Histopatologia do cancer de pele

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Histologia – Aula 04 Mariana Tenorio Costa 
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MELANOMA 
 
- A maioria dos melanomas surgem principalmente 
na pele, mas existem outros sítios, como superfície da 
mucosa oral e anogenital, esôfago, meninges e olho. 
- Grande parte é curada através de cirurgia. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
- Visto que os melanomas evoluem com o tempo, 
das lesões cutâneas localizadas p/ tumores agressivos 
que sofrem metástase e são resistentes à terapia, o 
reconhecimento precoce e a excisão completa são 
essenciais. 
- Geralmente é assintomático, entretanto o prurido 
e/ou a dor podem ser manifestações precoces. 
- Diâmetro maior que 10mm. 
- Alterações na cor, tamanho ou forma da lesão 
pigmentada. 
- Variações notáveis na cor: podem aparecer em 
tons de preto, marrom, vermelho, azul escuro e cinza. 
- As zonas de hipopigmentação branca ou da cor 
da pele tbm aparecem, algumas vezes devido a 
regressão focal do tumor. 
- As bordas dos melanomas são irregulares e 
frequentemente com chanfraduras, não lisas, 
esféricas e uniformes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MORFOLOGIA 
- Contêm grandes núcleos com contornos 
irregulares. 
- Cromatina aglomerada na periferia da 
membrana nuclear. 
- Nucléolos avermelhados (eosinofílicos) 
proeminentes. 
- O aspecto das células tumorais é similar nas faz 
2 fases de crescimento. 
OBS: Enquanto a maioria dos nevos e dos 
melanomas é facilmente diferenciada com base 
no seu aspecto, uma minoria de lesões “atípicas” 
ocupa uma zona histológica cinzenta e é 
denominada tumores melanocíticos de potencial 
maligno indefinido e requerem a excisão completa 
e fecham o seguimento clínico. 
- A progerssão do melanoma é dividida em 2 
fases de crescimento: 
 
 Crescimento Radial 
- Disseminação horizontal do melanoma na 
epiderme e na derme superficial. 
- Durante o estágio inicial, as células tumorais 
parecem perder a capacidade de se metastizar. 
- Os tumores de crescimento radial são 
subdivididos em algumas classes clínico-
patológicas: 
Lentigo Maligno: lesão indolente na face de 
homens mais velhos e que podem permanecer na 
fase de crescimento radial por várias décadas. 
Disseminação Superficial: tipo mais comum, 
geralmente envolve a pele superexposta. 
Lentiginoso Acral/Mucoso: NÃO está 
relacionado à exposição solar. 
- Após um período variável de tempo, o 
melanoma muda de fase (radial  vertical). 
 
 Crescimento Vertical 
- Células tumorais invadem em direção as 
camadas dérmicas mais profundas como uma 
massa expansível. 
- A fase de crescimento vertical é 
frequentemente anunciada pelo aparecimento de 
um nódulo e está correlacionada ao surgimento de 
um clone de células com potencial metastático. 
- A maturação está ausente da porção invasiva 
mais profunda do melanoma. 
 
 
 
 
ABC dos MELANOMAS 
A  Assimetria 
B  Bordas Irregulares 
C  Cor 
 
 
 
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ESPESSURA DE BRESLOW 
- A probablidade de metástase em tais lesões se 
correlaciona com a profundidade da invasão, dessa 
forma: 
 Espessura de Breslow é a distância de células 
granulosas da epiderme superficial às células tumorais 
intradérmicas mais profundas. 
 
 
NÍVEL DE CLARK 
- Baseia-se no nível anatômico da invasão da 
pele. 
 
 
FATORES PROGNÓSTICOS 
» Espessura de Breslow (profundidade do 
tumor) 
» Número de mitoses 
» Evidência de regressão do tumor 
» Presença e número de linfócitos infiltrantes 
do tumor (LITs). 
» Sexo 
» Localização (extremidade ou parte 
central do corpo). 
 
