Integração Metabólica: Ciclo de Krebs e Reações Chave

Prévia do material em texto

1
MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO 
UNIVERSIDADE FEDERAL DOS VALES DO JEQUITINHONHA E MUCURI 
DISCIPLINA DE BIOQUÍMICA 
PROFESSOR: MARCUS HENRIQUE CANUTO 
 
INTEGRAÇÃO METABÓLICA 
 As reações metabólicas dos carboidratos, lipídeos, aminoácidos e bases púricas e pirimídicas, estudadas 
separadamente, ocorrem, na realidade, de modo integrado, visando a reprodução, o crescimento e desenvolvimento celular. 
A via final comum ao catabolismo de todas essas biomoléculas é o Ciclo de Krebs. Esse ciclo representa a mais importante 
série de reações na economia celular, na qual a energia dos processos oxidativos é liberada e captada. Ele possui também 
uma função importante pelo fato de que alguns de seus intermediários podem ser utilizados para síntese de metabólicos 
necessários para outras funções na célula, como por exemplo a formação de aspartato a partir de oxaloacetato. 
 O acetil-CoA representa uma típica substância da interrelação metabólica. As três grandes vias do 
metabolismo dos carboidratos, dos lipídeos e das proteínas, encontram um denominador comum no acetil-CoA. O esquema 
abaixo mostra o catabolismo das grandes moléculas nutrientes que são degradadas em seus blocos construtivos tais como: 
polissacarídeos, produzindo hexoses ou pentoses; lipídeos, produzindo ácidos graxos, glicerol e outros componentes; e 
proteínas, produzindo os aminoácidos. Posteriormente, as hexoses, as pentoses, o glicerol, os ácidos graxos e os 
aminoácidos são desdobrados formando o acetil-CoA e alguns produtos finais. Finalmente, os grupos acetílicos do acetil-
CoA são canalizados para o percurso catabólico final comum, onde são oxidados à dióxido de carbono e água com a 
produção de energia sob a forma de ATP. Isso ocorre graças à integração existente entre as reações do Ciclo de Krebs e às 
reações da Cadeia Respiratória. 
ESQUEMA 01 
 
Proteínas Polissacarídeos Lipídeos 
 
 ADP + Pi ADP + Pi ADP + Pi 
 
 ATP ATP ATP 
 
Aminoácidos Hexoses e Pentoses Ácidos Graxos e Glicerol 
 
 ADP + Pi 
 
 ATP 
 
 Fosfoenolpiruvato 
 
 ADP + Pi ADP + Pi 
 
 ATP ATP 
 
 Piruvato 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ADP + Pi 
 
 ATP 
 
 
 
 
 
 O2 + e
- + H+ H2O 
 
 
 Note que as vias catabólicas iniciam-se a partir de diversos polissacarídeos, lipídeos e proteínas e 
convergem para uma rota final comum: o Ciclo de Krebs. A o contrário, as vias biossintéticas divergem; elas iniciam a partir 
de poucos precursores do Ciclo de Krebs e formam espécies muito diferentes de biomoléculas (carboidratos, lipídeos e 
aminoácidos). Como estamos observando, existe uma importante integração entre o metabolismo das diversas biomoléculas. 
 Várias são as reações chaves que contribuem para a integração metabólica, possibilitando interconversões 
entre carboidratos, lipídeos e aminoácidos. Os esquemas que se seguem darão a vocês uma visão global de como o 
organismo utiliza esses metabólicos. 
Acetil CoA 
Ciclo de 
Krebs 
Cadeia Respiratória 
Transporte de Elétrons NH3 CO2 
 2
 Algumas das principais reações, com suas respectivas enzimas que contribuem para a integração dos 
diversos metabolismos são apresentadas abaixo: 
1 – Piruvato desidrogenase: 
 Piruvato Acetil-CoA + CO2 
2 – Piruvato quinase: 
 P-enolpiruvato + ADP+ Pi Piruvato+ ATP 
3 – Carboxilase pirúvica 
 Piruvato + ATP + CO2 Oxaloacetato + ADP+ Pi (usa Biotina e é ativada pelo Acetil-CoA) 
4 – Fosfoenolpiruvato - Carboxiquinase: 
 Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2 Oxaloacetato + GTP 
5 – Acetil-CoA – Carboxilase: 
 Acetil-CoA + ATP + H2O + CO2 Malonil-CoA + ADP + H3PO4 (Biotina) 
6 – Propionil-CoA – Carboxilase 
 Propionil-CoA + ATP + H2O + CO2 Metilmalonil-CoA + ADP + H3PO4 (Biotina) 
 
