Linfócitos e Sistema Imunológico

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Linfócitos
Os linfócitos são um tipo específico de glóbulo branco e estão relacionados com a proteção do nosso organismo. Podemos classificá-los em linfócito T, B e células NK.
Os linfócitos são células do sistema imunológico relacionadas com a defesa do organismo. São células esféricas de tamanho variado e recebem a denominação de linfócitos pequenos, quando apresentam de 6 μm a 8 μm, e de linfócitos maiores, quando chegam até 18 μm. Essas células são tipos específicos de glóbulos brancos, também chamados de leucócitos, e podem ser classificadas em três tipos: linfócitos T, linfócitos B e células NK.
→ Linfócitos B
Os linfócitos B são células que são produzidas inicialmente no saco vitelino, depois no fígado (durante a vida fetal) e, posteriormente, na medula óssea. As células progenitoras linfoides permanecem na medula óssea até sua maturação, deixando o local e caindo na circulação em direção a órgãos linfoides quando estão maduras.
Os linfócitos B são os responsáveis por garantir a chamada imunidade humoral, que se destaca pela resposta imunológica realizada pela produção de anticorpos. Esses anticorpos são capazes de neutralizar ou ainda destruir os antígenos. Para que ocorra a produção de anticorpos, faz-se necessária a ativação dos linfócitos B, que se proliferam e diferenciam-se em plasmócitos. São os plasmócitos que produzem os anticorpos.
Além da produção de anticorpos, os linfócitos B atuam como células de memória imunitária. Essas células são capazes de reagir rapidamente em uma nova infecção com o mesmo antígeno. Assim sendo, elas garantem uma proteção mais rápida e eficaz.
Estima-se que os linfócitos B correspondam a cerca de 5% a 10% dos linfócitos do sangue.
→ Linfócitos T
Os linfócitos T são originados a partir de células progenitoras linfoides encontradas na medula óssea. Essas células saem da medula em direção ao timo. É nesse órgão que as células sofrem o processo de maturação e diferenciam-se em células T helper, T supressora e T citotóxica.
Os linfócitos T helper garantem a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos, sendo, portanto, importantes para a produção de anticorpos. Os linfócitos T supressores finalizam a resposta humoral, ou seja, a produção de anticorpos. Já os linfócitos citotóxicos garantem a morte das células estranhas. Para isso, os linfócitos citotóxicos produzem proteínas que abrem a membrana plasmática ou induzem a célula a entrar em apoptose.
Estima-se que os linfócitos T representem 65% a 75% dos linfócitos presentes no sangue de uma pessoa.
→ Células NK
As células NK, ou células matadoras naturais, fazem parte do sistema imune inato. Essas células são capazes de distinguir células infectadas ou tumorais e atacá-las sem necessidade de estímulo. Sua resposta imunitária é inespecífica, diferentemente dos linfócitos T e B, que produzem respostas pela ação de antígenos.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO
Processamento e apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do MHC, e expressão das moléculas “peptidio-MHC” na superfície onde elas poderão ser reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T. Entretanto, a etapa que leva à associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem no MHC classe I e classe II. Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de proteínas intracelulares (endógenas) no citosol. Moléculas de MHC classe II apresentam fragmentos derivados de proteínas extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um compartimento intracelular.
Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe I
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. Como mostrado na Figura 1, proteínas são fragmentadas no citosol por proteossomos (um complexo de proteínas com atividade proteolítica) ou por outras proteases. Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo endoplasmático por proteínas de transporte. (As proteínas de transporte e alguns componentes do proteossomo tem seus genes no complexo MHC). A síntese e organização das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, a cadeia pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio formam um complexo estável que é transportado à superfície da célula.
Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe II
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos (APC). As principais APCs são macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e células B, e a expressão de moléculas de MHC classe II é tanto constitutiva como induzível, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macrófagos.
Como mostrado na Figura 2, proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por proteases em um endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, são sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do aparelho de Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculas de MHC classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
Outras informações sobre o processamento e apresentação de antígenos
a. Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada uma delas finalmente estimula a população de células T que é mais eficiente na eliminação do antígeno.
Virus se replicam no interior de células nucleadas no citosol e produzem antígenos endógenos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas células infectadas, células T citolíticas ajudam a controlar a propagação do virus.
Bacteria reside e se replica principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporada e fragmentada no interior de células como antígenos exógenos que podem se associar com moléculas de MHC classe II, células auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar células B a fazerem anticorpos contra bactéria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bactérias crescem intracelularmente no interior de vesículas de células como macrófagos. Células T Th1 inflamatórias ajudam a ativar macrófagos para matar a bactéria intracelular.
b. Fragmentos de proteínas próprias, assim como de não-próprias se associam com moléculas de ambas as classes de MHC e são expressas na superfície da célula.
c. Quais fragmentos se ligam é uma função da natureza química da fenda para aquela molécula de MHC específica.
