Aula 6 Indução da resposta imune humoral específica

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24/09/18 (6ª aula)
Larissa Proença Prieto – 2018.2
Indução da resposta imune humoral específica
Resposta adaptativa humoral: é a resposta do linfócito B. 
- Sua ativação vai se iniciar, também, nos órgãos linfoides secundários;
- O linfócito T só é capaz de reconhecer e, portanto, responder, por antígenos que sejam de origem proteica. Já o linfócito B reconhece antígenos de qualquer natureza química. Entretanto, dependendo da natureza química do antígeno, este vai ser ativado de uma forma diferente, já que há antígeno timo-independente e antígeno timo-dependente (essa classificação está relacionada à capacidade deste de, sozinho, conseguir ativar, ou não, o linfócito B);
- Timo dependente: antígeno que, para provocar uma resposta imune efetiva contra ele, depende do linfócito T.
> O antígeno proteico (linfócito T reconhece) não consegue ativar o linfócito B sozinho, pois ele não possui epítopos que se repetem na estrutura;
> O receptor do linfócito B, além de ser o receptor importante para iniciar reações intracelulares, também sinaliza internalização. Dessa maneira, toda vez que um antígeno for reconhecido pelo receptor do linfócito B, ele vai contribuir para reações citoplasmáticas que vão ajudar na diferenciação desse B em plasmócito, para proliferação do B (isso também vai acontecer com o antígeno timo independente) e para a fagocitose (internalização do antígeno);
> Peptídeos dentro de vesículas vão ser acoplados ao MHC de classe II, já que o linfócito B também é um APC e o expressa. Assim, ele vai expressar nas suas fendas de MHC peptídeos derivados do antígeno e poderá apresentá-los ao linfócito T CD4;
> Célula dendrítica migra até o linfonodo, encontra o linfócito T e fornece os 3 sinais para sua ativação. Em seguida, há a proliferação do linfócito T (terceiro sinal vai ajudar na diferenciação do fenótipo). Quando isso acontece, a população que está sendo formada começa a migrar, já que ela vai ser importante para agir no foco da infecção;
> Linfócito B migra para fora do folículo, enquanto o T está migrando na direção do folículo. Assim, com esses linfócitos ativados migrando na direção contrária, a tendência é que eles se encontrem. Esse encontro entre T e B fornece vários sinais bioquímicos do B para o T e vice-versa (o B está auxiliando na resposta do T e o T auxiliando na resposta do B). Isso vai fazer esse B proliferar;
> Primeiro foco de proliferação do linfócito B: região da borda do folículo (foco primário de proliferação);
> A maioria das células que estão surgindo está se diferenciando em plasmócitos que, por sua vez, vão secretar Ig M. Toda vez que um linfócito B virgem é ativado, há a produção de Ig M.
> A nossa resposta que leva à produção de Ig M é de curto período, porque a célula que produz Ig M morre rápido;
> Nem todos os linfócitos B, que estão sendo formados nesse foco primário de proliferação, chegam a plasmócitos. Alguns, ainda como linfócito B, vão migrar de volta para o folículo e vão formar uma organização chamada de centro germinativo;
> Centro germinativo é uma organização histológica em que é possível organizar colorações diferentes devido aos linfócitos que retornam para o folículo, dando sequência ao seu processo de proliferação (é abundante, muito diferente do foco primário – grande população se formando – todos iguais para esse mesmo antígeno). As diferenças na coloração se dão pelas células que estão proliferando muito (célula que prolifera muito está com o núcleo desempacotado – retém menos corante) e há também os linfócitos B que já eram residentes do folículo e que não estavam participando dessa resposta (eles são empurrados todos para cima devido à proliferação dessas células que retornaram).
