14 CAP 14 ABBAS SISTEMA IMUNE DE MUCOSAS

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LUÍS FELIPE PONSONI – MED UFOB 
 
 
Cap. 14 Abbas: resumo. 
Imunidade Especializada em Barreiras Epiteliais e em 
Tecidos Imunologicamente Privilegiados 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA IMUNIDADE NAS BARREIRAS EPITELIAIS 
 
1.0 IMUNIDADE NO SISTEMA GASTRINTESTINAL 
 1.1 Imunidade Inata no Trato Gastrintestinal 
 1.2 Imunidade Adaptativa no Trato Gastrintestinal 
 1.3 Regulação da Imunidade no Trato Gastrintestinal pelas 
células T Regulatórias e Citocinas 
 1.4 Tolerância Oral e Vacinas Orais 
 1.5 O Papel da Microbiota Comensal na Regulação do Sistema Imune 
 1.6 Doenças Relacionadas a Respostas Imunes no Intestino 
 
________________________________________________________________ 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA IMUNIDADE NAS BARREIRAS EPITELIAIS 
O sistema imune regional abrange tanto o sistema imune de mucosa, como os tecidos 
broncopulmonares, gastrintestinais e geniturinários, como o sistema imune cutâneo. o 
sistema imune de mucosa é o principal devido a dois fatores: alto numero de linfócitos 
localizados no tecido e a grande quantidade de anticorpos produzidos lá. O sistema imune 
regional se especializa de diferentes formas em cada tipo de tecido, a fim de cumprir de 
modo mais eficiente com seu papel de proteção. Isso se explica pela susceptibilidade a 
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diferentes patógenos para cada tipo de tecido, já que os distintos aspectos físicos de cada 
um (tecidos de mucosa são moles, quentes e úmidos e a pele é resistente, seca e fria) vão 
favorecer diferentes tipos de infecções patogênicas. 
O sistema imune nas barreiras epiteliais compartilha uma organização anatômica básica, 
com uma camada epitelial externa que previne a invasão microbiana, o tecido conjuntivo 
subjacente contendo células de vários tipos que são mediadoras das respostas imunes aos 
organismos comensais ou patogênicos que atravessam o epitélio, além da presença de 
linfonodos drenantes mais distantes, cujas respostas imunes adaptativas aos 
microrganismos invasores são iniciadas e amplificadas. Os tecidos mucosos também 
contêm tecidos linfoides secundários não encapsulados, mas organizados sob a barreira 
epitelial, que incluem linfócitos B e T, células dendríticas e macrófagos. Essas coleções de 
celulas são frequentemente denominadas MALT. Na pele e nos tecidos mucosos, os 
antígenos externos à barreira epitelial são capturados pelas células especializadas no 
epitélio e levados aos linfonodos drenantes ou ao MALT. 
Os sistemas imunes regionais contêm tipos celulares especializados e moléculas que 
podem não ser abundantes em outros locais. Por exemplo, há subpopulações de células 
dendríticas (células de Langherans na pele), células de transporte de antígenos (células M 
no intestino, subpopulações de linfócitos T (linfócito T gama-delta) e subpopulações de 
linfócito B (secretores de IgA e tals). 
Os linfócitos efetores que são gerados nos linfonodos drenantes ou no MALT de um 
sistema imune regional particular (p. ex., pele, intestino delgado) entrarão no sangue e 
preferencialmente retornarão para o mesmo órgão (p. ex., derme, lâmina própria).
 
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Os sistemas imunes regionais têm 
funções regulatórias importantes que 
servem para prevenir respostas 
indesejáveis a microrganismos não 
patogênicos e substâncias estranhas 
que provavelmente estão presentes em 
diferentes barreiras. O exemplo mais 
claro é o tecido mucoso do intestino, em 
que as celulas do sistema imune devem 
suprimir respostas aos alimentos 
(substancias estranhas) e as bactérias comensais, e ao mesmo tempo desencadear 
respostas contra patógenos presentes no lúmen do órgão. 
 