Imunidade celular
A imunidade celular é definida como uma resposta a um antigénio particular que pode ser transferido para um indivíduo não imunizado (não imunizado) através dos linfócitos (mas não do plasma ou soro) de outro indivíduo imunizado.
Imunidade Celular – Processo Imunológico
A imunidade celular é um processo imunológico protetor que envolve a ativação de fagócitos, células T citotóxicas sensibilizadas por antígeno e a liberação de citocinas e quimiocinas em resposta ao antígeno.
A imunidade celular é mais eficaz contra células infectadas com vírus, bactérias intracelulares, fungos e protozoários e células cancerígenas. Também medeia a rejeição de transplantes.
O que é Imunidade Celular?
A imunidade celular, também conhecida como imunidade mediada por células, é um aspecto importante do sistema imunológico que permite ao corpo atacar organismos invasores em nível celular.
É emparelhado com imunidade humoral, a parte do sistema imunológico que envolve uma resposta de anticorpos.
Ambos os tipos de imunidade são uma parte crítica de um sistema imunológico saudável e funcional.
Na imunidade celular, o corpo reconhece as células infectadas e as mata, usando células como macrófagos e células natural killer. Essas células são projetadas para desencadeara morte celular, garantindo que as células infectadas não se repliquem e permitam que a infecção se espalhe. As células CD4 (linfócitos), também conhecidas como células T auxiliares, desempenham um papel importante na imunidade celular, concentrando e direcionando ataques a células infectadas para que o sistema imunológico possa atingir com precisão e eficácia uma infecção.
Muitos microorganismos atacam o corpo tentando sequestrar células. A célula é usada para abrigar o organismo infeccioso, e alguns são até capazes de redirecionar a célula para seus próprios fins, usando a célula para reprodução e uma fonte de nutrição.
A imunidade celular permite que o corpo identifique células que foram comprometidas para que possam ser destruídas, minimizando a capacidade do organismo de se espalhar pelo corpo.
O sistema imunológico usa uma série de sistemas interconectados para capturar organismos infecciosos.
Um elemento sozinho não pode eliminar uma infecção, mas ao trabalhar em conjunto, os vários aspectos do sistema imunológico podem efetivamente direcionar e limpar o material infeccioso, bem como isolar as toxinas. Materiais infecciosos destruídos e neutralizados chegam aos gânglios linfáticos e acabarão por ser eliminados do corpo.
Novas células imunes estão sendo constantemente produzidas. Toda vez que o corpo enfrenta uma infecção, ele aprende a reconhecer novos materiais infecciosos e essas informações são transmitidas por todo o sistema imunológico para que possam responder rapidamente no futuro.
As células envolvidas na imunidade celular devem ser constantemente reabastecidas, pois muitas têm vida curta e, durante uma resposta imune ativa, muitas das células morrem.
A maioria das pessoas só tem conhecimento do sistema imunológico quando não está trabalhando.
O sistema imunológico está constantemente em ação, neutralizando as ameaças antes que as pessoas sejam alertadas sobre sua presença. Às vezes, o sistema falha.
Ou um micro-organismo supera o sistema imunológico, ou o sistema imunológico simplesmente não é capaz de lidar com uma infecção.
Uma infecção pode ser agressiva, espalhando-se mais rapidamente do que o sistema imunológico pode responder, ou novo, com o sistema imunológico não reconhecendo-a como uma ameaça até que ela ganhe uma posição segura no corpo.
. A molécula de um anticorpo, cujo formato lembra a letra Y, é composta por quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias mais longas, denominadas cadeias pesadas; e duas mais curtas, que são chamadas de cadeias leves. Todas as cadeias possuem sítios de ligação, regiões onde os antígenos são reconhecidos e unidos à proteína de defesa, formando o complexo antígeno-anticorpo. Por fim, a molécula é “sustentada” por uma porção denominada região constante, que estabelece a interação entre o anticorpo e os demais componentes do sistema imunitário.
Com a formação do complexo imune, a partícula estranha ao organismo não pode se desenvolver e multiplicar, sendo, portanto, neutralizada. Isso facilita a eliminação definitiva do antígeno pelas células fagocitárias, como os macrófagos, principalmente.
 Imunidade humoral
Imunidade humoral é o processo de defesa do organismo em que atuam os anticorpos, moléculas proteicas encontrados no plasma sanguíneo, também conhecidas como imunoglobulinas. O termo humoral vem do latim humor, que quer dizer fluido ou líquido corporal.
Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B maduros, células que recebem o nome de plasmócitos. A função dos anticorpos é identificar e neutralizar os antígenos, que são substâncias ou microrganismos estranhos o corpo humano. Cerca de 20% das proteínas encontradas no plasma sanguíneo são anticorpos, cuja produção é desencadeada em resposta às partículas estranhas que, de alguma maneira, invadem o organismo. Nesse processo de combate a invasores, os anticorpos, ao reconhecerem as substâncias estranhas, se combinam quimicamente com elas e inativam-nas. A reação antígeno-anticorpo é completamente exclusiva, ou seja, cada tipo de anticorpo é capaz de identificar apenas um tipo de antígeno, por isso, dizemos os anticorpos são proteínas específicas de defesa.
Essa especificidade está associada às estruturas químicas das moléculas dos antígenos e dos anticorpos. A molécula de um anticorpo, cujo formato lembra a letra Y, é composta por quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias mais longas, denominadas cadeias pesadas; e duas mais curtas, que são chamadas de cadeias leves. Todas as cadeias possuem sítios de ligação, regiões onde os antígenos são reconhecidos e unidos à proteína de defesa, formando o complexo antígeno-anticorpo. Por fim, a molécula é “sustentada” por uma porção denominada região constante, que estabelece a interação entre o anticorpo e os demais componentes do sistema imunitário.
Com a formação do complexo imune, a partícula estranha ao organismo não pode se desenvolver e multiplicar, sendo, portanto, neutralizada. Isso facilita a eliminação definitiva do antígeno pelas células fagocitárias, como os macrófagos, principalmente.
A imunidade humoral consiste no mais importante mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e as substâncias tóxicas que produzem, como é o caso da Clostridium tetani, bactéria causadora do tétano.
Regulação da resposta imunológica
A defesa corporal é realizada por um grupo de células específicas. Porém, para produzir essa defesa, o organismo precisa reconhecer o patógeno ou qualquer que seja o invasor para depois combatê-lo e destruí-lo. Nesse sentido, será exposto abaixo um resumo do sistema imunológico no que diz respeito às suas principais características.
Existem dois tipos de resposta imune: inata e adaptativa.
• Inata: é caracterizada por células e proteínas que estão sempre presentes e preparadas para enfrentar os microrganismos e destruí-los através da fagocitose. Podem-se classificar como principais componentes da imunidade inata as barreiras epiteliais da pele e o trato gastrointestinal e respiratório;
• Adaptativa: formada basicamente pelos linfócitos, que reconhecem de forma específica o patógeno invasor. Manifestada de maneira silenciosa, responde à presença de microrganismos infecciosos, tornando-se ativa para gerar mecanismos potentes que neutralizam e eliminam os microrganismos.
As células do sistema imune pertencem a dois grupos principais: os linfócitos e os macrófagos. Na sequência, um resumo do sistema imunológico quanto às células principais e suas respectivas funções.
Um dos agentes mais importantes na regulação da resposta imune são os macrófagos. Essas células estão presentes nos tecidos conjuntivos e no sangue, chamados de monócitos, e no sistema imune. Como são as primeiras a perceber a presença dos agentes invasores, têm como função detectar e fagocitar esses microrganismos.
Ainda, desempenham o papel de limpadores (fazem a limpeza do tecido necrosado ou inflamado) e de produtores de interleucinas (responsáveis pela ativação dos linfócitos e na indução da divisão de outras células). Produzidos na medula óssea e no timo são um tipo de leucócito (glóbulo branco) e podem ser classificados em três tipos principais:
• Linfócitos B: responsáveis pela produção de anticorpos reconhecem o receptor do antígeno e transformam-se em plasmócitos. Estes produzem e secretam os anticorpos necessários que se ligam com o antígeno;
• Linfócitos T auxiliadores: tem como função comandar a defesa do organismo. São os responsáveis por interagir com os linfócitos B e a auxiliá-los na produção de anticorpos;
• Linfócitos T matadores: o próprio nome já diz: são responsáveis pela destruição de células anormais, infectadas ou estranhas ao organismo.
 Tolerância imunológica da auto-imunidade
Tolerância é um estado imunológico de não responsividade que pode ser induzida
tanto por antígenos próprios quanto não próprios. Doenças autoimunes refletem a perda da
tolerância ao próprio.
Tolerância ao próprio
O sistema imune tem a capacidade de distinguir o próprio do não-próprio,ou seja,
de tolerar os antígenos do hospedeiro e responder a antígenos estranhos. Para isso, existem
vários processos adquiridos ativamente, em que linfócitos auto-reativos são excluídos do
plantel ou inativados após encontrar antígenos próprios.
