Antidiabéticos

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Profª Dra Mirna Poliana Oliveira
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ADA,2002 e SBD,2006
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Origem
Bovina: difere da insulina humana em 3 aa
levemente mais antigênica
Suína: difere da insulina humana em 1 aa
Humana: semi-sintética ou sintética (DNA recombinante)
tão eficaz quanto as misturas de insulina bovina e suína
menos imunogênica em pacientes diabéticos
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Análogos de insulina
LisPro: prolina-lisina na cadeia β,28-29 
ação rápida
E.coli
Usada em associação com insulina de ação longa
Aspart: análogo da regular humana
Substituição de prolina por ác.aspártico 28-b 
Saccharomyces cerevisae
Ação mais rápida e mais curta
Usada em associação com insulina de ação intermediária ou longa
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Análogos de insulina
Protamina (NPH) ou zinco (lenta): ação prolongada = agentes retardantes
Glargina 
Substituição da asparagina pela glicina em 21-α + 2 argininas a extremidade C-terminal da cadeia B
E.coli
Duração longa (~24h): formação de microprecipitados no tec.subcutâneo
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Ação
Ação ultra-rápida		Bolus
Ação rápida (Regular)		 pré-prandiais
Ação intermediária (NPH, lenta)	
Ação longa (ultra-lenta)
Misturas 
(NPH + regular e NPH + ultra-rápida)
Basais
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Glargina
Ação rápida, constante e prolongada (24h)
Detemir
Ação ultra-lenta
Derivado acila (ác.graxo acrescentado ao resíduo lisina da cadeia B) = > ligação à albumina
Ação constante (< flutuações)
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Absorção variável (técnica, agente e local)
IM + rápida SC
Distribuição uniforme
Metabolização hepática e renal
Apresentações com protamina ou zinco: ação enzimática SC
Meia-vida: 5-6 min
Excreção renal: 30-80%
Insulina endógena  60% hepática e 40% renal
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Terapia convencional
No começo pode haver controle com dose única diária
Normalmente no mínimo duas injeções
Injeções de misturas de insulinas de ação rápida ou de ação curta + ação intermediária em doses fracionadas
NPH+Regular antes do desjejum e jantar
2/3 da dose pela manhã
Pela manhã=2/3 de NPH
À noite=50% de NPH
Reajuste=1 U por 15 mg/dl
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Terapia Intensiva
Restaurar os padrões de glicose normais durante todo o dia e minimizar o risco de hipoglicemia
Minimiza complicações crônicas (DCCT,1994)
Múltiplas injeções
3 doses de regular (50% do total)
2 doses de NPH
Contínua-SC
40% basal
60% pré-prandial
Aumento às 6 h
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Ação intermediária (NPH ou Lenta)
Resposta A
Hiperglicemia manhã e à noite
Normoglicemia ou hipoglicemia à tarde
Divisão das doses
60-70% dose pela manhã e restante à noite ao deitar
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Resposta B (normal)
Normoglicemia durante 24h
Cuidado com hipoglicemia à noite ( NPH)
Resposta C (retardada)
Hiperglicemia durante o dia
Normoglicemia ou hipoglicemia à noite
 doses de NPH + insulina rápida (3N:1N ou 2N:1R)
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Terapia intensiva
Injeções diárias múltiplas (IDM): injeções regulares de insulinas de ação longa ou intermediária com múltiplos “bolus” de insulina de ação rápida ou de ação curta
Dispositivo de infusão contínua de insulina de ação rápida por via subcutânea (insulina regular (Velosulim) e insulina aspart)
Indicado para pacientes que não respondem ao esquema de IDM ou para pacientes que necessitam de controle excelente da glicemia (gestantes).