1.0 IMUNIDADE NO SISTEMA GASTRINTESTINAL 
No intestino dos mamíferos, há uma quantidade de bactérias cerca de 10 vezes maior do 
que a quantidade total de células humanas. Essas bactérias comensais tem importância 
para diversos fatores, entre eles, degradar substancias que nossas células não conseguem 
degradar, e competir por nutrientes e espaço com microrganismos patogênicos, 
prevenindo infecções prejudiciais. Embora os microrganismos comensais sejam benéficos 
na porção externa da barreira mucosa intestinal, ao cruzarem essas barreias eles podem 
ser letais, principalmente em indivíduos imunossuprimidos. Além disso, microrganismos 
patogênicos não comensais podem ser ingeridos e acabarem se desenvolvendo junto com 
as células comensais no lúmen do intestino, e podem frequentemente causar doenças 
mesmo sem ultrapassar a barreira mucosa intestinal. Para a saúde ser mantida, o 
sistema imune deve reconhecer e eliminar esses patógenos numericamente raros, em 
meio a um grande número de microrganismos não patogênicos. Para vencer esses 
desafios, um conjunto complexo de estratégias de reconhecimento imune inato e 
adaptativos foram desenvolvidos através da evolução. 
 1.1 Imunidade Inata no Trato Gastrintestinal 
• Existem vários tipos de celulas epiteliais intestinais, e todas são parte integrante do 
sistema imune inato gastrointestinal, pois estão envolvidas em resposta a 
patógenos, tolerância a organismos comensais e amostragem de antígenos para 
APC ao sistema imune adaptativo no intestino. Dentre essas células, estão as 
células caliciformes produtoras de muco, as células M apresentadoras de 
antígenos, células epiteliais absortivas secretoras de citocinas e defensinas, células 
de Paneth secretoras de peptídeos antibacterianos. 
Barreiras físico e químicas fornecidas pelas células epiteliais que medeiam a 
imunidade inata no intestino: 
1. Junções de oclusão, por proteínas que unem as células epiteliais adjacentes 
(zônula ocludens 1 e claudinas), bloqueando o mov. de microrganismos entre os 
espaços intercelulares até a lâmina própria. 
2. Produção de substancias antimicrobianas, como as defensinas. 
Diversos tipos de células localizados na mucosa, incluindo células epiteliais, 
células dendríticas e macrófagos, são capazes de montar respostas antinflamatórias 
e antivirais, que são na maioria das vezes induzidas pela interação entre os PRRs e 
ligantes microbianos (PAMPs). Alguns receptores da imunidade inata que 
promovem inflamação em outras partes do corpo têm função antinflamatória no 
intestino. 
• Mucinas são proteínas glicosiladas e incluem glicoproteínas secretadas e de 
superfície células. Entre as mucinas secretadas, MUC2, MUC5 e MUC6 contém 
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duas camadas: uma externa, menos densa e normalmente colonizada por bactérias 
e uma camada interna densa que está ligada ao epitélio e é livre de bactérias. 
 Essas camadas de muco previnem o contato entre microrganismos e as celulas 
epiteliais de revestimento, e também servem como uma matriz para a exposição de 
substancias antimicrobianas produzidas por celulas epiteliais. 
 Algumas mucinas se desprendem do epitélio e atuam como moléculas 
neutralizantes de adesinas de patógenos, pois se ligam às adesinas que bactérias 
patogênicas usam para se aderir às membranas celulares do hospedeiro. 
 Além do muco secretado, as celulas epiteliais da superfície apical expressam 
mucinas de membrana, incluindo MUC1, MUC3A/b, MUC12, MUC 13 e MUC17. 
Essas mucinas ligadas a membrana formam uma camada macromolecular densa 
na superfície das celulas epiteliais denominadas glicocálice, que, como o muco 
secretado, serve como barreira física p/ prevenir o contato microbiano. 
• A barreira mucosa do intestino sofre renovação e alterações químicas em resposta 
a vários sinais ambientais imunes que geram rápido aumento na produção de 
mucinas. Esses estímulos incluem citocinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, TNF e 
intérferons do tipo 1) produtos de neutrófilos e proteínas de adesão microbiana. 
Acredita-se que a alteração na quantidade ena glicosilação das mucinas aumente 
sua função de barreira contra patógenos. 
• As defensinas são peptídeos secretados por vários tipos celulares no corpo que 
participam da imunidade inata por comprometerem a integridade das membranas 
fosfolipídicas de patógenos. 
 No intestino delgado, as principais defensinas são as alfa-defensinas, incluindo a 
