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CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS DOS SISTEMAS IMUNE E HEMATOLÓGICO
ADAPTAÇÃO CELULAR: AS CÉLULAS TAMBÉM SE AJUSTAM
PROFA. ME. ELAINE LOPES
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DEFINIÇÕES
Patologia significa o estudo (logos) do sofrimento (pathos).
A Patologia Moderna é tanto uma ciência quanto uma prática clínica.
Concentra nos mecanismos que as células, tecidos e órgãos realizam quando lesados e nas alterações estruturais.
Todas as formas de lesão tecidual iniciam-se com alterações moleculares ou estruturais das células.
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Patologia
Patologia Geral:
• estuda os fundamentos das doenças e objetiva a compreensão e a classificação das lesões básicas.
Patologia Especial:
• que estuda as características de cada doença, de acordo com o órgão e sistema acometido.
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Os quatro cernes da Patologia
1. Etiologia ou causa: fatores intrínsecos ou genéticos e adquiridos.
2. Patogenia: sequência de eventos da resposta das células ou tecidos ao agente etiológico, desde o estímulo inicial até a expressão final da doença em si.
3. Alterações morfológicas (morfopatologia): alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico. É dividido em Anatomia Patológica e Histopatologia.
4. Desordens funcionais e manifestações clínicas (Fisiopatologia): características clínicas como sinais e sintomas.
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Patologista
Reconhecer, interpretar e entender as lesões e as doenças, de modo a estabelecer racionalmente [sem empirismo!] o diagnóstico morfológico (as vezes também o diagnóstico etiológico provável) e o prognóstico.
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CASO ………
 Um homem de meia idade, 54 anos, trabalhador rural, queixava-se já há algum tempo de dores de cabeça. Certa manhã, ao levantar-se da cama, começou vomitar e queixou-se de fortes dores no peito. Sua esposa e sua filha o levaram ao hospital, onde deu entrada no Pronto Atendimento inconsciente. Durante o atendimento de emergência o paciente sofreu duas paradas cardiorrespiratórias, foi reanimado e encaminhado para o setor de Unidade de Terapia Intensiva devido ao seu estado grave. No exame físico foi sugerido infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. Foram coletadas amostras de sangue para dosagem de creatina quinase e outras enzimas que são indicadoras de lesão celular. Posteriormente, o paciente foi avaliado pelo neurologista e cardiologista, que informaram à família que ele havia entrado em estado de coma, realizou exame de imagem Ressonância Magnética foi diagnosticada lesão cerebral devido ao infarto agudo do miocárdio e às duasparadas cardiorrespiratórias. Depois de quatro semanas o paciente já havia saído do estado de coma e voltado ao seu estado de consciência, porém com sequelas significativas. Recebeu alta hospitalar e iniciou acompanhamento médico e fisioterapêutico periodicamente. Na consulta com o neurologista, a esposa relatou que o paciente era fumante há 36 anos, que fazia ingestão de bebida alcoólica todos os dias e que era hipertenso, porém não tomava o medicamento todos os dias como recomendado pelo médico. Na avaliação fisioterapêutica foi observada sequela de hemiplegidireta associada à perda da sensibilidade, da fala (afasia) e da visão. Encontra-se acamado e em processo de reabilitação. 
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Respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos
As células tendem a manter a homeostasia.
Estresses fisiológico ou estímulos patológicos podem desencadear uma ADAPTAÇÃO CELULAR.
A resposta adaptativa pode consistir em:
Hiperplasia: aumento no número de células.
Hipertrofia: aumento no tamanho de cada célula.
Atrofia: redução no tamanho e na função das células.
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CÉLULA NORMAL
ADAPTAÇÃO
LESÃO CELULAR
MORTE CELULAR
Incapacidade para se adaptar
Estresse, aumento da demanda
Estímulo nocivo
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ADAPTAÇÃO
MORTE CELULAR
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HIPERPLASIA
Aumento no número de células de um órgão ou tecido, podendo resultar em um aumento do seu volume.
Hiperplasia fisiológica:
Hiperplasia hormonal: ocorre aumento quando necessário.
Hiperplasia compensatória: após dano.
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HIPERPLASIA
Hiperplasia patológica
	São causadas por estimulação excessiva das células-alvo por hormônios ou por fatores de crescimento.
Ex: hiperplasia prostática benigna, hiperplasia endometrial, etc..
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Hiperplasia fibrosa na mucosa jugal
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HIPERTROFIA
Aumento no tamanho das células, resultando em aumento do órgão.
Hipertrofia fisiológica: hipertrofia muscular, cardíaca, aumento do útero na gravidez.
Mecanismos de hipertrofia: envolve várias vias de transdução de sinais com indução de vários genes.
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ATROFIA
Redução no tamanho da célula devido a perda de substância celular.
Atrofia fisiológica: notocorda embrionária, útero após o parto.