Dentro desse centro germinativo, o linfócito B, que está proliferando para se diferenciar em plasmócito, vai passar por outros eventos muito especiais. Tudo isso ocorre, porque ele interagiu com o linfócito T (houve interação entre moléculas da membrana do linfócito T com moléculas da membrana do linfócito B que dispararam vias de sinalização para levar a modificações);
Linfócitos B vão passar por hiper mutação somática e maturação da afinidade. Vão trocar a classe da imunoglobulina que eles produzem (até então era só Ig M), vão se transformar em plasmócitos (como são formados a partir de centros germinativos, serão de vida longa – de anos);
Nem todo linfócito B será transformado em plasmócito: uma parte será transformada em linfócito B de memória;
Hiper mutação: praticamente uma mutação acontecendo em cada célula gerada. Essa mutação ocorre na sequência VDJ (sequência de nucleotídeos que codifica os aminoácidos do domínio variável do receptor – mudança no encaixe do aminoácido com o antígeno). Esse processo de mutação é completamente aleatório e não é governado por nada (não tem nada que direcione ele para uma mutação vantajosa). Então, pode haver mutações vantajosas ou não;
Uma mutação vantajosa seria aquela que trocaria um aminoácido ali e deixaria o encaixe ainda mais perfeito, de maior complementariedade ao antígeno;
Maturação da afinidade: permite o organismo selecionar aqueles linfócitos B que conseguiram, através dessas mutações, aumentar a afinidade da imunoglobulina pelo antígeno;
Enquanto a célula está proliferando e essas mutações estão acontecendo, há a ativação de proteínas, durante a ativação das células, pró apoptóticas. Assim, todas essas células estão no “caminho da morte”. No entanto, existem formas de mudar esse destino: se elas puderem receber sinais novamente através do receptor (interação com o antígeno). Ou seja, esses linfócitos B vão ter que, de novo, ser estimulados pelo antígeno (o antígeno continua chegando através da linfa);
Existe uma célula dentro do folículo chamada de célula dendrítica folicular, que é residente do folículo e possui prolongamentos de membrana muito grandes, formando uma rede dentro do centro germinativo. Essas células também têm receptores para complemento e receptores para Ig G (já pode ficar presa no antígeno – imunocomplexo chegando no linfonodo);
Muito rapidamente, quando começamos a desenvolver nossa resposta, há a ativação do complemento e o antígeno pode ficar com o complemento preso nele. Assim, quando esse antígeno chega no linfonodo, através da linfa, ele pode ficar preso na membrana da dendrítica através da proteína do complemento;
Essa célula serve para expor o antígeno na superfície da membrana dela para testar os linfócitos B: os que conseguirem se ligar ao antígeno, irão sobreviver. Vai acontecer uma competição entre os de maior e menor afinidade (quem ganha é o que se liga);
A imunoglobulina que o linfócito começar a produzir não é idêntica à imunoglobulina que estava no início. Ela possui maior afinidade do que aquela que estava sendo produzida no início da resposta.
> Com o tempo, em função da diminuição de antígeno disponível (vai haver eliminação do antígeno), haverá uma melhor seleção, já que, quanto menos antígeno disponível, maior a competição. Assim, no final da resposta imune, o anticorpo produzido ainda vai ser de maior afinidade do que o que foi produzido no início (a afinidade do anticorpo produzido vai aumentando);
> Para saber se um indivíduo está com a infecção, é preciso que seja pesquisado Ig M, já que ela é um anticorpo de fase aguda. É um anticorpo produzido quando a pessoa está com a infecção;
> Sorologia pareável: coleta de um par de amostras (Ig G);
> Na toxoplasmose, o indivíduo produz Ig M por muito tempo, mesmo que a doença não esteja na fase aguda.
- Timo independente: são aqueles que conseguem ativar o linfócito B diretamente, sem precisar do auxílio do T.
> Estrutura molecular que possui regiões idênticas se repetindo. Sendo essas regiões idênticas um epítopo (região que vai encaixar no domínio variável do receptor do linfócito B, vários receptores vão se ligar ao mesmo tempo. Isso vai aproximá-los na membrana. Esses receptores são associados a outras proteínas que vão acabar sendo arrastadas com eles;
> Ser ativada é, na verdade, desencadearuma série de reações intracelulares que vão culminar na alteração do padrão de comportamento de uma célula;
> Assim, para essas reações acontecerem é preciso que uma determinada proteína, que tenha uma atividade enzimática, haja sobre outra. Isso acontece, porque essas proteínas são arrastadas quando esses receptores se aproximam, colocando-as em contato com porções citoplasmáticas dessas outras proteínas. Essa interação faz com que comece uma cascata de reações bioquímicas intracelulares;
> O plasmócito, formado quando o organismo reconhece o patógeno (cujos antígenos são polissacarídeos), morre rápido. Assim, se ele é a célula que produz o anticorpo contra o patógeno, o organismo só terá o anticorpo enquanto essa célula for viva (anticorpo é uma proteína, ou seja, não é um ser vivo). Portanto, a resposta para patógenos, que só tenham antígenos polissacarídicos (timo independentes), some depois de um determinado tempo.
 Exemplos de patógenos que geram uma resposta desse tipo: Haemophilus influenza, neisserias, Streptococcus pneumoniae. 
Todas essas bactérias possuem uma cápsula, que cobre a célula bacteriana, que é de natureza polissacarídica (esses polissacarídeos são antígenos reconhecidos pelos receptores do linfócito B).
> Existe uma forma dessas reações citoplasmáticas, que vão transformar o linfócito B em plasmócito, serem mais intensas (mais rápidas). Para que isso aconteça, é preciso que haja a participação de outras proteínas de membrana. Elas são chamadas de CR2 (ou CD 21);
> CR = receptor de complemento;
> Essa proteína CR2 vai reconhecer fragmentos do complemento que estejam presos no antígeno. Assim, precocemente, na resposta já haverá ativação do complemento. Portanto, já haverá proteínas do complemento presas no antígeno;
> Se o antígeno ainda estiver com proteínas do complemento presas nele, além de se ligar a mais de um receptor ao mesmo tempo, ele ainda vai se ligar, simultaneamente, ao receptor de complemento (vai ser mais um receptor de membrana que vai prender ele ao linfócito). Esse receptor também vai arrastar essas proteínas que vão desencadear reações citoplasmáticas;
> É como se o organismo mobilizasse mais proteínas para promover mais reações dentro da célula.