defensinas humanas HD5 e HD6, que são produzidas constitutivamente, na sua 
forma inativa, pelas células de Paneth situadas entre as microvilosidades, nas 
bases das criptas. Esses peptídeos inativos são clivados pelas tripsinas, também 
produzidas pelas celulas de Paneth, e tornam-se defensinas ativas. 
 No cólon, as beta-defensinas são produzidas pelas células epiteliais absortivas 
nas criptas intestinas, algumas de forma constitutiva e outras em resposta a IL-1 
ou bactérias invasivas. Além disso, os grânulos neutrófilos são ricos em alfa-
defensinas. 
 Vários estudes identificaram defeitos na produção de defensinas por celulas 
epiteliais nas regiões do intestino afetadas pela doença de Crohn- uma doença 
inflamatória crônica que pode envolver todo o trato gastrointestinal. 
 As celulas de Paneth e outras celulas epiteliais do intestino também produzem 
uma lectina do tipo C chamada proteína y (gama), que bloqueia a colonização 
bacteriana na superfície epitelial. 
• Os receptores TLR e NOD nas celulas epiteliais intestinais promovem respostas 
imunes aos patógenos invasores pelo reconhecimento de PAMPs. As bactérias 
comensais também expressam PAMPS, contudo, vários mecanismos de controles 
foram desenvolvidos para limitar respostas pró-inflamatórias induzidas por TLRs a 
bactérias comensais. Esses mecanismos podem atuar da seguinte maneira: 
 1. A ligação de alguns TLR aumenta a função de barreira, mas não a inflamação. 
Isso por que a ligação resulta em fosforilação e reorganização da zona ocludens e 
maior resistência das junções de oclusão entre as celulas epiteliais. a sinalização 
dos TLRs também aumenta a motilidade e proliferação do epitélio intestinal. 
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 2. As respostas ao TLR no intestino também são reguladas por níveis de 
expressão ou expressão compartimentalizada somente em determinados locais. P. 
ex., TLR5, que reconhece flagelinas de bactérias, só é expresso na superfície 
basolateral de celulas epiteliais intestinal, acessível somente as bactérias que 
invadiram e transpuseram a barreira. Similarmente, os receptores da família NLR 
para flagelinas são expressos no citoplasma das células epiteliais e só vão induzir 
inflamação quando os patógenos ou produtos patogênicos tiverem acesso ao 
citoplasma. 
 Esses mecanismos reguladores da inflamação apresentam um limiar muito mais 
alto nas mucosas do que nos sistemas imunes regionais de outros locais do corpo, 
já que a inflamação na mucosa é altamente prejudicial as células do epitélio, 
podendo romper a barreira de mucosa e favorecer a invasão dos patógenos para o 
interior dos tecidos. 
FIGURA 14-2 Expressão de receptores de reconhecimento de padrões moleculares na 
mucosa intestinal. 
 Os receptores de reconhecimento de padrões moleculares que reconhecem a flagelina 
bacteriana são concentrados no citoplasma (NLR) ou na membrana basal (TLR5) de 
células epiteliais intestinais, mas não na membrana apical/luminal, e assim não 
reconhecem microrganismos do lúmen. 
• Em indivíduos saudáveis, celulas dendriticas e macrófagos na lâmina propria do 
intestino inibem a inflamaçao e servem para manter a homeostase. Alguns 
macrófagos intestinais tem um fenótipo singular, que os capacita fagocitar e matar 
microrganismo, mas ao mesmo tempo secretar citocinas anti-inflamatórias, como 
IL-10. esse fenótipo é induzido no ambiente mucoso local pelo fator de 
transformação de crescimento TGF-beta. A expressão do TLR4 em Macrófagos e 
células dendríticas da lâmina propria é menor que em outros tecidos, e a expressão 
de genes inflamatórios é frequentemente inibida pelos produtos microbianos. Tudo 
isso serve para prevenir a inflamação deletéria em resposta a bactérias comensais e 
a produtos bacterianos que podem atravessar a barreira epitelial. 
• Células Linfoides inatas, que se assemelham as celulas T auxiliares pelas citocinas 
que produzem, como IL-17 e IL-22, mas não expressam TCR, estão presentes na 
mucosa intestinal e contribuem para a defesa imune contra algumas bactérias e 
também para a função da barreira epitelial. 
 IL-17 e IL-22 induzem as celulas epiteliais a aumentarem a produção de muco 
e defensinas, além de aumentarem o a função das junções de oclusão do epitélio. 
 As citocinas também aumentam o transporte de IgA para o lúmen intestinal, que 
já é um componente da imunidade adaptativa. 
 