Esses processos podem ser induzidos nos órgãos linfóides centrais ou nos tecidos
periféricos.
Tolerância central:
É necessário que haja um equilíbrio no reconhecimento dos antígenos próprios para
evitar autoreatividade ou anergia.
Linfócitos T
Ocorre no timo durante o desenvolvimento fetal e por pouco tempo após o nascimento. Baseia-se na deleção clonal de linfócitos T autoreativos. Antígenos próprios são
apresentados aos LT, que já possuem receptores específicos. Esses linfócitos podem ter 3
tipos de comportamento quanto ao reconhecimento de antígenos junto ao MHC dos
timócitos: 
− não reconhecem e sofrem apoptose por falta de estímulo.
− reconhecem avidamente e sofrem apoptose por serem autoreativos.
− reconhecem pouco e são selecionados para maturação nos órgãos linfóides periféricos.
Linfócitos B:
Se o LB em algum momento da maturação encontrar o antígeno na ausência de
estimulação pelo LTh o processo provavelmente será abortado.
Ocorre na medula óssea quando antígenos multivalentes (proteínas de membrana)
ou antígenos presentes em altas concentrações induzem a morte das células B. Por outro
lado, a baixa concentração de antígenos próprios solúveis induzem anergia por decréscimo
de Ig de membrana ou por falta de sinais de ativação intracelulares. Autoimunidade
Pode ser sistêmica ou órgão específica e resulta de uma falha nos mecanismos gerais que
mantém tolerância ao próprio somados a fatores que contribuem para o desenvolvimento de
autoimunidade (APCs e linfócitos anormais, fundo genético que predispõe, processos
inflamatórios e infecções).
Mecanismos de autoimunidade:
- Defeito no mecanismo de deleção clonal (ex: falha na apoptose por anormalidades
no FAS ou FAS-L;
 - Perda da anergia da célula T: pode ocorrer nos processos inflamatórios, infecções e
necrose tecidual, onde se tem APCs ativadas que poderão apresentar antígenos próprios aos
linfócitos e expressar moléculas coestimulatórias;
- Ativação policlonal de linfócitos (ex: infecção com produção de superantígenos);
- Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos;
 - Liberação de antígenos seqüestrados (ex: processos inflamatórios);
- Defeito na regulação de linfócitos Th1 e Th2;
- Falha do linfócito T supressor;
Reações de hipersensibilidade
Segundo Coombs e Gell existem 4 tipos:
Tipo I – é mediada por anticorpos IgE (parasitos e alérgenos) e é imediata, causa eczema, asma e anafilaxia.
Tipo II – produz hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos com IgM e IgG (Bactérias e vírus), através de transfusões sanguíneas e de órgãos, pode causar ainda a eritoblastose fetal.
Tipo III – é mediada por imunocomplexos, causa artrites, glomerulonefrites.
Tipo IV – é mediada por células e é tardia.
Hipersensibilidade Tipo I
Todos os tipos dessa classe são agudas, pois seus sintomas aparecem em poucos minutos, ou seja, suas reações são imediatas.
Os mastócitos ligam-se à IgE via receptores Fc. No encontro com o antígenio – alergênio, a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e libertação de mediadores vasoativos dos mastócitos.
Nesse tipo de hipersensibilidade, nem sempre o primeiro contato pode desencadear uma reação, é necessário então, um segundo contato com o agente, pois as IgE já terão sido produzidas e os sintomas ocorrerão. A resposta IgE se dá em nível local e envolve a estimulação das células B para a produzirem.
Hipersensibilidade Tipo II
São mediadas pela interação de antígenos presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o tecido em questão. Uma vez produzida a união do anticorpo circulante ao agente expresso nos tecidos ao agente expresso nos tecidos, o dano tecidual é causado pela subjacente ativação so sistema complemento ou por células que possuem receptores Fc – monócitos, granulócitos ou células NK que ao ativarem-se iniciam processos de ADCC.
Esse tipo de hipersensibilidade causa dano tecidular, um exemplo são as transfusões de sangue ou de órgãos nas quais o indivíduo está sujeito à rejeição destes tecidos e para isso necessitam tomar imunodepressores e a eritoblastose fetal na qual a mãe não tolera o filho caso o tipo sanguíneo não seja compatível com o dela.
Hipersensibilidade Tipo III
Este tipo de hipersensibilidade é mediado por imunocomplexos.
