11. Dor

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AIRES, M. M. Fisiologia. 4ª ed. 2012. 1352p (p. 273 – 277)
KOEPPEN, B.M.; STANTON, B.A. (BERNE & LEVY). Fisiologia. 6ªed. 2009. 864p (p.114-121)
Dor
A dor pode ser modulada por um conjunto de fatores, que incluem as experiências anteriores do indivíduo e seu estado emocional em um dado momento, e pode ser produzida por uma variedade de estímulos, como pressões mecânicas intensas, extremos de temperatura, pH ácido, soluções hipertônicas, luz intensa e certos mediadores químicos.
A sensibilidade dolorosa apresenta dois estágios. O primeiro estágio, a nocicepção, refere-se à transdução, por receptores especializados (nociceptores), de estímulos realmente ou potencialmente lesivos aos tecidos. No entanto, a sensação de dor requer, em um segundo estágio, o processamento elaborado dessa informação nociceptiva, conduzindo à percepção consciente de uma sensação aversiva.
Nociceptores
Nociceptores são terminações livres, sem estruturas acessórias destinadas à transdução do estímulo. As terminações nervosas nociceptivas têm seu corpo celular nos gânglios das raízes dorsais espinais ou no gânglio trigeminal, compõem diferentes classes de fibras aferentes e são encontradas na pele e em tecidos profundos.
Fibra mielínicas Aδ estão associadas a nociceptores térmicos e mecânicos e são divididas em duas classes. Ambas as classes respondem a estímulos mecânicos intensos, porém diferem em sua capacidade em responder ao calor intenso. Já o conjunto de nociceptores polimodal das fibras C (amielínicas) é ativado por estímulos mecânicos, químicos e térmicos. A transdução de estímulos térmicos nocivos (temperaturas acima de 43ºC) é mediada por canais iônicos vanilóides da família TRP, que são diretamente ativados por calor. Já os estímulos promovidos por baixas temperaturas ou deformações mecânicas permanecem desconhecidos.
A lesão de um tecido intensifica a experiência dolorosa ao aumentar a sensibilidade dos nociceptores aos estímulos térmicos e mecânicos (hiperalgesia). A hiperalgesia resulta da liberação de mediadores químicos das próprias terminações nervosas livres e de células não neurais intimamente relacionadas com o processo inflamatório (mastócitos, neutrófilos e plaquetas). Algumas substâncias (prótons, ATP, serotonina) dessa mistura alteram a excitabilidade neuronal, pois interagem diretamente com canais iônicos na membrana dos nociceptores, enquanto que, outras substâncias (bradicinina e fator de crescimento neural (NGF)) se ligam a receptores metabotrópicos e exercem seus efeitos por meio de uma cascata intracelular mediada apor segundos mensageiros.
Ao entrarem na medula espinal, as fibras nociceptivas Aδ e C bifurcam-se, ascendendo ou descendendo em alguns segmentos por meio do trato de Lissauer. Projetam-se, então, às lâminas I, II e V da substância cinzenta, estabelecendo conexões com neurônios envolvidos na retransmissão da informação dolorosa para outras regiões do sistema nervoso, na regulação desse fluxo de informação e, na integração de respostas motoras e vegetativas organizadas por circuitos locais da medula espinal.
O glutamato é um importante neurotransmissor liberado por terminais de fibras nociceptivas, envolvido na geração de potenciais sinápticos rápidos observados em neurônios do corno posterior da medula. Os potenciais sinápticos lentos são provocados pela liberação de peptídeos (substância P) como neurotransmissores.
Projeções ascendentes
O trato estpinotalâmico consitui a via nociceptiva ascendente (esquerda). Os axônios de neurônios espinais de 2ª ordem cruzam a linha mediana ainda na medula e ascendem pelo quadrante anterolateral da substância branca, projetando-se até o tálamo. Projeções espinorreticulares são compostas por axônios que também ascendem pelo quadrante anterolateral, contra- e ipsilateralmente, terminando no tálamo e na formação reticular bulbopontina (centro). O trato espinomesencéfalo termina em algumas regiões do mesencéfalo, que incluem a formação reticular mesencefálica e a substância cinzenta periaquedutal (direita), e mantêm conexões recíprocas com o sistema límbico por intermédio do hipotálamo.