 
 1.2 Imunidade Adaptativa no Trato Gastrintestinal 
 
• A principal forma de imunidade 
adaptativa no intestino é a imunidade 
humoral 
direcionada aos microrganismos no 
lúmen, que evita que organismos 
comensais e patógenos invadam a 
barreira epitelial de mucosa. Essa 
função é mediada pelos anticorpos IgA 
diméricos que são secretados para o 
intestino ou, no caso dos lactantes, 
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pelo IgA presente no leite ou colostro ingerido. Quantidades significativas de IgG e IgM 
também estão presentes nesse local. 
• A resposta imune celular protetora dominante é mediada por células efetoras TH17, 
que correspondem à maior parte da subpopulação de células T efetoras encontrada 
na mucosa intestinal. 
• O principal mecanismo de regulação da imunidade adaptativa do intestino são as 
células T regulatórias. O sistema imune deve suprimir respostas imunes aos 
antígenos de alimentos ou dos microrganismos comensais, a fim de não gerar uma 
inflamação deletéria. Em nenhum outro lugar do corpo há um desempenho tão 
grande em manter tolerância a antígenos estranhos. 
Anatomia Funcional do Sistema Imune Adaptativo no Trato 
Gastrintestinal 
 
A anatomia do S.I adaptativo do trato gastrointestinal evoluiu para lidar eficientemente 
com as condições dessa região: pouco número de patógenos em meio a um grande 
número de microrganismos comensais. 
 
As respostas imunes adaptativas têm início no MALT, onde linfócitos imaturos são 
expostos a antígenos e diferenciados em células efetoras. As estruturas do GALT mais 
proeminentes são as placas de Peyer, as quais têm estrutura de folículos linfoides, com 
centros germinativos contem linfócitos B, células T auxiliares foliculares, células 
dendríticas foliculares e macrófagos. Os linfócitos B desses centros germinativos são 
imaturos que expressam IgM e IgD. 
De modo geral, a proporção de células B para células T no GALT é muito maior do que a 
proporção correspondente nos linfonodos. Além disso, as estruturas do GALT não são 
encapsuladas, e existem rotas de apresentação de antígenos a essas estruturas que são 
independentes de vasos linfáticos. 
O desenvolvimento das placas de Peyer e folículos isolados na lâmina propria do intestino 
requer células indutoras inatas do tecido linfoide, que são celulas linfoides inatas que 
expressam o fator de transcrição RORyT e produzem a citocina linfotoxina-Beta (LTB) 
 