Hipersensibilidade Tipo IV
É a única mediada por células, sendo este um tipo de hipersensibilidade tardia. O diagnóstico é simples, pois formam-se granulomas subjacutâneos (aglomerados de células TCD4+). Enquanto a resposta celular aumenta a resposta humoral (taxa de anticorpo humoral) diminui.
Este diagnóstico é feito da seguinte forma:
TUBERCULOSE –> Tec. tuberculinização. Aplica-se uma proteína derivada do Mycobacteriumbovis (PPD) por via intradérmica. Se o animal estiver infectado, vai haver na circulação células de memória. Quando a PPD é inserida essas células de memória migram e ativam-se permitindo a visualização de edema, hipertemia e vermelhidão (rubor). Deve-se esperar 72 horas para fazer a leitura.
O diagnóstico para maleinização também é feito dessa forma, todavia a leitura é feita a partir de 48 horas e é feita uma aplicação no olho.
Imunologia dos transplantes e dos tumores
Tumor: conjunto de células (massa de células) de um tipo de tecido que perderam o controle da proliferação celular.
São células normais que estão proliferando aleatoriamente sem controle nenhum (começam e não param mais), não havendo necessidade dessa proliferação exagerada.
Qualquer pessoa pode desenvolver um tumor.
O medico que cuida dessa parte de tumores é o Oncologista.
Tipo de genes presente no material genético (DNA):
Proto-oncogenes:
Genes que determinam a proliferação celular normal, ou seja, de acordo com a necessidade.
São eles que determinam que a célula se divida são quando é necessário.
Oncogenes:
Genes com predisposição ao desenvolvimento do tumor (proliferação descontrolada).
São os responsáveis diretos pelo desenvolvimento do tumor.
Quando estiver tudo normal, ou seja, não existe tumor nenhum é porque os oncogenes estão inativos.
Portanto os oncogenes devem ser mantidos na forma inativa.
A partir do momento em que eles forem ativados a partir de uma mutação, as células vão começar proliferar descontroladamente (o tempo todo) gerando o tumor.
Genes supressores:
Genes que inibem os oncogenes, suprimindo a atividade dos mesmos.
Ou seja, não deixam que os oncogenes sejam ativados.
São os responsáveis indiretos pelo desenvolvimento do tumor.
Tumor Benigno: é capsulado (membrana de tecido conjuntivo denso não modelado) e não ocorre metástase (é quando algumas células tumorais proliferam sem parar e se despendem do local e caem na corrente sanguínea).
É considerado benigno porque é realizada a retirada da capsula então o tumor desaparece do corpo (não volta).
Tumor Maligno: não é capsulado e ocorre metástase (onde parar ela continua proliferando).
OBS¹.: a determinação que vai dizer se o tumor vai se benigno ou maligno é genética, o grupo de genes ativados (existentes no oncogenes) é que vão determinar essa característica.
OBS².: o tumor benigno não pode virar maligno, contundo dependendo da área em que ele se encontre pode ocorre o rompimento da capsula fazendo com que ocorra metástase, contundo esse novo tumor que vai se desenvolver vai ser benigno (capsulado).
O desenvolvimento do tumor (a taxa de proliferação das células tumorais) e quatro vezes mais rápido do que a de células normais.
Aspectos gerais da Imunidade tumoral: como o sistema imune age contra as células tumorais.
Expressão de antígeno que são reconhecidos como corpos estranhos (Linfócitos T, C e NK).
Quando o oncogenes da célula é ativado e a mesma se torna tumoral, ela expressa na superfície a proteínapara que a célula de defesa a reconhece e elimine-a, e cabe ao linfócito T citotóxico e as células NK reconhecerem essa proteína liberando citocinas para destruir a célula tumoral.
Falha na prevenção do crescimento de tumores (genes supressores).
Quando ocorre uma mutação nos genes supressores eles acabam perdendo sua função, acabando por ativar os oncogenes.
OBS³.: então se ocorrer uma mutação ou no oncogenes (impedindo que gene supressor o reconheça e inative) ou nos genes supressores (fazendo com que o mesmo não consiga inativar os oncogenes) vai desencadear a formação de um tumor.
Ativação do sistema imune por estímulos externos para destruir células tumorais efetivamente.
Quando o linfócito T reconhece a proteína ele libera citocinas, tanto para destruir a célula tumoral como para juntar mais linfócitos T e células NK para atacar as células que estão tumorais. Se as células tumorais estão proliferando em velocidade menor do que a da chegada das células do sistema imunológico
Contundo muitas dessas células aumentam a produção de glicocálice (camada de carboidratos da membrana) dificultando assim o reconhecimento da proteína pelo linfócito.