As projeções espinorreticulares são mais filogeneticamente mais antigas do que as projeções espinotalâmicas. Projeções espitnotalâmicas para o grupo nuclear medial do tálamo também precederam, filogeneticamente, projeções espinotalâmicas para o grupo lateral, que inclui o núcleo ventrobasal e os núcleos posteriores do tálamo. Enquanto muitos neurônios do tálamo medial respondem a estímulos nociceptivos, as projeções difusas desses neurônios para diferentes áreas corticais e núcleos da base sugerem que essa região talâmica faça parte de um sistema de alerta não específico. Já os neurônios do tálamo lateral projetam-se diretamente ao córtex somatossensorial primário. Porém, não se observa uma organização topográfica, semelhante à encontrada na sensibilidade tátil. Ou seja, mesmo lesões extensas de áreas somatossensoriais não compromentem criticamente a sensibilidade dolorosa, sugerindo um processamento paralelo da informação nociceptiva, realizado por diferentes regiões do córtex cerebral.
Modulação da sensibilidade dolorosa
Uma dor pode ser percebida mais ou menos intensamente em função de vários fatores fisiológicos. Sua modulação está integrada a outros circuitos neurais, particularmente, aqueles envolvidos na elaboração de reflexos motores, respostas vegetativas, alerta, atenção e emoções. A atividade de neurônios, na medula espinal, que retransmitem a informação nociceptiva pode ser alterada por aferências não dolorosas, indicando que o sistema nervoso possui sistemas envolvidos no controle eferente (descendente) da sensibilidade dolorosa.
Teoria da Comporta: De acordo com essa teoria proposta por Melzack e Wall, a atividade de neurônios nociceptivos do corno posterior da medula seria medulada, por intermédio de interneurônios inibitórios, pelo balanço entre as aferências nociceptivas veiculadas por fibras C e outras aferências, não nociceptivas transmitidas por fibras mielínicas Aα e Aβ. 
A informação nociceptiva pode também ser modulada em outros pontos das vias centrais de projeção dolorosa. Desse modo, uma redução parcial ou total da dor (analgesia) pode ser induzida por estimulação elétrica adequada da substância cinza periaquedutal, e também de regiões do tálamo e da cápsula interna. Essa analgesia depende de projeções descendentes que alcançam neurônios nociceptivos na medula espinal. Neurônios localizados na substância cinzenta periventricular e periaquedutal do mesencéfalo fazem conexões excitatórias com a região rostroventral do bulbo, que inclui o núcleo magno da rafe e o núcleo reticular paragitantocelular. Dessa região, partem projeções inibitórias em direção às lâminas I, II e V do corno posterior da medula, que recebe as terminações de aferentes nociceptivos. Tanto a substância cinzenta periaquedutal quanto o bulbo rostroventral são sensíveis à ação da morfina, indicando que o mecanismo envolvido na analgesia induzida por opiáceos está relacionado com a ativação de vias modulatórias descendentes. Além da substância cinzenta periaquedutal, que integra aferências autonômicas, límbicas, sensoriais e motoras, outras regiões do sistema nervoso também estão vinculadas ao processamento da sensibilidade dolorosa. Por exemplo, conexões com os núcleos da rafe, com o núcleo do trato solitário (NTS) e hipotálamo, tornam possível a integração da sensibilidade dolorosa com respostas vegetativas e neuroendócrinas.
Os circuitos neurais do corno posterior da medula também desempenham um papel importante na modulação da aferência nociceptiva. As projeções descendentes serotoninérgicas e adrenérgicas fazem contato com dendritos tanto de neurônios de projeção espinotalâmicos como também de interneurônios inibitórios. 
Opiáceos também apresentam uma ação analgésica direta sobre a medula espinal. A morfina, por exemplo, inibe diretamente a atividade de neurônios do corno posterior da medula, região que tem uma alta densidade de interneurôniosque utilizam peptídeos opióides como neurotransmissores (encefalinas e dinorfinas).
Reflexos induzidos pela dor
Uma variedade de reflexos pode ser provocada por um estímulo doloroso. Esses reflexos podem não depender da sensação de dor, podendo ser causados mesmo em indivíduos com níveis rebaixados de consciência. A natureza do reflexo depende das características do estímulo doloroso (natureza, intensidade, duração e localização). Esses reflexos podem compreender tanto eferências motoras quanto vegetativas.