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Insulinas rápidas e ultra-rápidas
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Exige melhor nível socioeconômico e cultural do paciente
Alto grau de adesão
Capacidade de aprendizado
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Monitoramento e escolha da dose
Identificação de complicações agudas
Assistência multiprofissional
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Protocolo da SES/DF
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Recomendação da SBD
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Hipoglicemia
Causas: 
atraso na refeição, consumo inadequado de carboidratos, esforço físico incomum ou dose de insulina elevada para as necessidades imediatas
Sintomas:
Hiperatividade autônoma: simpática (taquicardia, palpitações, sudorese e tremores) e parassimpática (náuseas e fome)
“Inconsciência hipoglicêmica”: episódios freqüentes de hipoglicemia e ausência dos sinais de alerta 
Hipoglicemia não tratada e persistente: confusão, fraqueza, comportamento bizarro, coma e convulsões
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Hipoglicemia
Tratamento
 Casos leves: suco de laranja ou qualquer líquido ou alimento com açúcar
 Casos graves: administração intravenosa de glicose (20-50 ml de solução de glicose 50% durante 3/5 min)
 Glucagon (1mg) por via subcutânea ou intramuscular (ação em 15 min)
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Hiperglicemia de rebote (Efeito Somogyi)
Reações alérgicas
Resistência acentuada à insulina
Hipertrofia/atrofia do tecido adiposo subcutâneo (lipodistrofia)
Complicação imune (evitada com insulina humana)
Evitar injeções repetidas no mesmo local
Ganho de peso
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DM1
Insulinoterapia intensiva: terapia padrão após a puberdade
Exceções: riscos de hipoglicemia superam o benefício do controle
	- pacientes com doença renal avançada
	- indivíduos idosos
	- crianças com menos de 7 anos (lesões cerebrais por hipoglicemia – complicações diabéticas não parecem ocorrer antes da puberdade)
DM2
Controle glicêmico inadequado com dieta, atividade física e antidiabéticos orais
Formas
Basal
Plena (basal e bolus pré-prandiais)
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Dose administrada ajustada de acordo com:
Nº de calorias recebidas diariamente na dieta
Atividade física diária
Níveis de glicemia pré e pós-prandiais
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Corticóides, estrógenos, anfetaminas, baclofeno, diuréticos tiazídicos, fenitoína, furosemida, hormônios tireoideanos =  efeito da insulina (hiperglicemia)
AINEs, antidiabéticos orais, captopril, tetraciclinas = hipoglicemia
Beta-bloqueadores = hiper ou hipoglicemia
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Dieta 
Atividade física 
Insulina 
Antidiabéticos orais
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SULFONILUREIAS E MEGLITINIDAS
Potente efeito hipoglicemiante atraves do estimulo da secreçao de insulina pela celulas beta
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Disponíveis desde 1950
Agente inicial, sobretudo quando hipoglicemia é pronunciada e há evidencia de comprometimento da secreção de insulina
Baixo custo
Poucos efeitos colaterais sérios
Maior dificuldade = falência secundaria
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*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)
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Fechamento dos canais de potássio ATP-dependentes
Diminuição da permeabilidade ao potássio, despolarização da membrana, abertura dos canais de cálcio com aumento do influxo de calcio
Exocitose dos grânulos secretórios contendo insulina.
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Hipoglicemia- relacionado a dose excessiva, dieta inadequada e excesso de atividade física. Também idosos, pobre nutrição, uso de álcool, doença GI ou alterações na função renal
Alterações GI e reações cutâneas e hematológicas
Ganho de peso
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 biotransformação da digoxina
Corticóides, estrógenos, anfetaminas, baclofeno, diuréticos tiazídicos, fenitoína, furosemida, hormônios tireoideanos =  efeito da insulina (hiperglicemia)
Beta-bloqueadores = hiper ou hipoglicemia
(glicogenólise e resposta hiperglicêmica à NA e  liberação de insulina em resposta à hiperglicemia)
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> risco de agranulocitose com agentes tireoidianos
Álcool, AINEs, captopri, clofibrato e sulfonamidas = > risco de hipoglicemia
Clorpromazina, fenitoína e tiazídicos:  liberação de insulina = hiperglicemia
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Repaglinida (Prandim®) e Nateglinida (Starlix®)
Repaglinida: derivado do ác.benzóico
Nateglinida: derivado da fenilalanina
Rápido inicio de ação e curta duração de ação
Liga-se a sítios específicos na célula beta, fechando os canais de K.
Dose-dependente e glicose-dependente 
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Apresentação: 0,5, 1 e 2 mg
Tão efetiva e mais segura que SU
Menos ganho ponderal
Pacientes com horários de refeição irregulares
Não associar a outro secretagogo
Contra-indicada em insuficiência hepática
DOSES
Iniciar com 0,5 mg antes das refeições.