Uma célula infectada por determinados vírus pode perder o controle de sua proliferação, por que o vírus insere o seu DNA no da célula causando uma mutação no oncogenes ativando o mesmo. Um exemplo é o HPV.
No recém-nascido certas células dele apresentam certas proteínas na superfície das células que o adulto na possui, então quando ele atingir uma certa idade algumas células vão passar a reconhecer essa proteínas como corpo estranho, acabando por ocorrer a destruição de células normais, então as células que estão em volta vão proliferar para tentar, mediante estimulo, repor aquelas que foram destruídas, e nesse momento o oncogenes pode ser ativado e desenvolver um tumor.
Células envolvidas com a resposta imunológica a tumores: Linfócitos T, células NK e os macrófagos (vão ajudar fagocitando os restos celulares das células mortas).
Por que o câncer mata?
Um determinado local estar fazendo sua função própria quando um grupo de células começa a proliferar descontroladamente (células tumorais) mais mesmo assim elas continuam sendo células normais, então elas podem exercer suas funções normalmente, contundo como o numero de células aumentou, o numero de produtos (ex.: no fígado o produto pode ser a produção de insulina) produzido naquele local também aumenta, podendo assim alterar outras funções que podem levar o individuo a morte.
Mecanismos de evasão da resposta imune: o que as células tumorais fazem para fugir da resposta imunológica (para não serem reconhecidas como tumores)
Antígenos glicopeptídicos e antígenos glicoprotéicos alterados: se a célula é tumoral ela expressa na superfície uma proteína que pode estar ligada a um carboidrato do glicocálice (se for proteína vai estar ligada a uma glicoproteína se for um lipídeo a um glicolipídeo), se essa que estiver sendo expressa for reconhecida o s. imunológico reconhece como célula tumoral então vai vir para atacar, contundo se o glicocálice estiver muito expresso, os glicolipídeos a e as glicoproteínas, apesar de estarem mostrando que a célula estar tumoral, podem não ser reconhecidas e o tumor vai desenvolver.
Apresentação na superfície de antígenos tumorais que podem induzir tolerância imunológica especifica: pode haver a expressão de um antígeno tumoralde dentro de uma célula tumoral, então o linfócito T vai e reconhece liberando citocinas para tentar eliminar, mas se ele apresentar essa proteína com alguma modificação fazendo com que o sistema imune a veja/reconheça como algo próprio (corpo próprio) sendo assim tolerado, enganando assim o sistema imune.
As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores: existem linfócitos T reguladores (são aqueles que vão reconhecer o que é próprio do que não é próprio) que uma vez que eles reconhecem aquilo que é estranho (não próprio), ele vai liberar citocinas para ativar os outros linfócitos, regulando assim a resposta imunológica. Existem linfócitos T que liberam substâncias para os outros linfócitos T avisando que não é corpo estranho (mesmo estando um pouco diferente do normal), então se os linfócitos T reguladores forem destruídos as células não irão saber o que próprio do que não é então as células podem acabar reconhecendo aquilo que é próprio como não sendo próprio, ocorrendo destruição de células, necessitando assim ocorrer renovação do local que estar sendo destruído, nessa proliferação pode ocorrer alteração do oncogenes.
Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam a resposta imunológica: a célula é tumoral, mas não expressa uma proteína na superfície avisando que a mesma é tumoral, o linfócito não reconhece e as mesmas proliferam descontroladamente levando a morte.
Tumores podem não induzir as células T (CLT) porque a maioria das células tumorais não expressão co-estimuladoras ou moléculas de MHC I: o linfócito T para reconhecer aquele antígeno ele liga e mantêm-se ligando graças às moléculas co-estimuladoras, se não expressar as co-estimuladoras ele ligar e fica desligando não chegando a desencadear a liberação de citocinas para atrair outras células e ativar o linfócito T.
Produtos das células tumorais podem suprimir a resposta imunológica antitumoral: as células tumorais podem produzir substâncias que vão impedir/inativar os linfócitos T.
Imunoterapias contra tumores
Quimioterapia: são quimioterápicos (substancias químicas semelhantes às citocinas que são liberadas pelos linfócitos e células NK) que serão injetados (endovenosa), que vão tentar destruir as células tumorais (juntamente com o sistema imune) sem destruir o resto (células normais) que não acontece, acabando por diminuir a imunidade da pessoa.
Radioterapia: usada para combater tumores localizados, utiliza radiação naquele ponto, contundo necessita estar localizando em um local de fácil acesso (sem muitos órgãos ou estruturas que estejam na frente dele impedindo assim o acesso direto da radiação) quanto mais externo melhor.