As células M, presentes no epitélio da cúpula/epitélio associado ao folículo que recobrem 
as placas de Peyer e outras estruturas do GALT, são especializadas em transportar os 
antígenos do lúmen e expô-los às células apresentadoras de antígeno subjacentes(células 
dendriticas presentes nas regiões das cúpulas das placas de Peyer subjacentes e dos 
folículos linfoides da lamina própria). As células M são da mesma linhagem das outras 
celulas epiteliais, porém, se distinguem por terem uma fina camada de glicocálice, seus 
microvilos irregulares relativamente curtos e pelas grandes fenestrações em suas 
membranas. tudo isso em conjunto, aumenta a captura de antígenos do lúmenintestinal. 
As células M apreendem o conteúdo luminal de várias formas, incluindo fagocitose, como 
os macrófagos, e a endocitose de vesículas cobertas por clatrinas ou de fase liquida. essas 
vias possibilitam a captura de bactérias inteiras, vírus e produtos microbianos solúveis, 
que serão liberados por exocitose da membrana basolateral sem passarem por um 
processamento extenso no citosol da célula M. 
Alguns microrganismos evoluíram para utilizar as Celulas M ao seu favor, utilizando-as 
como rota para atravessar a barreira mucosa. As bactérias Salmonella typhimurium, por 
exemplo, podem se ligar as lectinas expressas nas células M e assim serem internalizadas. 
As bactérias são citotóxicas para as celulas M, o que leva a formação de lacunas no 
epitélio intestinal que promovem a invasão de mais microrganismos. Essas lectinas de 
celulas M também pode ser utilizadas por vírus para romper a barreira epitelial. 
 
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Células dendriticas presentes na lâmina propria do intestino podem emitir projeções 
citoplasmáticas entre as celulas epiteliais, sem que as zonas de oclusões sejam rompidas, 
para capturar antígenos presentes no lúmen e apresenta-los aos linfócitos no interior do 
GALT. Diferentemente das células M, as células dendríticas podem processar os antígenos 
para apresenta-los via MHC para os linfócitos T. As células dendríticas residentes na 
lâmina propria tbm pode capturar antígenos que penetram entre as células epiteliais. 
 
Os linfonodos mesentéricos coletam antígenos trazidos pela linfa que drena o intestino 
grosso e delgado, e promove a diferenciação de linfócitos efetores e regulatórios que 
retornam para a lâmina própria. Os linfonodos mesentéricos contêm algumas funções 
parecidas com a do GALT, como a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos secretores 
de IgA, desenvolvimento de células T efetoras bem como de células T regulatórias. 
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As tonsilas linguais e palatinas, junto com as tonsilas nasofaríngeas, são estruturas 
linfoides que pertencentes ao MALT que são conhecidas como o anel de Waldeyer. As 
tonsilas palatinas e linguais respondem as infecções da mucosa epitelial por meio do 
aumento do seu tamanho (proliferação de linfócitos) e da produção de anticorpos, 
principalmente IgA. Embora seja frequentemente associada ao GALT, as tonsilas palatinas 
e linguais diferem desse por estarem separadas da boca por varias camadas de celulas 
epiteliais escamosas. 
 
