt). Ela vai imunizar contra 3 doenças: difteria e tétano (ambas com toxóides – vacinas acelulares) e contra a coqueluche (Bordetella pertussis – vacina com microrganismo inteiro e morto).
- Gestantes não tomam a mesma vacina que é para crianças. Assim, para serem imunizadas contra a coqueluche, elas tomam a vacina dtpa, que é a Pertussis acelular, ou seja, só o antígeno. Além disso, em situações especiais, como em crianças que possam apresentar uma reação muito grande, é dada essa forma acelular.
- Outros exemplos de vacinas acelulares: vacinas que utilizam polissacarídeos antigênicos, como o Streptococcus pneumoniae, o Haemophillus influenzae e o Neisseria meningitidis. Para o primeiro, há a vacina que imuniza contra o Streptococcus tanto conjugada, como não conjugada. Para o segundo e o terceiro, somente polissacarídeos conjugados com proteínas. 
- A proteína conjugada são os toxóides.
- No caso do Streptococcus pneumoniae - crianças menores de 2 anos: vacinas conjugadas e idosos: não conjugada, já que ele já possui linfócito B de zona marginal do baço.
- Haemophillus influenzae: vacina Hib.
- Outros exemplos de vacinas acelulares são a vacina contra hepatite B e a vacina contra HPV.
- Essas vacinas são tão caras pela forma como elas são produzidas. É preciso que se conheça muito bem a proteína antigênica desses vírus (tem que ter essa proteína sequenciada – sequência de aminoácidos dela). Sabendo a sequência de aminoácidos, se sabe a sequência de nucleotídeos. Então, se faz a sequência nucleotídica, clona isso no plasmídeo e insere esse plasmídeo em uma bactéria. Cultiva-se esse microrganismo em laboratório, ele vai transcrever o gene para o plasmídeo e vai excretar. Por fim, se pega o sobrenadante dessa cultura, o purifica e se tem a proteína antigênica.
- São vacinas que não tem nenhuma chance de causar infecção.
> Antígenos podem uma outra estrutura diferente dos PAMPS (em geral, é). Assim, antígeno é aquela estrutura reconhecida pelos receptores dos linfócitos;
>> O antígeno purificado, sem ser processado e ligado ao MHC, não ativa o linfócito. Ou seja, se só houver o antígeno purificado, não há garantia de eficiência para ativar a resposta adaptativa. Assim, o que vai garantir isso são os adjuvantes (devem necessariamente serem aplicados junto com as vacinas acelulares);
>> Hidróxido de alumínio.
 >> Essas vacinas que têm adjuvantes são branco leitosas e, em geral, são aquelas que dão a sensação de peso (já que aumenta a viscosidade).
>> Adjuvante são cristais de sal e esses cristaisvão descendo com toda a solução de sal, tendendo a empurrar o antígeno, ajudando-os a se depositarem no tecido. Isso aumenta um pouco mais o tempo de permanência desse antígeno no tecido e, além disso, o hidróxido de alumínio provoca uma necrose celular, que é essencial (quando ele provoca a necrose, ele libera DAMPS (padrões moleculares associados a danos), que vão estimular os receptores de padrões, havendo inflamação do mesmo jeito). 
>> Vacinas com adjuvantes não são vacinas administradas por via subcutânea justamente por essa capacidade de causar essa resposta inflamatória muito forte (se fosse subcutânea, poderia causar um abcesso).
- Desvantagens: risco de os peptídeos não serem selecionados pela APC; indução de resposta inadequada e indução de memória de curta duração.
Vacinas de terceira geração – vacinas gênicas: pega o plasmídeo e injeta (pula todas as etapas da vacina de segunda geração).
- Via intramuscular;
- Depende das próprias células musculares fazendo endocitose do plasmídeo para transcreverem;
- Vacina de baixo custo;
- Possibilidade de incluir genes de vários antígenos no plasmídeo - (vacina multivalente);
- Essa vacina também geraria uma resposta completa, porque o plasmídeo entra na célula que, por sua vez, vai transcrever o gene que estava nesse plasmídeo. A proteína codificada antigênica ia aparecer no citoplasma – processo por MHC de classe I – ativa o TDC8. Além disso, essa proteína pode ser fagocitada por uma APC, ativando o TCD4, que pode ativar o linfócito B. Além disso, não há chance de ocorrer infecção, porque só tem o gene. 
- Proteção duradoura devido à produção contínua do antígeno;
- É estável;
- Sem necessidade de refrigeração – plasmídeos são estáveis em temperatura ambiente.
- Desvantagens: 
> Possibilidade (remota) do plasmídeo recombinar-se com o DNA cromossômico da célula hospedeira, podendo levar a processos neoplásicos;
> Dificuldade de obter-se a introdução e captação do plasmídeo por um número grande de células para que haja uma resposta imunológica de grande magnitude.
Contra-indicações gerais:
- Vacinas vivas em imunodeficientes graves; 
- Alergia anafilática grave a algum componente da vacina;
- Reação grave após dose anterior;
- Indivíduos com histórico de reações alérgicas sistêmicas e graves a componentes da vacina (conservantes, estabilizadores, antibióticos).
- Ovalbumina na vacina: para se obter várias partículas virais, o vírus precisa de uma célula viva para proliferar ele, já que este não prolifera sozinho. Assim, para se obter grandes quantidades de vírus, ou se coloca ele em uma cultura de células em laboratório (células vivas) ou se introduz o vírus em um ovo embrionado (vírus infecta o embrião do vírus e é replicado pelas células do embrião deste).
- Gestantes e imunodeficientes: vacinas produzidas com vírus vivo atenuado; 
> Grávidas - risco de travessia da barreira transplacentária e atingir o feto que, por sua vez, ainda está desenvolvendo o sistema imunológico. Assim, o vírus atenuado pode ser potencialmente danoso para uma criança em desenvolvimento.
> Imunodeprimidos – risco de desenvolver a doença mesmo no patógeno atenuado (atenção aos contactantes vacinados – vacina Sabin: vai eliminar o vírus vacinal pelas fezes).
>> Vacinas contra-indicadas: anti-amarílica, tríplice/tetra viral, BCG, Sabin;
>> Gravidez deve ser evitada por um mês após a vacinação
Imunização passiva é quando o indivíduo recebe componentes imunológicos que têm ação protetora prontos (Ig G transplacentária, Ig A no leite).