- Dessa forma, as características de um bom 
prognóstico são: 
 Profundidade do tumor menor que 1,7mm 
 Pouca ou nenhuma mitose 
 Resposta ativas das LITs 
 Ausência de regressão 
 Sexo feminino 
 Localização em uma extremidade 
 
- A espessura do tumor e a presença ou 
ausência de ulceração têm significado 
prognóstico independente do estágio clínico. 
OBS: Visto que a maioria dos melanomas 
inicialmente sofrem metástase para os linfonodos 
regionais, a informação prognóstica adicional 
pode ser obtida pela realização de uma biópsia do 
linfonodo sentinela. Isso envolve a identificação, 
remoção e o exame cuidadoso do linfonodo que 
é o sítio inicial de drenagem dos vasos linfáticos 
intratumorais. 
 
PATOGENIA 
- Os 2 fatores predisponentes + importantes sao: 
genes herdados e exposição solar. 
- Melanomas originam-se com maior frequência 
nas superfícies expostas ao sol  na parte superior 
das costas em homens e nas costas e pernas das 
mulheres. 
- Indivíduos de pele clara têm maior risco de 
desenvolver melanomas que indivíduos de pele 
escura. 
- Queimaduras graves de sol no início da vida 
representam o fator de risco mais importante. 
- Entretanto, visto que os melanomas ocorrem 
em indivíduos de pigmentação mais escura e em 
sítios corpóreos que não são expostos ao sol, a luz 
solar não é o único fator predisponente e outros 
fatores ambientais tbm podem contribuir p/ o risco 
(robbins n fala quais). 
- 10 a 15% dos melanomas são familiais e muitos 
daqueles com melanoma familial também 
apresentam nevos displásicos. Vários dos genes 
responsáveis pelo melanoma familial codificam 
supressores tumorais bem caracterizados e são 
mutados também em tumores esporádicos. 
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- Outros variantes genéticos ligados ao risco de 
desenvolvimento de melanoma em população de 
pele clara controlam a PRODUÇÃO DE MELANINA: 
» MC1R  codifica o receptor de 
melanocortina 
» ASIP  codifica um regulador da sinalização 
do receptor de melanocortina. 
» TYR  codifica a tirosinase - uma enzima 
específica de melanócitos que é necessária p/ a 
síntese de melanina 
 Esses genes de pigmentação têm poucos efeitos. 
 
- As mutações que diminuem a atividade das 
proteínas tumorais do retinoblastoma (RB) são comuns 
tanto no melanoma familial como no esporádico 
- O gene CDKN2A é um lócus complexo que 
codifica 3 supressores tumorais diferentes: 
 p15/INK4b 
 p16/INK4a 
 p14/ARF 
- A perda de p16/INK4a é claramente envolvida no 
melanoma humano. Existem evidências experimentais 
tbm que indicam um papel para a perda de p14/ARF. 
- A p16/INK4a inibe a cinase dependente de ciclina 
4 (CDK4) dependente de ciclina 6 (CDK6) e aumenta 
a atividade das proteínas supressoras de tumor da 
família RB. 
- A p14/ARF aumenta a atividade do supressor de 
tumor p53 por meio da inibição da atividade da 
oncoproteína MDM2. 
- A CDKNA é mutada em aproximadamente 10% 
dos melanomas esporádicos  a mutação da 
CDKN2A anula a produção de p16/INK4a e afetam o 
p14/ARF. 
- 30 a 70% dos melanomas apresentam perda da 
expressão p16/INK4a. 
- Outros melanomas do tipo familiale esporádicos 
incomuns têm mutações na CDK4 que previnem sua 
inibição pelo p16/INK4a. 
- Resultado de todos esses efeitos: proliferação 
melanocítica aumentada e escape da senescência 
celular induzida pelo oncogene. 
 