Ajustar ate 4 mg por refeição. Sempre esperar 1 semana para avaliar efetividade.
Dose máxima: 16 mg
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Apresentação: 120mg
Rápida absorção e eliminação.
Dose: 60-120 mg antes das refeições.
Dose máxima: 540 mg/dia
Pico após 1 hora.
Reduz sobretudo a glicemia pós-prandial.
Metabolização hepática, não requer ajustes na IR
Contra-indicações = repaglinida
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Biotransformação aumentada por indutores CYP3A4 (barbitúricos, carbamazepina)
Fármacos com alta ligação a ptns plasmáticas = hipoglicemia
Genfobrozila = hipoglicemia
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Desde 1995 nos EUA.
Efeito primário= reduz a gliconeogênese hepática.
Também aumenta a utilização de glicose pelo músculo e tec. adiposo e reduz a absorção de glicose pelo TGI.
NÃO TEM EFEITO DIRETO SOBRE SECREÇAO DE INSULINA 
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Ação não totalmente clara mas envolve proteina-kinase ativada pelo AMP, o maior regulador celular do metabolismo da glicose e lipídios.
Escolha inicial para obesos 
Ação anorexígena
Efeitos favoráveis sobre os lipídeos
Dose=500-850mg, junto com refeições. Aumento lento, semanal ou quinzenal para reduzir efeitos GI. Maximo de 2550mg.dia.
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Dimefor® 850mg
Glifage® 500 e 850mg
Glucoformim® 500 e 850mg
Glucovance® (Metformina + Glibenclamida)
250/1,25 mg, 500/2,5 mg e 500/5,0 mg
Starform® (Metformina + Nateglinida)
500/120 mg e 850/120 mg
Avandamet® (Metformina + Rosiglitazona)
500/2,0 mg e 500/4,0 mg
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Gastrintestinal em 30% dos pacientes (anorexia, náuseas, vômitos dispespsia, flatulência, diarréia e gosto metálico). Reduzido pelo inicio gradual. Ate 5% dos pacientes não toleram.
Deficiência de vit B12 (bloqueio competitivo da ligação do complexo vit B12-fator intrínseco ao seu receptor.
Perda de peso
 
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Contra-indicações:
Disfunção renal (creatinina maior que 1,5 em homens e 1,4 em mulheres).
Idosos (>80anos)
Gestação e lactação
Doença hepática, cardíaca, infecções severas, trauma, grandes cirurgias, desidratação, cirurgia e alcoolismo
Cetoacidose diabética, coma hiperosmolar
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Nota: em monoterapia não se produz hipoglicemia
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Uso com fármacos catiônicos (digoxina, morfina, trimetoprima, ranitidina, vancomicina):  níveis plasmáticos de metformina
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Glucobay® (50 e 100mg)
Indicação principal: paciente com hiperglicemia moderada, sobretudo pós-prandial.
Bastante segura.
Ação: inibição da enzima @glucosidase presente na borda em escova do enterócito (porção proximal do ID)
 
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Clinicamente, há atraso na produção de monosacarídeos (glicose), atrasando e prolongando o aumento na glicemia pós-prandial.
Administrar no inicio ou metade da refeição.
Aumento gradativo da dose para reduzir efeitos GI.
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Contra-indicações:
Gravidez e lactação
Creatinina maior que 2mg.dl, DII, ulceras colonicas, cirrose, íleo paralítico, obstrução do TGI, alteração da absorção ou digestão.
Interações: 
Warfarin, etanol e paracetamol .Inibe a absorção de digoxina.
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Paraefeitos:
Gastrintestinais (flatulência, diarréia, desconforto abdominal por fermentação dos CHO não absorvidos, que produzem gás).
Hipoglicemia só se associado a outro hipoglicemiante.
Elevação das enzimas hepáticas.
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Tiazolidinadionas
Pioglitazona (Actos® 15, 30 e 45 mg)
Ação primária= redução da resistência a insulina, fator central na gênese do DM2 e suas complicações cardiovasculares.
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São agonistas específicos e potentes dos PPAR gama (peroxisome ploriferator activated receptor) encontrados nos tecidos alvo para ação da insulina=adiposo, muscular esquelético, fígado.