O reflexo de retirada é um exemplo no qual um estímulo nocivo, aplicado à superfície do corpo, provoca a contração da musculatura responsável por afastar tal parte do corpo do estímulo lesivo. Esse reflexo, involuntário e mediado por conexões polissinápticas, é modulado por influências descendentes. O reflexo de retirada de um membro pode ser acompanhado de outras ações reflexas que visam uma resposta motora mais elaborada e, portanto, mais adaptativa.
Dores localizadas em estruturas mais profundas, como as vísceras, podem dar origem à contração da musculatura adjacente, e mesmo induzir a adoção de posturas específicas, cujo intuito é a imobilização e proteção da região afetada, produzindo, posições antálgicas características.
Uma dor aguda e intensa geralmente provoca uma resposta vegetativa predominantemente simpática, incluindo, taquicardia, midríase, sudorese, vasoconstrição periférica. Uma dor em aperto, grave e contínua pode produzir bradicardia e vasodilatação, frequentemente acompanhadas de náuseas e podendo resultar em hipotensão.
Significado da dor
O processamento da informação causada por estímulos nocivos ou potencialmente lesivos é obviamente adaptativo. Além de reflexos protetores que minimizam a exposição do organismo a danos maiores, o componente afetivo associado à sensibilidade dolorosa contribui para o aprendizado de comportamentos de esquiva, diminuindo a probabilidade de novos encontros com os mesmos estímulos nocivos.
A contribuição da sensibilidade dolorosa pode ocorrer, às vezes, de maneira quase imperceptível. Uma postura mantida por um tempo prolongado e de maneira frequente, por exemplo, pode levar cronicamente a processos degenerativos do sistema musculoesqueléticos. A atividade de nociceptores, mesmo em níveis sublimiares para a percepção consciente, participa da organização de respostas motoras que evitam a utilização prolongada e potencialmente nociva dessas estruturas de sustentação.
A dor, como outras modalidades sensoriais, apresenta um conjunto de características que devem ser consideradas, sobretudo em procedimentos diagnósticos realizados por dentistas, médicos e outros profissionais da saúde. A investigação de uma queixa dolorosa inclui a determinação dessas características, dentre as quais, destacam-se – qualidade ou tipo de dor, localização, intensidade, início e evolução temporaç, fatores de melhora e piora e locais para onde se irradia.
A qualidade de uma sensação dolorosa é descrita em termos do principal estímulo que a causa, como dor em “pontada”, “queimação” ou “aperto”. Determinar se uma dor retroesternal é em queimação ou em aperto pode ajudar no diagnóstico de esofagite e um infarto do miocárdio, por exemplo.
Uma dor é localizada pelos mesmos mecanismos descritos em relação às demais sensibilidades somestésias. A localização de uma dor é auxiliada pela ativação simultânea de outras submodalidades, com melhor resolução espacial. Em função de nosso aprendizado, a ativação de uma via dolorosa em qualquer ponto de sua projeção ascendente leva à localização do estímulo como se estivesse aplicado à região naturalmente inervada por aquela via. A compressão de uma raiz espinal dorsal, por exemplo, projeta a dor ao dermátomo inervado por ela, e a atividade espontânea de terminações nervosas deixadas pela amputação de um membro, pode levar a sensações dolorosas ou parestésicas como se o membro estivesse presente (dor do membro fantasma).
Um aspecto particularmente associado à localização de uma dor, e também de grande interesse clínico, é a dor referida. Esse termo refere-se à dor causada pela atividade de nociceptores em uma dada estrutura, frequentemente uma víscera, mas percebida como se estivesse se originando em outra localização, em geral superficial ou cutânea. No infarto agudo do miocárdio, por exemplo, a dor é percebida como localizada no braço esquerdo, ou a dor cutânia periumbilical provocada por uma apendicite. Cefaleias e outras dores craniofaciais podem ter origem dentária e, nesses casos, também são exemplos de dor referida (sistema trigeminal). Fibras transmitindo informações nociceptivas, originadas em estruturas profundas e superficiais, convergem sobre um neurônio de segunda ordem ou de ordem superior. Assim, uma dor provocada em uma estrutura profunda teria sua localização atribuída à estrutura superficial que, devido ao aprendizado, é aquela provavelmente exposta a uma lesão. Ou uma mesma fibra aferente apresenta uma ramificação, inervando simultaneamente estruturas superficiais e profundas, e conduzindo, a um equívoco em relação à localização de um estímulo doloroso.