- O 2º grupo mais comum de lesões moleculares no 
melanoma esporádico resulta em aumento aberrante 
(cecília’s voice) na sinalização de RAS e PI3K/AKT, vias 
que promovem o crescimento e a sobrevida celular. 
- As mutações ativadoras em BRAF, que codificam 
cinases que regulam positivamente o RAS, são 
observadas em 60 a 70%, enquanto as mutações 
ativadoras em NRAS, que regula positivamente o 
RAS, ocorrem em 10 a 15%. 
- Por isso, os melanomas que se originam em 
sítios não expostos ao sol têm maior probabilidade 
de apresentar mutações ativadoras na cinase 
receptora de c-KIT, que promove a regulação 
positiva tanto de RAS como PI-3K/AKT, do que em 
NRAS ou BRAF. 
- O melanoma metastático é resistente tanto à 
quimioterapia como à radioterapia. 
OBS: a sinalização RAS desenfreada conduz a 
senescência celular induzida pelo oncogene, e na 
sua ausência a proliferação persiste, colocando os 
melanócitos em risco de transformação para um 
melanoma. 
 
 
Melanoma. A: Tipicamente, as lesões são 
irregulares em contorno e pigmentação. As áreas 
maculares correlacionam-se com a fase de 
crescimento radial, enquanto as áreas elevadas 
geralmente correspondem a agregados nodulares 
de células malignas na fase de crescimento vertical. 
 
 
B: Fase de crescimento radial, mostrando 
crescimento celular único e ninhos irregulares de 
células do melanoma localizadas na epiderme e 
uma resposta inflamatória subjacente no interior da 
derme. 
 
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C: Fase de crescimento vertical, exibindo 
agregados nodulares de células infiltrantes. 
 
 
D: Foto em grande aumento mostrando as células 
do melanoma. O quadro menor mostra um linfonodo 
sentinela com um grupo muito pequeno de células do 
melanoma (seta) com coloracao positiva para o 
marcador melanocitico HMB-45. 
 
CARCINOMA DE CÉLULAS 
ESCAMOSAS OU ESPINOCELULAR 
 
- 2º tumor + comum que surge em sítios expostos ao 
sol em pessoas de idade mais avançada, superado 
apenas pelo carcinoma de células basais. 
- Incidência mais alta em homens do que em 
mulheres. 
- Geralmente são descobertos qnd pequenos e 
podem ser excisados. 
- Menos de 5% desses tumores sofrem metástase p/ 
os linfonodos regionais. Essas lesões geralmente são 
bastante invasivas e envolvem a subcútis. 
 
MORFOLOGIA 
Carcinoma in situ (não invadiram a membrana 
basal da junção dermoepidérmica): aparecem 
como placas eritematosas, escamosas e bem 
definidas. 
- Na fase avançada, as lesões invasivas são 
nodulares, apresentam produção variável de 
queratina (escama hiperqueratótica) e podem 
ulcerar. 
- Possuem núcleos típicos (aumentados e 
hipercromáticos) envolvendo TODOS os níveis da 
epiderme. 
CCE invasivo: apresenta diferentes graus de 
diferenciação, variando de tumores compostos de 
células poligonais arranjadas em lóbulos 
ordenados ordenados com grandes áreas 
numerosas de queratinização, a neoplasias 
associadas à necrose geográfica consistindoem 
células altamente anaplásicas que exiem apenas 
queratinização celular individual abortiva. 
Queratoacantoma: é um variante de células 
escamosas bem diferenciadas. 
- Difere pois após um período de rápido 
crescimento, regride espontaneamente. 
- Tumor em forma de cálice, simétrico com uma 
depressão central preenchida com debris de 
queratina. 
- Formado por lóbulos de células escamosas c/ 
citoplasma vítreo que sofrem queratinização sem 
uma camada granular intermediária. 
- Induzem uma ativa resposta linfocitária e 
eosinofílica do hospedeiro. 
 