ESQUEMA 02 
 DNA e RNA Glicogênio 
CO2 + Pentose 
 
 Glicose 
 NADPHH+ NADP+ 
 
Ácidos Graxos Malonil CoA 
 
Corpos Cetônicos 
 Fosfoenolpiruvato 
 
Colesterol Piruvato 
 
 NADPHH+ NADP+ Acetil CoA 
 
 Citrato Oxalacetato Aspartato 
 
 Isocitrato Malato 
 
 ∝ Cetoglutarato Fumarato Pirimidinas e Aminoácidos 
 
 Aminoácidos Succinil CoA 
 Metilmalonil CoA Propionil CoA 
 
 
Através do esquema 2 podemos concluir que: 
a) Os carboidratos são conversíveis em ácidos graxos, pois o acetil-CoA formado pela via glicolítica pode se transformar 
em malonil-CoA, um precursor dos ácidos graxos. 
b) Os ácidos graxos não podem ser convertidos em carboidratos embora sejam degradados em acetil-CoA. Isto porque o 
equivalente a dois átomos de carbono, adquiridos pelo acetil-CoA é oxidado no Ciclo de Krebs, antes da produção de 
ácidos dicarboxílicos. 
c) Ainda podemos notar a interrelação existente entre o metabolismo dos carboidratos e lipídeos, quando analisamos a 
influência da via das pentoses sobre a síntese de ácidos graxos e colesterol. 
 O NADPH gerado pela via das pentoses é utilizado na síntese dos lipídeos. Assim uma deficiência no metabolismo dos 
 carboidratos reflete na biossíntese dos lipídeos. Lembre-se que essas vias têm a mesma localização celular: citosol. 
 No jejum ou no diabetes não há metabolização de glicose; como conseqüência, não há formação do NADPH pela via das 
 pentoses e nem síntese do acetil-CoA pela glicólise. O organismo então, lança mão da via de degradação de ácidos 
graxos 
 para produzir acetil-CoA. Esse excesso não étotalmente drenado pelo Ciclo de Krebs por deficiência de oxaloacetato, 
 oriundo principalmente da glicose. Como consequência, em jejum prolongado e diabetes, há um acúmulo de acetil-CoA 
que 
 não segue a via da síntese de ácidos graxos por falta de NADPH. 
As alternativas que seguem são: formação de colesterol e corpos cetônicos. Porém, a síntese do colesterol também requer 
NADPH; então, o acetil-CoA canaliza-se para a formação de grandes quantidades de corpos cetônicos que acumulam-se 
no sangue e são excretados na urina. 
d) Também certos aminoácidos podem ser sintetizados a partir dos carboidratos via transformação da glicose até piruvato e 
moléculas do Ciclo de Krebs (acetil-CoA, ∝-cetoglutarato, oxaloacetato). 
e) Dependendo dos intermediários produzidos no metabolismo dos aminoácidos, esse podem ser convertidos em 
carboidratos e/ou lipídeos. 
f) Propionil-CoA aparece como produto do catabolismo de : pirimidinas, certos aminoácidos como valina e treonina e 
ácidos graxos de número ímpar de átomos de carbono. O propionil-CoA entra no Ciclo de Krebs como succinil-CoA. 
 
 3
ESQUEMA 03 
 glicogênio 
 piruvato 
Aminoácidos glicogênicos oxaloacetato 
 ∝-cetoglutarato fosfoenolpiruvato 
Aminoácidos cetogênicos Acetil-CoA Corpos cetônicos 
 Intermediários da síntese de glicogênio 
Aminoácidos mistos Acetil-CoA 
 
 O Esquema 04 mostra que o ácido acético, na forma de acetil-CoA tem um papel central como precursor 
biossintético de muitos lipídeos. 
ESQUEMA 04 
Ácidos Graxos Carboidratos Aminoácidos 
 
Malonil-CoA Acetil-CoA Acetoacetil-CoA 
 
 Acetil-CoA 
Ácidos Graxos CO2 Hidroximetil-glutaril-CoA 
 
Triacilglicerol Corpos cetônicos Terpenos 
e 
outros lipídeos complexos Colesterol 
 
 Ácidos Biliares Hormônios Esteróides fecais 
 Esteróides 
 
ESQUEMA 05 
 Integração entre o metabolismo das bases púricas e pirimídicas com os carboidratos, aminoácidos e lipídeos. 
 Glicose 
 
Piruvato Ribose 
 
Acetil-CoA PRPP 
 
Ácidos graxos Bases púricas DNA 
 Bases pirimídicas RNA 
 
 Ciclo de Aminoácidos Ciclo 
 Krebs da Uréia 
 Carbamil fosfato Uréia 
 
 Outro esquema, simplificado, que poderá mostrar as interconversões possíveis entre carboidratos, lipídeos e certos 
aminoácidos: ESQUEMA 06 
Hexoses Ácidos graxos 
 CO2 
Piruvato Acetil-CoA Triglicerídeo 
 
Aspartato Oxaloacetato Citrato CO2 
 
Alanina Malato ∝-cetoglutarato glutamato 
 
 CO2 
 Fumarato Succinato 
 Todas estas vias metabólicas são controladas pela célula viva de acordo com suas necessidades e por mecanismos 
diversos. Por exemplo: a própria carga energética disponível, na célula, controla o caminho seguido pelos diversos 
metabólitos. Existem pontos de controle dessas reações feitos pelos próprios níveis de ATP, ADP e AMP, como é o caso da 
reação de transformação da frutose 6-P em frutose 1,6-di-P, catalisada pela fosfofrutoquinase. Essa enzima, é estimulada 
quando há elevação dos níveis de ADP e AMP e consequentemente diminuição dos níveis de ATP. Sua inibição ocorre 
quando os níveis de ADP e AMP diminuem e o de APT se eleva. 
 Outra enzima controlada pela concentração do ATP é a citrato sintetase. Como o Ciclo de Krebs é a via final comum 
ao metabolismo dos carboidratos, lipídeos e aminoácidos, um controle a nível de uma de suas enzimas provocará controle no 
catabolismo de todos eles. Inibição da síntese do citrato eleva a concentração de acetil-CoA, provocando assim, aumento na 
síntese de ácidos graxos. 
 Na regulação dessa integração metabólica, estão também envolvidos os mecanismos nervosos e hormonais. Ora, a 
célula necessita de um trabalho organizado em que a anarquia não é permitida. É pois, um dos maiores desafios à bioquímica 
atual a compreensão dos mecanismos pelos quais uma determinada ordem é mantida entre as inúmeras reações metabólicas 
possíveis.