A intensidade de uma sensação dolorosa está associada à intensidade do estímulo e à frequência de descarga nas fibras aferentes. Entretanto, conforme exposto, o controle eferente da sensibilidade dolorosa torna bastante complexa essa relação, em função das circunstâncias fisiológicas e emocionais na quais o indivíduo está envolvido. 
Sistema trigeminal
O nervo trigêmeo (NC V) conduz a maior parte das informações somestésicas e proprioceptivas originadas na face, cavidade oral, conjuntiva e dura-máter, como também a inervação motora destinada à musculatura mastigatória. O trigêmeo se ramifica em 3 ramos principais – oftálmico, maxilar e mandibular. Os ramos oftálmico e maxilar são exclusivamente sensoriais, enquanto que o ramo mandibular conduz fibras sensoriais e motoras. 
Os corpos celulares da maioria das fibras trigeminais encontram-se num gânglio localizado em uma cavidade do crânio, ventralmente à ponte (gânglio trigeminal, semilunar ou de Gasser). Contudo, os neurônios trigeminais que conduzem informações proprioceptivas estão localizados no interior do SNC, constituindo o núcleo mesencefálico do trigêmeo. 
O nervo trigêmeo conduz as informações aferentes detectadas por mecanorreceptores, termorreceptores e nociceptores localizados na pele da fase. Além disso, é responsável pela condução somestésica das aferências somestésias originadas na mucosa oral, nos 2/3 anteriores da língua, parte da dura-máter, periodonto, polpa dentária e gengiva circundante.
O complexo trigeminal é composto por 4 núcleos- principal, mesencefálico, espinal e núcleo motor do trigêmeo. Os núcleos principal, o mesencefálico e o espinal são responsáveis pelo processamento de informações somestésicas e proprioceptivas. Já o núcleo motor do trigêmeo é responsável pela inervação motora da musculatura mastigatória. 
O núcleo espinal divide-se em 3 regiões (oral, interpolar e caudal), sendo contíguo, rostralmente, com o núcleo principal, e estendendo-se caudalmente até a medula cervical alta. Fibras trigeminais aferentes que conduzem a sensibilidade térmica e dolorosa descem pelo trato espinal do trigêmeo e terminam ipsilateralmente no núcleo espinal. Sua subdivisão mais caudal recebe fibras nociceptivas provenientes da face (análoga à via espinotalâmica). A importante aferência nociceptiva originada na polpa dentária projeta-se bilateralmente ao núcleo espineptores da face e cavidade dorsal do trigêmeo. 
O núcleo principal do trigêmeo recebe projeções ipsilaterais de mecanorreceptores da face e cavidade oral (análogo aos núcleos da coluna dorsal). Essas projeções conduzem informações táteis da face ao núcleo principal ipsilateral, dando origem também a uma ramificação descendente que alcança o núcleo espinal do trigêmeo, ipsilateralmente.
As informações proprioceptivas que partem da musculatura mastigatória, e mecanorreceptivas originadas nas gengivas, projetam-se ao núcleomesencefálico do trigêmeo por meio do ramo mandibular. Essas fibras aferentes primárias projetam-se ao núcleo motor do trigêmeo, estabelecendo uma via que torna possível a realização de um reflexo similar ao de estiramento. O reflexo trigeminal constitui-se na contração da musculatura mastigatória em resposta à pressão nos dentes mandibulares ou abaixamento da mandíbula. Os motoneurônios trigeminais localizados no núcleo motor do trigêmeo, inervam os músculos mastigatórios (masseter, temporal, pterigoides). Esse núcleo motor recebe reflexos mediados por suas conexões com o núcleo mesencefálico e projeções corticobulbares, tanto diretamente quanto por interneurônios da formação reticular.