PATOGENIA 
- 1ª causa mais importante dos carcinomas de 
células escamosas cutâneas É A LESÃO DO DNA 
INDUZIDA POR EXPOSIÇÃO À LUZ UV (a incidência 
do tumor é proporcional ao grau de exposição 
solar durante a vida). 
- A luz solar, além do efeito lesivo no DNA, 
parece tbm causar um defeito na imunidade 
cutânea ao afetar as células de Langerhans 
epidérmicas. 
- 2ª causa + importante: IMUNOSSUPRESSÃO. 
Pode contribuir p/ a carcinogênese reduzindo a 
vigilância dos hospedeiro e aumentando a 
susceptibilidade dos queratinócitos à infecção e 
transformação por vírus oncologênicos 
(principalmente subtipos 5 e 8 do HPV). 
 
 
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- Outros Fatores de Risco: 
» Carcinógenos industriais (alcatrão e óleo) 
» Úlceras crônicas e osteomielite drenante 
» Cicatrização de queimaduras antigas 
» Ingestão de arsênicos 
» Radiação ionizante 
» Mastigação de tabaco (na cavidade oral) e 
noz de betel. 
 
- Na queratose actínica, que é uma lesão 
precursora do CCE, há alta quantidade de mutações 
na p53 nos caucasianos, sugerindo que a disfunção 
em p53 é um evento precoce no desenvolvimento 
dos tumores induzidos pela luz solar. 
- A proteína p53 é um gene supressor de tumor. O 
dano no DNA causado pela luz UV é percebido pelas 
cinases (ATM e ATR) que irão enviar sinais e estabilizar 
o p53. 
 
Carcinoma invasivo de células escamosas. A: As 
lesões são frequentemente nodulares e ulceradas, 
como observado neste tumor do couro cabeludo. 
 
 
B: As projeções do epitélio escamoso atípico 
atravessaram a membrana basal, invadindo 
profundamente a derme. 
 
C: Revela a presença de células tumorais 
invasivas exibindo núcleos aumentados com 
contornos angulados e nucléolos evidentes. 
 
CARCINOMA BASOCELULAR 
 
- É câncer invasivo mais comum em humanos 
- Possui crescimento lento e raramente sofre 
metástase. 
- Possui tendência p/ ocorrer em sítios expostos 
ao sol e em pessoas levemente pigmentadas. 
- A incidência surge com a imunossupressão e 
em pessoas c/ defeitos hereditários no reparo do 
DNA, tais como xeroderma pigmentosa. 
 
- Clínica: pápulas peroladas que muitas vezes 
contêm vasos sanguíneos subepidérmicos 
dilatados proeminentes (telangiectasias). 
- Alguns tumores contêm melanina e por isso 
parecem similares aos nevos melanocíticos ou 
melanomas. 
- As lesões avançadas podem ulcerar e a 
extensa invasão local dos ossos ou seios faciais 
pode ocorrer depois de mtos anos de negligência 
ou em tumores raramente agressivos, justificando o 
termo antigo “úlceras roedoras”. 
- O carcinoma basocelular epitelial manifesta-se 
como uma placa eritematosa, ocasionalmente 
pipgmentada que pode ser semelhante às formas 
precoces do melanoma. 
 
 
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MORFOLOGIA 
- Originam-se da epiderme ou do epitélio folicular 
e não ocorrem nas superfícies mucosas. 
- Possui 2 padrões: 
 CresccimentoMultifocal 
- Derivados da epiderme e algumas vezes se 
estendendo por vários centímetros quadrados ou mais 
na superfície cutânea (tipo superficial multifocal). 
 