Por ligarem-se ao PPAR em vários tecidos influenciam a expressão de vários genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo glicídico, lipídico, função endotelial e aterogênese.
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Tiazolidinodionas 
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Glitazonas estimulam a expressão de GLUT1 e GLUT4, proteínas que melhoram o aproveitamento da glicose e diminuem a resistência a insulina.
Também interferem na expressão e liberação de mediadores da insulino-resistência como leptina, TNF-@.
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Aumenta a adiponectina, hormônio originado no tecido adiposo com propriedades antidiabéticas e antiaterogênicas.
Tem efeito hipotensivo e antiaterosclerose via ativação do PPAR: inibe proliferação de células musculares lisas vasculares e sua migração, limitando reestenose e aterosclerose. 
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Pioglitazona – 15 ou 30 mg inicialmente,1x ao dia. Se resposta inadequada, 45 mg ao dia.
Por atuarem na expressão gênica, esses medicamentos só atingem o efeito metabólico maximo em 3-6 semanas.
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Cuidados:
Não usar se doença hepática ativa ou nível de transaminases maior que 2,5 x o valor superior do método.
Não testado em crianças e adolescentes.
Não exige ajustes na IRC
Não leva a hipoglicemia em monoterapia
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Aumento do volume plasmático em 6-7%, levando a :
Edema (incidência de 3-7.5).
Redução do Htc e Hb
Ganho de peso-0,5 a 5kg. Tende a estabilizar.
Falência hepática por reação idiossincrásica
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Contra-indicações:
DM1
Gestação e lactação
ICC
Precauções:
Mulheres perimenopausa com anovulação crônica e resistência a insulina podem engravidar
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Medir transaminases no inicio e a cada 2 meses no primeiro ano. Depois, periodicamente.
Suspender medicação se elevação > 2.5 vezes.
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As tiazolidinodionas são metabolizadas através do sistema hepático do citocromo P450 - afetam a biodisponibilidade de outras drogas como os anticoncepcionais orais.
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França e Alemanha suspenderam a comercialização de Pioglitazona: avaliar suspeita de CA bexiga
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Incretinas: hormônios GI
Ações: estimulam secreção de insulina (resposta à ingestão de alimentos), inibem esvaziamento gástrico (> absorção) e secreção de glucagon, redução de apetite (SNC)
GLP-1 (dipeptídeo similar ao glucagon) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente)
GLP é um derivado do pró-glucagon = estimula secreção de insulina e somatostatina
DDP-4: inativa GLP-1 e GIP
Gliptinas: inibidor DDP-4 =  atividades das incretinas
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Januvia®: inibidor seletivo da DDP-4
Aumento da secreção de insulina
Diminuição dos níveis de glucagon, glicemia de jejum e curva glicêmica
Duração ação: 24h
Não produz hipoglicemia
Dose recomendada: 100 mg/dia
Efeitos adversos: GI (dores abdominais, náuseas, diarréia), infecções das vias áreas superiores, cefaléia (+ pioglitazona), neutrofilia e aumento da creatinina sérica
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Galvus®: inibidor reversível e competitivo da DDP-4
Dose diária: 100mg (única ou em 2 tomadas)
Efeitos adversos: hipoglicemia, efeitos no TGI, cefaléia, infecções das vias áreas superiores, tosse, dores nas costas e diminuição dos níveis de vit.B12
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Ainda não comercializada no Brasil
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Repaglinida
Nateglinida
Sulfoniluréias
Retardam a absorção de carboidratos
Acarbose
Miglitol
Reduz Hiperglicemia
Estimulam a secreção alterada de insulina
Reduzem a resistência periférica à insulina
Glitazonas
Metformina
Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado
Metformina
Glitazonas
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Hiperglicemia severa
Grande perda de peso
Descompensação cetótica e não-cetótica
Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado
Enfermidade intercorrente com hiperglicemia
Gravidez
Corticoterapia
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Anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) constituem um fator preditivo de alta probabilidade da necessidade de insulina pelos pacientes diabéticos
Turner R, Stratton I, Holman R et al. UKPDS 25 Lancet 1997; 350:1288-93
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Iniciar com medidas que diminuam a resistência insulínica: dieta, exercícios, metformina, glitazonas.