Dos núcleos trigeminais, a informação sensorial alcança o tálamo por meio do lemnisco trigeminal, projetando-se ao núcleo ventroposteromedial (VPM) e núcleos talâmicos posteriores. Essa projeção talâmica das aferências trigeminais é somatotopicamente organizada, completando assim uma representação da superfície corporal sobre todo o tálamo ventral posterior. As projeções talâmicas são retransmitidas ao córtex somatossensorial (SI e SII), que apresenta uma extensa representação da face, dada a densa inervação dessa importante região.
Inervação dos dentes: Os dentes são inervados exclusivamente por nociceptores, de modo que sua estimulação resulta em uma aferência nociceptiva pura, não confundida com outras modalidades sensoriais. A sensibilidade pressórica é fornecida por mecanorreceptores localizados na membrana periodontal, externamente ao dente.
Os dentes são inervados por axônios das divisões maxilar e mandibular do trigêmeo. Esses axônios, que incluem fibras amielínicas C e mielínicas Aδ e Aβ, penetram no dente pelo forame apical e ramifica-se na polpa dentária. Algumas dessas ramificações penetram em túbulos existentes na dentina, prosseguindo por 1/3 da distância entre a polpa e a interface que separa a dentina do esmalte (limite amelo-dentinário). Enquanto o esmalte e o cemento são desprovidos de inervação, a dentina é sensível e diversos estímulos (frio, calor, pressão mecânica, pH ácido e processos inflamatórios) causam sensação de dor. 
Em dentes cariados, nos quais a lesão expõe o limite amalo-dentinário, a sensação dolorosa também pode ser produzida por estímulos osmóticos durante a ingestão de certos alimentos. A grande sensibilidade aumentada pode ser explicada por fluidos que percorrem os túbulos dentinários, excitando as terminações nervosas da polpa. Essa hipótese explicaria a dor associada à ingestão de determinados alimentos quando uma cárie expõe essa interface, em que a pressão osmótica aumentada causaria o movimento desses fluidos. Do mesmo modo, um jato de ar aplicado nessa interface exposta, causaria forças capilares que moveriam o fluido ao longo dos túbulos, ativando os nociceptores. O papel do fluido que preenche os túbulos dentinários na intermediação do processo de transdução nociceptiva, unificando os efeitos de estímulos mecânicos, osmóticos e térmicos é conhecido como teoria hidrodinâmica da dor dentária.
O frio produz dor ao induzir a contração térmica do esmalte, elevando a pressão transmitida à dentina e à polpa, ativando os nociceptores. Temperaturas altas causam dor, se transmitidas à polpa dentária, o que acontece quando a dentina está exposta à próteses metálicas. Um processo inflamatório, que envolve vários mediadores químicos, aumenta a excitabilidade dos nociceptores, tornando-os mais sensíveis ao calor. Além disso, a inflamação é acompanhada da vasodilatação das arteríolas que suprem a polpa, aumentando a pressão hidrostática no interior de uma câmara fechada. A pressão intrapulpar aumentada causa dor e, a compressão dos vasos que drenam a polpa pode comprometer a irrigação sanguínea do dente.
As sensações de dor e temperatura estão relacionadas e agrupadas, uma vez que são mediadas por conjuntos de receptores que se sobrepõem e são transportadas pelo mesmo tipo de fibra, no SNP, e as mesmas vias no SNC. 
Nociceptores e fibras aferentes primárias: Os axônios que transportam as sensações dolorosas e térmicas são membros da classe de fibras de condução relativamente lenta Aδ e C. Porém, nem todos os axônios das classes Aδ e C transportam informações sobre dor e temperatura. Alguns desses axônios respondem ao tato leve, de forma semelhante aos mecanorreceptores de limiar baixo. Os axônios dessas fibras constituem população heterogênea com sensibilidades diferenciadas para a variedade de estímulos de lesão tecidual, térmica ou ambas. Essa capacidade de determinar estímulos lesivos aos tecidos (mecânicos, químicos ou térmicos) é mediada pelos nociceptores.
Os axônios Aδ conduzem os sinais mis rapidamente do que as firbas C e são responsáveis pela primeira dor, enquanto que as fibras C são responsáveis pela segunda dor. Assim, depois do estímulo lesivo, sente-se primeiro uma sensação bastante localizada, intensa e aguda (primeira dor), seguida por uma sensação menos aguda, mais difusa e de queimação (segunda dor).