 Lesões Nodulares 
- Crescem em direção à porção inferior da derme 
profunda como cordões e ilhas de células c/ basofilia 
variável c/ núcleos hipercromados, embebidas em 
uma matriz mucinosa e frequentemente circundada 
por fibroblastos e linfócitos. 
- As células na periferia das ilhas de células tumorais 
tendem a ser arranjadas radialmente com seus longos 
eixos em alinhamento paralel (em paliçada). 
- Nos cortes teciduais, o estroma se retrai do 
carcinoma, criando fendas ou artefatos de 
separação que ajudam a diferenciar os carcinomas 
de células basais de certos tumores de anexos que 
tbm são caracterizados por proliferação de células 
basalóides, tais como tricoepitelioma. 
 
PATOGENIA 
SÍNDROME DO CARCINOMA DE CÉLULAS BASAIS 
NEVÓIDES (SCCBN OU SÍNDROME DE GORLIN) 
- Desordem autossômica dominate caracterizada 
por múltiplos carcinomas de células basais. 
- Se desenvolve antes dos 20 anos. 
- É acompanhada por outras condições como 
tumores (meduloblastomas e fibromas ovarianos), que 
ratocistos odontogênicos e marcas nas palmas e nas 
solas. 
- Clínica: calcificação craniana, fenda labial e 
palatina, segmentação anormal das vértebras e 
anomalias da costela. 
- É raro e o gene associado é a proteína PTCH, gene 
supressor tumoral homólogo humano do gene do 
desenvolvimento da Drosophila patched. 
- Na SCCBN, a ausência de PTCH causa a ativação 
constitutiva de SMO, levando ao desenvolvimento do 
carcinoma de células basais. 
- O SMO é uma outra proteína transmembrana que 
forma um complexo receptor com a PTCH. Quando o 
SMO não é inativado, ele causa a indução dos genes-
alvo hedgehog através de uma cascata de 
sinalização que envolve o fator de transcrição GLI1. 
 
- Mutações: 
» Mutação PTCH – ocorre em 30% dos 
Carcinomas Basais esporádicos. 
» Assinatura UV: mutações (transcrição C  T) 
– 60% 
» Mutação da p53 - 40 a 60% 
 
 
Carcinoma basocelular. Os nódulos 
telangiectásicos perolados (A): são compostos por 
ninhos de células basaloides uniformemente 
atípicos na derme. 
 
B: que são frequentemente separados do 
estroma adjacente por fendas delgadas. 
 
 
C: um artefato do corte histológico 
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METÁSTASE 
 
- A invasividade dos tumores malignos permite que 
eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e 
cavidades corpóreas, provendo a oportunidade para 
a disseminação. Com poucas exceções, todos os 
tumores malignos podem gerar metástases. As 
principais exceções são a maioria dos neoplasmas 
malignos das células gliais do sistema nervoso central, 
denominados gliomas, e os carcinomas basocelulares 
da pele. 
- Em geral, quanto mais agressivo, mais rápido o 
crescimento e maior o neoplasma primário, maior será 
a probabilidade de o tumor formar, ou mesmo já ter 
feito, metástases. 
- A disseminação metastática reduz fortemente a 
possibilidade de cura. 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
 
A disseminação dos cânceres pode ocorrer através 
de 3 vias: (1) implante direto das cavidades ou 
superfícies corpóreas, (2) disseminação linfática e (3) 
disseminação hematológica. 
 
IMPLANTE EM CAVIDADES E SUPERFÍCIES 
CORPÓREAS 
- Pode ocorrer sempre que um neoplasma maligno 
penetra em uma “campo aberto” natural. A 
cavidade peritoneal é o local mais frequentemente 
envolvido, mas qualquer outra cavidade – pleural, 
pericárdica, subaracnoidea e do espaço articular – 
pode ser afetada. 
 
- Tal implantação é particularmente 
característica de carcinomas que se originam nos 
ovários, qnd, com certa frequência, todas as 
superfícies peritoneais se tornam recobertas por 
uma pesada camada vítrea do tumor maligno. 
- Ressalta-se que as células tumorais podem 
permanecer confinadas à superfície da víscera 
abdominal recoberta sem penetrar em sua 
substância. 
 