> B de zona marginal do baço: só ele expressa altos níveis do complexo CR2, o que faz com que esses linfócitos sejam uma população especial para reconhecer antígeno polissacarídico (população mais eficiente para respostas a antígenos polissacarídicos – alta expressão de CR2 e localização anatômica). Esses linfócitos encontram o antígeno primeiro e precisam de muito menos antígeno para estimular o linfócito B muito rapidamente;
> Crianças abaixo de 2 anos ainda não possuem essa população, então são mais vulneráveis;
> Linfócito B1 (criança já nasce com ele) não fica dentro de tecido linfoide (fica na cavidade peritoneal ou pleural). Para que um linfócito B receba auxílio de um linfócito T, é preciso que eles se encontrem e, por isso, não há linfócito T, perto dele, organizado no tecido linfoide. Isso faz com que essa célula seja mais competente em responder antígenos que não dependam do linfócito T.
É auto renovável. É uma célula que tem taxa de proliferação espontânea;
Recebe estímulo constante de uma célula que fica, principalmente, na cavidade peritoneal, e dentro desse ambiente podem chegar antígenos provenientes das bactérias da microbiota (entra em contato, o tempo todo, com antígenos da microbiota);
A criança, quando nasce, começa o processo de formação da microbiota (com sua formação, vai haver sempre antígeno ali). Então, ela já vai começar a produção de anticorpo (natural, porque não sofreu uma infecção).
> Anticorpos, que são produzidos quando um linfócito B é estimulado por um antígeno timo independente, vão produzir, praticamente, só Ig M (pode produzir um pouco de Ig G);
> Antígenos da microbiota, que são polissacarídicos, são muito parecidos com antígenos da membrana dos eritrócitos (formam anticorpos e montam o perfil do nosso tipo sanguíneo - nós nascemos com determinados antígenos eritrocitários e produzimos anticorpos para antígenos que nós não temos). Assim, o organismo possui anticorpos para antígenos que nunca entro em contato por causa do estímulo microbiano.
Anticorpo vai encaixar no antígeno eritrocitário se houver contato devido à semelhança deste com o antígeno microbiano. É daí que vêm os anticorpos do grupo sanguíneo;
Desse modo, assim que uma criança nasce, ela ainda não possui anticorpos contra grupo sanguíneo, já que ela ainda não foi colonizada.
> O baço vai receber sangue. Logo, antígenos que caem na corrente sanguínea, poderão gerar respostas rapidamente no baço. 
Esse órgão possui a artéria que penetra e que vai se ramificando bastante. Essas ramificações dão origem às arteríolas e, em volta destas, vão ficar os linfócitos B (folicular) e T. As arteríolas, por sua vez, vão se ramificando e formando os sinusoides (o sangue sai nessa região, chamada polpa vermelha/os linfócitos estão na polpa branca). Já a zona intermediária é chamada de zona marginal. 
O resultado da ativação do linfócito B vai ser a transformação dele em plasmócito e a secreção de anticorpo;
Linfócito B vai se diferenciar em plasmócito, que é, de fato, a célula que secreta anticorpo;
O anticorpo (imunoglobulina secretada) é a mesma entidade estrutural que o receptor;
Plasmócito não faz mais imunoglobulina de membrana e não é mais uma célula que reconhece antígenos, mas sim uma célula que secreta anticorpo apenas (ao invés de ele fazer imunoglobulinas e botar na membrana, assim como o linfócito B, ele faz imunoglobulinas e secreta);
Resposta primária é sempre dada pelo linfócito virgem e a secundária é sempre dada pelo linfócito de memória.
- Para a primária começar a acontecer pode demorar 1 semana, enquanto o período para a secundária começar é muito menor;
- A magnitude na resposta secundária é maior;
- Resposta primária qualquer antígeno é capaz de dar, mas somente antígeno timo dependente é capaz de gerar uma célula de memória.
O objetivo da vacina é fazer o organismo formar os plasmócitos de vida longa e os linfócitos T e B de memória;
Vacinas conjugadas: conjugo o polissacarídeo bacteriano a um carreador proteico para conseguir trazer o linfócito T para a minha resposta.
- Conseguimos transformar uma resposta que seria típica de antígenos timo independentes em uma resposta para antígenos timo dependentes;
- Polissacarídeo é acoplado, quimicamente, a uma proteína. Junção química de forma que vai ser uma estrutura só (polissacarídeo preso na proteína);
- Crianças abaixo de 2 anos precisam dessas vacinas, porque são vulneráveis a essas infecções, já que não possuem linfócito B de zona marginal do baço.