HOMING INTESTINAL 
 
As funções gastrintestinais dependem grandemente de células B e T geradas no GALT e 
em linfonodos mesentéricos que tenham a capacidade de recircular e retornar para a 
lâmina propria, respondendo prontamente aos patógenos. Essa capacidade de retornar 
especificamente ao intestino requer a expressão de integrinas e receptores de quimiocinas 
específicos para ligantes do intestino. Nesse sentido, a principal integrina para as células 
B e T para o homing intestinal é a α4β7, que se adere à proteína de adesão MaDCAM-1, 
expressa nas celulas endoteliais venulares pós-capilares na lâmina própria do intestino. O 
homing intestinal também requer o endereçamento via quimiocinas, em que as celulas B e 
T expressam o receptor CCR9, que reconhece seu ligante CCL25 produzidos pelas celulas 
epiteliais intestinais. A expressão combinada de MADCAM-1 e CCL25 é restrita ao 
intestino, e isso determina esse endereçamento específico. 
As células produtoras de IgA expressam também o receptor CCR10, que reconhece o 
ligante CCL28, mas essa não é uma via restrita ao intestino, já que o CCL28 é produzido 
por outras células da mucosa, tais como pulmão e tecido geniturinário. 
Na doença inflamatória intestinal, o bloqueio de α4β7 com anticorpos específicos tem sido 
utilizado como medida terapêutica, com base no conhecimento de que as células T 
efetoras usam essa integrina para entrar nos tecidos intestinais nessa doença. 
➔ Esse fenótipo de integrina e receptores de quimiocina das celulas B e T do intestino é 
induzido pelas células dendríticas do GALT e dos linfonodos mesentéricos que, 
induzidas pela linfopoetina estromal tímica (TSLP), expressam a retinaldeído 
desidrogenase (RALDH), que converte a vitamina A da dieta em ácido retinóico. 
Quando as celulas B e T são ativadas no GALT e nos linfonodos mesentéricos, o ácido 
retinóico lá presente as induz a expressarem a 
integrina α4β7 e o receptor CCR9. Vale 
lembrar que somente as células dendriticas 
intestinais expressam a retinaldeído 
desidrogenase. 
➔ A lâmina propria é o local efetor da resposta 
imune adaptativa gastrointestinal, onde estão 
presentes grande número de células 
dendríticas, macrófagos, linfócitos B que 
secretam anticorpos em direção ao lúmen e 
linfócitos T prontos para responderem aos 
antígenos. 
 
RESPOSTA IMUNE HUMORAL NO TRATO 
GASTRINTESTINAL 
 
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IMUNIDADE HUMORAL NO TRATO GASTROINTESTINAL 
 
1. A principal função da imunidade humoral no trato gastrointestinal é neutralizar os 
microrganismos luminais; essa função é mediada principalmente por IgA produzida na 
lâmina própria do GALT e transportada através do epitélio mucoso, via receptores Poli-Ig, 
até o lúmen. dentro do lúmen, os anticorpos IgA, IgG e IgM se ligam aos antígenos e os 
neutralizam, impedindo que se liguem a receptores nas células do hospedeiro. Essa forma 
de imunidade humoral é chamada Imunidade Secretória, e é o mecanismo de proteção 
induzido nas vacinais orais como a vacina contra pólio. 
2. A IgA é produzida em maiores quantidades do que qualquer isotipo de anticorpo. 
3. A produção dominante de IgA por plasmócitos intestinais é atribuída, em parte, a 
indução seletiva de troca de classe para o isotipo IgA no GALT e nos linfonodos periféricos, 
tanto por mecanismos T dependentes como T independentes. 
A TGF-B é a principal citocina requerida para a troca de classe para IgA e é produzida por 
celulas epiteliais intestinais e por células dendríticas no GALT. 
Várias moléculas que induzem a troca de subtipo para IgA são expressas em resposta a 
ativação de TLR em células epiteliais intestinais ou células dendriticas do GALT. As 
bactérias comensais no lúmen produzem ligantes que se ligam aos TLRs apropriados. Por 
exemplo, a citocina APRIL, que é reconhecida por TACI e faz a troca de IgA e IgG, é 
produzida por celulas epiteliais intestinais que reconhecem bactérias comensais via 
TLR. As células epiteliais também produzem TSLP que estimula a produção adicional de 
APRIL por células dendríticas do GALT. 
A troca de classe T-dependente da célula B para IgA é estimulada pela ligação do CD40L 
na célula T ao CD40 na célula B, juntamente à ação do TGF-β. Esta via dependente de 
células T produz anticorpos IgA de alta afinidade. B, A troca de classe para IgA 
independente de células T envolve a ativação de células B IgM+IgD+ por células 
dendríticas, incluindo células B-1. As células dendríticas ativadas pelo ligante de TLR 
secretam citocinas que induzem a troca de classe para IgA, incluindo BAFF, APRIL e TGF-
β. Esta via independente de células T produz anticorpos IgA de afinidade relativamente 
baixa a bactérias intestinais. 
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O complexo do receptor de Ig é endocitado para o interior da célula epitelial e, 
contrariamente aos outros endossomos que tipicamente trafegam para os lisossomos, as 
vesículas contendo 
o receptor poli-Ig são direcionadas para a membrana plasmática apical (luminal) da 
célula epitelial, fundindo-se com ela. Este processo é denominado transcitose. 
 