DISSEMINAÇÃO LINFÁTICA 
- O transporte através dos vasos linfáticos é a via 
mais comum para a disseminação dos carcinomas 
e os sarcomas podem também usar essa rota. 
- Os tumores não contêm linfáticos funcionais, 
mas os vasos linfáticos localizados nas margens 
tumorais são aparentemente suficientes para a 
disseminação das células tumorais. 
- O padrão de envolvimento dos linfonodos 
segue as rotas naturais da drenagem linfática. 
- Os linfonodos locais, podem ser contornados – 
a denominada “metástase saltada” – porque os 
vasos linfáticos podem ter sido obliterados em 
razão de anastomoses venolinfáticas, ou devido à 
inflamação, ou à radiação. 
- Os linfonodos regionais servem como barreiras 
efetivas contra a disseminação futura do tumor, 
pelo menos por um tempo. É concebível que as 
células, após pararem no linfonodo, possam ser 
destruídas por uma resposta imune tumor-
específica. 
- Assim, o aumento dos linfonodos pode ser 
causado por (1) disseminação e crescimento das 
células cancerosas, ou (2) hiperplasia reativa. 
- Portanto, o aumento dos linfonodos próximos a 
um câncer, ao mesmo tempo em que deve 
Basocelular Espinocelular Melanona 
Metástase rara Tem potecial de metástase Tem potecial de metástase 
Neoplasia + comum 2ª mais comum Menos comum 
Mutações na via 
Hedgehog/Gene PTCH 
Gene p53 e RAS Gene p53, p16/INK4a, NRAS, RAS, 
BRAF 
Exposição solar na infância + 
imunossupressão + defeitos 
hereditários 
Exposição solar ao longo da 
vida + imunossupressão 
Gene herdado + 
exposição solar 
Pápulas peroladas com 
telangiectasias 
Pápulas eritomatosas e/ou 
nódulos queratinizados 
ABCD do 
melanoma 
Menos fatal Menos fatal Mais fatal 
Assintomático Assintomático Assintomático + prurido/dor 
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levantar suspeita, não significa necessariamente um 
meio de disseminação da lesão primária 
 
OBS: No câncer de mama, a determinação do 
envolvimento dos linfonodos axilares é importante 
para a avaliação do curso futuro da doença. Para 
evitar a morbidade cirúrgica considerável associada 
a uma completa dissecção de linfonodos axilares, 
uma biópsia dos linfonodos sentinelas é utilizada para 
avaliar a presença ou ausência de lesões 
metastáticas nos linfonodos. Um linfonodo sentinela é 
definido como “o primeiro linfonodo em uma bacia 
linfática que recebe o fluxo da linfa que vem do tumor 
primário”. 
 
DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA 
- É típica dos sarcomas, mas tbm é vista nos 
carcinomas. 
- As artérias, com suas paredes mais espessas, são 
menos prontamente penetradas do que as veias. 
Contudo, a disseminação arterial pode ocorrer 
quando as células tumorais passam através dos leitos 
capilares pulmonares, ou através dos shunts 
arteriovenosos pulmonares, ou quando as metástases 
pulmonares por si mesmas originam um êmbolo 
tumoral adicional. 
- Com a invasão venosa, as células produzidas pelo 
sangue seguem o fluxo venoso de drenagem do sítio 
do neoplasma, enquanto as célulastumorais 
frequentemente se detêm no primeiro leito capilar 
que encontram. Dessa forma, o fígado e os pulmões 
são mais frequentemente envolvidos nessa 
disseminação hematogênica, pois toda a drenagem 
da área portal flui para o fígado e todo o sangue da 
cava flui para os pulmões. 
- Alguns cânceres possuem a propensão de invadir 
as veias. 
 
Preguiça de terminar mores, é mta coisa, 
I’m sorry.