À medida que aumenta a deficiência de insulina: secretagogos de insulina (sulfoniluréias,
glinidas).
Associar insulina se as metas do controle glicêmico não forem atingidas.
Caso persista mau controle metabólico: insulinoterapia intensiva. 
RESISTÊNCIA INSULÍNICA DEFICIÊNCIA DE INSULINA
 Fases intermediárias
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Em pacientes nos quais não se alcançam os objetivos do controle glicêmico e/ou com perda de peso espontânea apesar de terapêutica adequada iniciar insulina
Dose em U/kg de peso: 
		0,2 – 0,5 U/kg/peso/dia, em obesos pode
		chegar a 1 U/kg/peso/dia.
Distribuição da dose diária calculada:
		2/3 pela manhã e 1/3 à noite, ao deitar-se
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Melhor controle glicêmico e maior estabilidade.
Prevenir e evitar a progressão de complicações microvasculares.
Diminuir o risco e evitar a progressão de complicações macrovasculares.
Auxiliar no controle metabólico global e dos demais fatores de risco cardiovascular.
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Aumento de Peso
Hipoglicemia mais freqüente
Hiperinsulinismo exógeno
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Adultos com menos de 45 anos.
Pacientes com antecedentes familiares importantes de DM2.
Preexistência ou concomitância de outros fatores de risco cardiovasculares.
Controle metabólico inadequado.
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mirnapoliana@hotmail.com
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O uso de insulina no DM2 pode ser transitório ou permanente. Em intercorrências clínicas, cirúrgicas, situações de “stress”, glicotoxicidade, está indicado o uso de insulina, podendo depois o paciente voltar ao uso do ADO. Já na falha secundária aos ADO, no diabetes instável, em pacientes com perda espontânea e acentuada de peso, ou no diabetes de longa duração, o uso da insulina pode ser definitivo.
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É possível caracterizar a necessidade de insulina no DM2 utilizando‑se parâmetros clínicos (duração do diabetes, idade de aparecimento, curva ponderal, índice de massa corpórea e outros). A dosagem dos anticorpos anti-GAD, quando disponível, constitui um bom marcador laboratorial de necessidade de insulina.
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O diabetes tipo 2 está freqüentemente associado ao excesso de peso, sendo que a grande maioria dos pacientes por ocasião do diagnóstico tem índices de massa corpórea elevados compatíveis com o diagnóstico de obesidade ou sobrepeso. Nestas circunstâncias o defeito principal é a resistência insulínica, fator que predomina nas fases iniciais da moléstia, sendo que o tratamento deve ser dirigido para medidas que melhorem a sensibilidade à ação insulínica com a evolução. O diabetes passa por fases intermediárias em que ambos os defeitos coexistem havendo indicação de associação de sulfoniluréias.
À medida que esta deficiência se acentua, as combinações terapêuticas de agentes orais não são mais eficazes e a administração de insulina é necessária.
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Este slide mostra as dosagens necessárias de insulina no paciente com diabetes tipo 2. Em pacientes obesos a dose pode ser bem mais elevada devido à presença concomitante de resistência insulínica. Nestas circunstâncias convém sempre reforçar a orientação dietética e exercício.
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Muitos pacientes permanecem descompensados por longos períodos, inclusive em catabolismo acentuado, devido à falta de administração de insulina exógena. Ficam expostos a riscos maiores em desenvolver as complicações crônicas da moléstia.
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Aumento de peso pode ser freqüente. É sempre necessária a orientação dietética firme e precisa, pois a insulina induz a um maior anabolismo. As hipoglicemias têm que ser evitadas e prevenidas através de orientação educacional adequada. O estudo do UKPDS demonstrou que o uso da insulina exógena no tratamento do DM2 não aumentou o risco de aterogênese. Portanto, as barreiras podem ser derrubadas.
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Há que se considerar o uso de insulina principalmente em adultos mais jovens, que na verdade podem ter o diabetes tipo 1 de início tardio. O slide mostra algumas condições nas quais nem sempre é necessário esperar a deterioração completa do controle metabólico para se iniciar o tratamento insulínico.