Cada classe de fibras, por sua vez, forma um grupo heterogêneo em relação à sensibilidade ao estímulo. Fibras aferentes são classificadas de acordo com seu calibre e sua sensibilidade aos estímulos mecânicos, químicos e térmicos. As fibras podem apresentar limiar baixo ou alto à estimulação mecânica, ou ser completamente insensíveis a ela. A sensibilidade térmica é classificada como responsiva ao aumento da temperatura, calor nocivo, redução da temperatura e frio nocivo, sendo que 43ºC e 15ºC são os limites para os quais os estímulos térmicos sejam considerados dolorosos. 
As fibras aferentes podem ser sensíveis a um ou mais estímulos e são nomeadas de acordo com os estímulos. As fibras C sensíveis apenas à estímulos químicos de alta intensidade (lesivos) são classificadas como fibras C mecanossensíveis, enquanto que as fibras C sensíveis ao calor e a estímulos elétricos são chamadas de fibras C mecanotermossensíveis (fibras polimodais). Outras fibras incluem as fibras Aδ e as fibras C sensíveis ao frio, Aδ mecanossensíveis e fibras mecanotermossensíveis. Ou seja, existe uma grande variedade de fibras aferentes, embora o tipo mais comum de fibra aferente seja a fibra C polimodal, que representa quase metade das fibras C cutâneas. O segundo tipo de fibra aferente mais comum é a fibra aferente mecanotermo-insensível.
Essas fibras começam com terminações nervosas livres e, portanto as diferentes sensibilidades devem resultar de receptores de membrana distintos. A família de proteína TRP (potencial de receptor transistório) é um dos possíveis candidatos para serem os transdutores das sensações térmicas.
Muitos canais iônicos, ouras proteínas e enzimas são sensíveis à temperatura. Entretanto, nos canais TRP, a temperatura atua diretamente como mecanismo de controle, sendo que diferentes TRPs agem em faixas de temperaturas específicas. Canais TRP são permeáveis a cátions e tem estrutura semelhante aos canais de K+ dependente de voltagem. As proteínas TRP apresentam várias funções (fototransdução, quimiotransdução, mecanotransdução) e são expressas em vários tipos celulares e algumas delas, atuam como sensores de temperatura em faixas de sensibilidade térmicas distintas (tabela 7.1).
Assim como nos transdutores térmicos, as proteínas dos transdutores para estímulos mecânicos nocivos não foram identificadas. Porém, algumas serão homólogas às proteínas da família DEG/ENac (degenerina / canal epitelial de Na+) identificadas em C. elegans. Canais de Na+ que não são controlados pela voltagem, mas são bloqueados pelo amiloride sentem e são controlados pela tensão da membrana celular, ou podem estar ligados ao citoesqueleto intracelular e às fibras da matriz extracelular e sentir a tensão por meio dessas conexões.
Nos mecanorreceptores de baixo limiar para as sensações de tato inócuos, a ativação de diversas proteínas de transdutores nociceptivos levam a um potencial gerador que causa um potencial de ação na fibra aferente e transmite a informação para o SNC.Além disso, a ativação dos nociceptores leva a liberação local de diversas substâncias, como as taquicininas (substância P) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), que causam inflamação neurogênica (edema e rubor da pele adjacente) quando liberadas pela lesão celular. Essas substâncias também ativam nociceptores insensíveis (ou silenciosos), que então, podem responder a qualquer estímulo nocivo subsequente. A sensibilização dos receptores silenciosos ocorre como causa da alodinia (desencadeamento de sensações dolorosos por estímulos que eram inócuos antes da lesão) e da hiperalgesia (aumento do nível de dor sentida resultante do estímulo doloroso).
Substância cinzenta medular e núcleo do trigêmeo: A porção central dos axônios Aδ e C que transportam informações sobre dor e temperatura do corpo terminam no corno dorsal da medula. O alvo das fibras Aδ inclui as lâminas I, V e X da substância cinzenta, enquanto que as fibras C terminam nas lâminas I e II. Os padrões de terminação aferente, na medula, ajudam a determinar as possíveis interações que as fibras de dor têm com outras fibras aferentes e com sistemas de controle descendentes.