Atrofia patológica: depende da causa
Principais causas:
Diminuição da carga (desuso): atrofia muscular
Perda da inervação: lesão nos nervos
Diminuição do suprimento sanguíneo: isquemia - asterosclerose no cérebro
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ATROFIA
Principais causas:
Nutrição inadequada: desnutrição – caquexia.
Perda da estimulação endócrina: menopausa.
Envelhecimento: atrofia senil.
Pressão: compressão de um tecido.
 
 Apesar das células atróficas terem um funcionamento reduzido elas não estão mortas.
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ATROFIA
Mecanismos de atrofia:
Aumento da degradação de proteínas.
Aumento de vacúolos autofágicos.
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METAPLASIA
Alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substituída por outro tipo de célula adulta.
Ex: substituição do epitélio colunar por escamoso no trato respiratório em resposta a irritação crônica.
Mecanismo: ocorre uma nova via de diferenciação de células-tronco presentes em tecidos normais.
A diferenciação ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que cerca a célula.
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METAPLASIA
Metaplasia escamosa
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COMPARAÇÃO  ENTRE  ÁREAS  DE  EPITÉLIO  CERVICAL  PLANO  NORMAL  E  METAPLÁSICO,  FOTOGRAFADAS  NO  MESMO  AUMENTO
normal
metaplasia
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DISPLASIA
Condição adquirida caracterizada por alterações do crescimento e da diferenciação celular.
Exemplos: displasias epiteliais (ocorrem com graus variados de aumento da proliferação celular com distúrbio de maturação e atípicas).
Nem sempre progridem para câncer.
Mais frequentemente originam-se de epitélios metaplásicos.
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LESÃO E MORTE CELULAR
Lesão celular reversível: 
Lesão celular irreversível e morte celular: 
NECROSE
APOPTOSE
ESTÍMULO NOCIVO
ESTÁGIO REVERSÍVEL ?
PONTO EM QUE SE TORNA IRREVERSÍVEL
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Necrose e apoptose
Quando o dano à membrana é severo, enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares vazam. Ligação à fatores patológicos.
Estímulos nocivos que danificam o DNA causa a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas.
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LESÃO REVERSÍVEL
Lesão Reversível:
↓ da fosforilação oxidativa.
↓ ATP
Acúmulo de Na intracelular
Difusão de K
	
	O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água produzindo tumefação celular aguda (edema).
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LESÃO REVERSÍVEL
Edema da célula e suas organelas.
Formação de bolhas na membrana plasmática.
Glicogênio é depletado.
Deslocamento dos ribossomos do Retículo Endoplasmático (RE).
Cromatina nuclear forma agregados.
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LESÃO IRREVERSÍVEL
Aumento do edema celular.
Rompimento dos lisosssomas.
Vacuolização das mitocôndrias
Extensa lesão da membrana plasmática
Formação de densidades amorfas ricas em cálcio na matriz mitocondrial.
Extravasamento de metabólitos, proteínas e coenzimas.
Ativação de hidrolases ácidas e digestão enzimática dos constituintes citoplasmáticos e nucleares. 
Núcleo: picnose, cariorréxis e cariólise. 
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LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXIA
Lesão Irreversível:
	A célula morta pode ser substituída porgrandes massas, compostas de fosfolipídios.
	Estas são fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos.
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Mecanismos de lesão irreversível
A irreversibilidade é definida pela incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial e os acentuados distúrbios na membrana.
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CARACTERÍSTICS DA NECROSE E APOPTOSE
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Causas de lesão celular
Hipóxia: influencia a respiração oxidativa. A hipóxia é precedida por:
Perda do suprimento sanguíneo.
Oxigenação inadequada devido à insuficiência cardiorrespiratória.
Perda da capacidade de transporte.
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Causas de lesão celular
2. Substâncias químicas e drogas: alteram a permeabilidade da membrana ou a integridade de uma enzima.
3. Agentes físicos: traumatismo, calor, frio, energia radiante, etc.
4. Agentes infecciosos: vírus , bactérias e fungos.
5. Acúmulo de lipídios: degeneração gordurosa. Ex: esteatose.
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Causas de lesão celular
6. Reações imunológicas: reação inflamatória e doenças autoimunes.
7. Distúrbios genéticos: malformações congênitas.
8. Desequilíbrios nutricionais: dietas, distúrbios alimentares, desnutrição.
9. Estresse Oxidativo: acúmulo de radicais livres.
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MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES
Diminuição do ATP.
Dano mitocondrial.
Fluxo intracelular de Ca e perda da homeostasia do Ca.
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio.
Defeitos na permeabilidade da membrana.
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DIMINUIÇÃO DO ATP
Está relacionado a hipóxia e lesões químicas.
Efeitos da redução do ATP na célula:
Redução da atividade da bomba de Na,K ATPase.
Depósito de glicogênio é consumido.