A parte clivada do receptor poli-Ig, denominada componente secretório, permanece 
associada à IgA dimérica no lúmen. Acredita-se que o componente secretório ligado 
protege a IgA (e IgM) da proteólisepor enzimas presentes no lúmen intestinal e esses 
anticorpos são, dessa maneira, capazes de cumprir suas funções de neutralização de 
microrganismos e toxinas no lúmen. O receptor poli-Ig também é responsável pela 
secreção de IgA na bile, no leite, no escarro, na saliva e no suor. 
O transporte da IgG para as 
secreções mucosas é mediado por outro receptor de transcitose, o receptor Fc neonatal 
(FcRn), que é capaz de transportar a IgG bidireccionalmente. 
 
 
1.3 Regulação da Imunidade no Trato Gastrintestinal pelas células 
T Regulatórias e Citocinas 
 
As células Treg participam da regulação da inflamação intestinal e da manutenção dos 
microrganismos comensais. A indução dessas células requer o reconhecimento de 
antígenos reconhecidos localmente, além da ação de células dendriticas, contato com 
ácido retinóico e com a TGF-B. As células Treg suprimem a resposta imune por diversos 
fatores, entre eles, a citocina IL-10. No caso da regulação da inflamação intestinal 
dependente de 
TGF-β e IL-10, evidências indicam que Treg seja uma fonte importante dessas citocinas. 
Por exemplo, a deleção seletiva do gene da IL-10 em células FoxP3+ conduz à colite grave, 
mas não a outras manifestações da doença inflamatória, consistente com o papel 
essencial de IL-10 produzida por Treg na manutenção da homeostase no trato 
gastrintestinal. É possível que macrófagos produtores de IL-10 sejam outro importante 
fonte dessa citocina. As células-alvo que expressam os receptores e são reguladas por 
TGF-β e IL-10 provavelmente incluem células dendríticas, células T efetoras e células 
efetoras inatas, tais como macrófagos e células epiteliais. A doença inflamatória 
intestinal em camundongos deficientes em IL-2 ou seu receptor é uma consequência dos 
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defeitos no desenvolvimento e função de Treg, que necessitam de IL-2. 
 
 1.4 Tolerância Oral e Vacinas Orais 
 
 
 1.5 O Papel da Microbiota Comensal na Regulação do Sistema Imune 
Os organismos comensais no intestino são necessários para regular as respostas imunes 
inatas no intestino e também influenciam a imunidade inata sistêmica. As células 
epiteliais reconhecem os PAMPs das bactérias comensais via TLR e, em resposta, secretam 
mucinas e peptídeos antimicrobianos, que protegem a imunidade de barreira contra 
patógenos como bactérias gram-positivas. 
Além disso, produtos bacterianos comensais estimulam a ação de neutrófilos circulantes e 
macrófagos, bem como estimulam a produção de BAFF, APRIL e ácido retinóico por 
células dendríticas, que são necessários para a troca de isotipo para IgA, dependente e 
independente de célula T. 
 
 1.6 Doenças Relacionadas a Respostas Imunes no Intestino