A teoria da comporta do controle de dor se refere ao fenômeno de que estímulos inócuos podem bloquear ou reduzir as sensações de dor. Esses estímulos ativam fibras de maior diâmetro (Aα e Aβ), cuja atividade leva a liberação de GABA e outros neurotransmissores, por interneurônios, no corno dorsal. O GABA, então, atua por mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos a fim de interromper a atividade das células do trato espinotalâmicos. Pré-sinapticamente, o GABA ativa receptores GABAA e GABAB, levando, respectivamente, à despolarização parcial do terminal pré-sináptico e bloqueando canais de Ca2+ e, consequentemente, diminuindo a liberação do transmissor pelo terminal aferente, reduzindo a excitação da célula do trato.
As informações nociceptivas e termorreceptivas aferentes primárias da cabeça entram no tronco cerebral pelo nervo trigêmeo (alguns também entram pelos nervos facial, glossofaríngeo e vago) e são processadas de forma semelhante.
Vias centrais da dor: As vias centrais da dor incluem os tratos espinotalâmicos, espinocerebelar e espinomesencefálico.
O trato espinotalâmicos é a via sensorial mais importante par a dor somática e para as sensações térmicas e, além disso, contribui para a sensação tátil. O trato espinotalâmicos se origina de neurônios de segunda ordem localizados na medula (lâminas I, IV, V e VI). Os axônios dessas células cruzam para o lado oposto da medula, em seu nível de origem ou próximo a ele e, então ascendem para o encéfalo na parte ventral do funículo lateral e, subsequentemente, pelo tronco cerebral e tálamo, onde terminam os neurônios de terceira ordem. As células espinotalâmicas que transportam dor e temperatura têm como alvo o componente VPI do complexo ventroposterior (embora algumas terminem também no VPL), o núcleo posterior e os núcleos intralaminares do tálamo. Então, os sinais nociceptivos são encaminhados para diversas áreas corticais, que incluem o córtex somatossensorial e áreas corticais envolvidas na resposta afetiva, como o giro cingulado e a ínsula, cujas funções estão relacionadas ao sistema límbico.
A maioria das células do trato espinotalâmicos recebe informações excitatórias dos nociceptores na pele, porém, podem também ser excitadas por estímulos nocivos dos músculos, das articulações e das vísceras. Estímulos cutâneos eficazes incluem estímulos nocivos mecânicos, térmicos (frio ou quente) e químicos. Ou seja, diferentes células do trato espinotalâmicos respondem de modo apropriado à sinalização de eventos nocivos, térmicos ou mecânicos. 
Algumas células nociceptivas do trato espinotalâmicos recebem informações excitatórias convergentes de diversas classes de receptores sensoriais cutâneos. Ou seja, um neurônio espinotalâmicos pode ser fracamente ativado por estímulos táteis, mas ativado com maior intensidade por estímulos neurônios, por exemplo. Esses neurônios denominam-se células de amplo espectro dinâmico, pois são ativados por estímulos com grandes limites de intensidade. Essas células sinalizam, principalmente, eventos nocivos.
Células que sinalizam impulsos viscerais também transportam informação de receptores cutâneos, fazendo com que o cérebro identifique de forma errônea a fonte de dor. Esse fenômeno (dor referida) ocorre, por exemplo, quando o músculo cardíaco se torna isquêmico e a dor é sentida na parede do tórax e no braço esquerdo.
Os neurotransmissores liberados pelas fibras aferentes nociceptivas, que ativam as células do trato espinotalâmicos, incluem o aminoácido excitatório glutamato e alguns peptídeos (substância P, CGRP e VIP). O glutamato atua como transmissor rápido devido à sua ação nos receptores não-NMDA dos aminoácidos excitatórios. Porém, estímulos repetitivos permitem que o glutamato atue por meio dos receptores NMDA. Já os peptídeos atuam como neuromoduladores. A substância P, por exemplo, em ação combinada com o glutamato, pode prolongar a duração das respostas das células do trato espinotalâmicos (sensibilização). O CGRP aumenta a liberação da susbstância P e prolonga sua ação pela inibição de sua degradação enzimática.