Deficiência na bomba de Ca resulta em influxo de Ca com efeitos deletérios para vários componentes celulares.
Redução na síntese protéica e resposta das proteínas não dobradas.
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Dano mitocondrial
A lesão celular geralmente é acompanhada por lesão mitocondrial.
As mitocôndrias podem ser lesionadas por:
 do Ca no citosol.
Estresse oxidativo
Degradação de fosfolipídios.
Extravasamento do citocromo c no citosol.
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Fluxo intracelular de Cálcio e perda da homeostasia do Cálcio.
A isquemia e certas toxinas causam aumento inicial nas concentrações de Cálcio.
O aumento no Ca++ leva a ativação de várias enzimas como ATPase, fosfolipase, protease e endonuclease.
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Acúmulo de radicais livres derivados 
do oxigênio
Um radical livre é uma espécie química que possui um elétron não pareado.
Provém da energia radiante ou de reações de oxido-redução.
OH· (íon hidroxila),O2· superóxido.
Espécies reativas OH· (íon hidroxila),O2· superóxido.
As espécies reativas do oxigênio danificam lipídios, proteínas e ácidos nucléicos, lesando membranas e organelas.
Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e eliminação de radicais livres leva a um estress oxidativo.
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Defeitos na permeabilidade da membrana
Causas da perda da membrana:
Disfunção mitocondrial.
Perda progressiva de fosfolipídios: ativação de fosfolipases.
Anormalidades no citoesqueleto: ativação de proteases.
Radicais tóxicos do oxigênio: espécies reativas de oxigênio causam lesões nas membranas celulares.
Produtos da degradação dos lipídios: promovem a degradação dos fosolipídios.
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NECROSE
A necrose se refere ao espectro de alterações morfológicas que ocorrem após a morte celular.
Macroscopicamente e histologicamente correspondente a morte celular que ocorre devido a uma lesão exógena.
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Necrose de liquefação
Digestão imediata das células mortas. 
Presença de área líquida – exsudato inflamatório.
Ex: lesão no tecido encefálico.
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TIPOS DE NECROSE
NECROSE CASEOSA:
 Aparência semelhante a um queijo;
Área branca e fria;
Ex: casos de turbeculose
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NECROSE POR GANGRENA
 REGIÃO DAS EXTREMIDADES;
LOCAIS QUE SOFREM ISQUEMIA;
DESENVOLVE A PARTIR DE UM FERIMENTO, CAUSADO POR AGENTES EXTERNOS;
Ex: PACIENTES DIABÉTICOS.
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APOPTOSE
Morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado.
Apoptose é importe em situações fisiológicas:
Destruição programada durante a embriogênese.
A involução dependente de hormônios nos adultos.
Eliminação celular em populações celulares em proliferação.
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APOPTOSE
Morte das células do hospedeiro que cumpriram seu propósito.
Eliminação de linfócitos auto reativos potencialmente danosos.
Morte celular induzida por células T citotóxicas.
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APOPTOSE
Apoptose em condições patológicas:
Induzida por estímulos nocivos.
Lesão celular em doenças viróticas.
Atrofia patológica dos órgãos parenquimatosos após obstrução.
Morte celular nos tumores.
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APOPTOSE
MORFOLOGIA:
Encolhimento celular.
Condensação da cromatina.
Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos.
Fagocitose das células apoptóticas ou corpos celulares.
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MECANISMOS DA APOPTOSE
A apoptose pode ser dividida em uma fase de ativação (caspases tornam-se cataliticamente ativas) e uma fase de execução (caspases provocam a morte celular).
A ativação pode ocorrer através de 2 vias distintas, mas convergentes.
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APOPTOSE – VIA EXTRÍNSECA
Ativação de receptores de morte celular (TNF e Fas).
Fas liga a uma proteína adaptadora (FADD).
FADD liga a caspase 8 ou 10 inativa.
Ativação de várias pré-caspases gerando a ativação da casapase 8.
Caspase 8 inicia uma casacata de ativação de caspases. 
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APOPTOSE – VIA INTRÍNSECA
	Resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial com liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma.
Bcl2 e Bclx são proteínas antiapoptóticas e Bak, Bax e Bim são pró-apoptóticas.
Quando os níveis de Bcl2-Bclx esta são substituídas por Bak, Bax e Bim.
Quando os níveis de Bcl2-Bclx diminuem a permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta e ocorre a liberação de proteínas que ativam a caspase 9.
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APOPTOSE – FASE EFETORA
Caspases iniciadoras (8 e 9) efetoras (3 e 6).
Clivam proteínas do citoesqueleto e do núcleo.
Ativam uma DNAse.
p53
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ESTEATOSE – DEGENERAÇÃO GORDUROSA
Deposição anormal de triglicerídios nas células parenquimatosas.
Causas: toxinas, desnutrição protéica, diabetes, obesidade e anóxia.
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