Administração de células tumorais mortas: para estimular a produção de anticorpos contra aquele antígeno da célula tumoral, dando assim uma ajuda a mais ao s. imunológico (alem dos linfócitos vai ter um monte de anticorpos). Contundo só vai funcionar se o profissional souber que aquele antígeno é para aquele tipo de câncer que o paciente possui.
Estimulação da imunidade do hospedeiro contra tumores provenientes de citocinas e moléculas coestimuladoras: aumento da imunidade através da administração de citocinas que são capazes de destruir as células tumorais e moléculas coestimuladoras capazes de permitir a interação dos linfócitos T com as células tumorais, mantendo a união para que a células seja destruída.
Bloqueamento das vias inibitórias para promover imunidade tumoral (através da imunoterapia): a célula T precisa da B7 (molécula coestimuladora) para reconhecer a proteína da superfície da célula tumoral e liberar citocinas, se a B7 não for expressa não vai ocorrer à ativação do linfócito. Então vai inibir o inibidor da B7, para que a B7 possa ser expressa.
Estimulação via especifica: então vai administrar substâncias inflamatórias que aumentam a produção linfócitos T (estimulam a proliferação de linfócitos) aumentando assim a resposta contra as células tumorais (destruição). Vai estimular a produção, destruindo as células tumorais e as células normais.
Imunoterapia passiva para tumores com células T e NK: vai administrar células T e substâncias que estimulam a proliferação de células T(citocinas). Substâncias já prontas.
Imunoterapia com anticorpos antitumorais: administra os anticorpos capazes de reconhecer os antígenos tumorais, para atrair células de defesa para matar células tumorais.
Câncer pode ser curado?
Se a terapêutica conseguir eliminar por completo todas as células tumorais, cura. Contundo, se restar uma única célula que não morreu pode gerar um novo tumor.
Imunologiados Transplantes
Conceitos básicos:
Enxerto: tecido ou órgão que será transferido de um local para outro em um mesmo organismo ou de um organismo para outro, da mesma espécie ou de espécies diferentes.
Toda retirada de um tecido ou órgão de um local para outro no mesmo individuo, de um individuo para o outro dentro da mesma espécie ou de espécies diferentes é transplante.
Classificação dos transplantes em varias formas de enxertos:
Auto-enxerto: ocorre no de um local para o outro no meu próprio organismo.
Apresenta autoantígenos.
Aloenxerto ou enxerto halógenio: ocorre na mesma espécie.
Apresenta aloantígenos: qualquer proteína que estar sendo reconhecida como corpo estranho, sendo ela própria ou não.
Que nas células presente no tecido da pessoa recebedora do enxerto não existam. Podendo desencadear uma rejeição.
O recebedor possui um tipo de proteína que estar localizada no interior da célula e apenas uma pequena parte dela estar exposta, então ele recebe o enxerto e nesse enxerto essa mesma proteína (e por ser a mesma proteína não mostra incompatibilidade nos testes) estar exposta completamente, então a parte que estar exposta no enxerto que não estar exposta no tecido do recebedor vai ser reconhecida como corpo estranho, então as células de defesa vão reconhecer esse aloantígeno (apresar de ser igual/própria e reconhecida como não sendo).
Xenoenxerto: ocorre em espécies diferentes.
Apresenta xenoantígenos.
Enxerto também é transplante.
A rejeição ocorre através de um processo inflamatório crônico, nem sempre sendo imediata, gerando necrose em uma área de tecido que não deveria necrosar, porque as células de defesa que serão atraídas para o local vão liberar citocinas para destruir o que elas consideram com corpos estranhos e o que é normal da área, lesando assim toda a área por isso tornar-se necessária a retirada do enxerto.
Respostas Imunológicas (reconhecimento) aos antígenos (aloantígenos) no transplante:
Reconhecimento das células transplantadas como próprias ou estranhas é determinado por genes polimórficos herdados de ambos os pais e expressos de maneira co-dominante (ambos os genes/características são expressos porque ambos são dominantes).
O aloantígeno é manifestado por co-dominância.
O ideal é receber enxertos das gerações anteriores e não das posteriores; sendo também mais ideal e menor a possibilidade de rejeição receber enxertos do pai ou da mãe do que do irmão (a), pois nem todos os genes são iguais nos irmãos.
Moléculas da MHC (molécula do complexo de histocompatibilidade) são responsáveis por quase todas as reações de rejeições fortes (rápida).
Cada individuo possui uma molécula MHC única (é parecida mais nunca é totalmente igual) com determinada seqüência de aminoácidos.