As células do trato espinotalâmicos têm campos receptivos inibitórios. A inibição pode resultar em estímulos mecânicos fracos e estímulos nocivos mais eficazes. Os neurotransmissores que inibem as células do trato espinotalâmico incluem os aminoácidos inibitórios (GABA e glicina), monoaminas e peptídeos opióides endógenos.
Neurônios do trato espinorretciular têm grandes campos receptivos, bilaterais e cujos estímulos nocivos são mais eficazes. Esses neurônios se localizam no corno dorsal e visam regiões da formação reticular bulbar e pontina. A formação reticular, com projeções para o complexo intralaminar do tálamo e para grandes áreas do córtex cerebral está envolvida nos mecanismos de atenção e vigília. A formação reticular também origina projeções reticuloespinais descendentes que contribuem para os sistemas descendentes, que controlam a transmissão da dor.
Células do trato espinomesencefálico respondem à estímulos nocivos e possuem campos receptivos grandes ou pequenos. As terminações nervosas desse trato estão em diversos núcleos do mesencéfalo, como a substância cinzenta periaquedutal, que é componente do sistema de analgesia endógena. A informação do mesencáfalo é encaminhada para o tálamo e para a amígdala (parte do sistema límbico), o que permite desencadear respostas emocionais.
As informações de dor e temperatura que se originam na face e da cabeça são transportadas por vias centrais ascendentes análogas. Os neurônios do núcleo espinal do trigêmeo transmitem as informações sobre dor e temperatura para núcleos específicos (VPM e VPI) no tálamo contralateral, através do trato trigemino-talâmico ventral. O núcleo espinal também se projeta para o complexo intralaminar e outros núcleos talâmicos, que se projetam para o córtex somatossensorial para discriminação sensorial da dor e da temperatura, e para outras regiões corticais, responsáveis pelas respostas motivacionais-afetivas.
Efeitos da interrupção do trato espinotalâmico e lesões do tálamo na sensação: A interrupção do trato espinotalâmicos e das vias ventrais medulares, faz com que os componentes sensorial-discriminativo e motivacional-afetivo da dor sejam perdidos no lado contralateral do corpo. 
Dor neuropática: Dores neuropáticas ocorrem na ausência de estímulos nociceptivos após lesões dos nervos periféricos ou nas áreas do SNC envolvidas na transmissão da informação nociceptiva. Os estados de dor neuropática incluem a dor neuropática periférica, que ocorre após lesão de nervo periférico, e a dor neuropática central, que ocorre após lesões de estruturas do SNC. A dor neuropática pode ser exemplificada pela causalgia e a dor do membro fantasma.
Controle centrífugo da sensação somatossensorial: O sistema descendente de controle que regula a informação nociceptivasuprime a dor excessiva em determinadas circunstâncias, quando a lesão ocorre, como soldados no campo de batalha, vítimas de acidentes e atletas durante competições, que sentem pouca ou nenhuma dor quando a lesão ocorre. Esse sistema é denominado sistema de analgesia endógena e apresenta dois componentes, um que utiliza peptídeos opióides como neurotransmissores e outro que não utiliza esses peptídeos.
Os opióides endógenos (encefalina, dinorfina e β-endorfina) são neuropeptídios que ativam receptores opióides. A analgesia opióides pode ser evitada pela naloxona, um antagonista opióides. Além disso, o sistema de analgesia opióides pode ser ativado pela administração exógena de morfina e outros opióides.
Os opióides inibem a atividade neural nas vias nociceptivas. No sítio de ligação pré-sináptico, essas substâncias impedem a liberação de transmissores excitatórios, como a substância P. Já no sítio de ligação pós-sináptico, os opióides produzem um potencial pós-sináptico inibitório.
Porém, uma segunda forma de analgesia não utiliza opióides, mas sim outros receptores. Essas vias podem ser induzidas pelo estresse por exemplo. 
Neurônios do núcleo da rafe utilizam a serotonina como neurotransmissor. A serotonina inibe neurônios nociceptivos e desempenha papel importante no sistema de analgesia endógena. 
Outros neurônios do tronco cerebral liberam catecolaminas (norepinefrina e epinefrina) na medula, que também inibem neurônios nociceptivos e, portanto, também contribuem para o sistema de analgesia endógena.