Cada célula apresentadora de antígeno possui uma MHC guardada dentro dela, então o recebedor recebe um enxerto, então esse recebedor pega uma infecção, então as células de defesa que ele recebeu junto com o enxerto vão fagocitar o corpo estranho, processá-lo e expressar a partícula antigênica na superfície, na hora que a MHC for expressa na superfície as suas células de defesa vão reconhecê-la (MHC) como sendo um corpo estranho, além da partícula antigênica.
Então se a MHC for compatível não ocorre rejeição.
Por isso nem sempre a rejeição é imediata.
Reconhecimento direto de moléculas da MHC estranha é uma reação cruzada de um receptor de célula T normal que foi selecionado para reconhecer uma molécula de MHC própria e um peptídeo estranho, como a molécula de MHC alógenica e um peptídeo.
Quem vai reconhecer o aloantígeno é o receptor da célula T, para manter esse reconhecimento precisa das proteínas co-estimuladoras (B7, CD28 ou CD40) se não a reação não é desencadeada; então uma das medicações para tentar não deixar ocorrer rejeição é tentar evitar que as moléculas co-estimuladoras se manifestem e ocorra a resposta imunológica, porque pode ser ela a causa de uma rejeição (se um aminoácido for diferente). Então se o antígeno que foi recebido não expressar a molécula co-estimuladora não vai ocorrer à resposta imunológica e com isso a rejeição.
Então umas das medicações utilizadas para não gerar rejeição são aquelas que inibem as moléculas co-estimuladoras.
Uma molécula alogenica (veio com um aloenxerto) com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula de MHC própria mais um peptídeo estranho articulado.
O recebedor possui uma molécula de MHC alogenica que veio do enxerto e ela pode vir ligada a um peptídeo que imite o peptídeo da sua MHC (própria) na região aminoterminal, sendo igual ao da sua MHC não ocorrendo rejeição pela MHC, contundo pode vir junto com ele um outro peptídeo que é o que recebedor não possui, sendo então esse peptídeo estranho o corpo estranho desencadeando uma rejeição.
Então não é a MHC toda que é estranha mais só a parte que possui o peptídeo estranho na parte da MHC que é expressa na superfície junto com o corpo estranho.
Ate 2% das células T do individuo são capazes de reconhecer e responder primeiramente a uma única molécula de MHC estranho. E esta alta freqüência de células T reativas contra moléculas do MHC alogenicas é uma das razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunológicas in vivo.
Apenas uma única molécula de MHC estranha é capaz de desencadear resposta imunológica.
As células T são reativas, ou seja, tem capacidade de reagir contra antígenos estranhos, então apenas um única molécula estranha desencadeia a resposta de 2% das células T reativas.
Moléculas do MHC alogenicas podem ser processadas e apresentadas por células apresentadoras de antígenos do receptor que penetrem nos enxertos. Então aloantígenos podem ser reconhecidos por células T e desencadear resposta imunológica de forma direta e indireta.
Resposta direta: pelo Tcd8. Quando é direta a própria células T citotóxica vai e reconhece o antígeno e libera citocinas para destruir-la.
Mas pode ocorrer resposta indireta.
Resposta Indireta: Tcd4.
A Tcd4 vai liberar citocinas pra ativar o Tcd8 que vai ser atraído para o local para poder realizar ação citotóxica, de maneira indireta.
Ativação dos linfócitos T aloreativos:
Os linfócitos T somente serão ativados na dependência das moléculas co-estimuladoras.
Mecanismos efetores:
Rejeição Hiperaguda:
Se caracteriza pela oclusão trombótica (formação de um trombo) da vasculatura do enxerto que se inicia minutos ou horas (rápida) após a anastomose (região de conexão/junção) entre os vasos sanguíneos do hospedeiro/recebedor e do enxerto.
É mediada por anticorpos presentes na circulação do hospedeiro que se liga aos antígenos endoteliais do vaso (células endoteliais que apresentam antígenos na superfície).
Provoca vasodilatação.
Anticorpos presentes na superfície das células endoteliais são IgM.
Rejeição Aguda:
É um processo de lesão vascular e parenquimatosa (tecidual) mediadas pelas células T e anticorpos (IgG) que geralmente se inicia após a primeira semana do transplante.
A lesão não é só da parede do vaso sanguíneo mais do tecido também.
Rejeição Crônica:
Os enxertos vascularizados que sobrevivem durante mais de 6 meses desenvolvem lentamente oclusão arterial dos vasos endotelial. Como resultado da proliferação das células musculares lisas da íntima (parede do vaso) levando a lesão isquêmica.
As medicações usadas para reduzir a rejeição por transplante são chamadas de imunossupressores (são ricas em corticóides), e reduzem a resposta inflamatória.