Fármacos Colinomiméticos e Receptores Colinérgicos

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FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS 
Fármacos que mimetizam a acetilcolina. 
 
SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO 
Tanto o neurônio pós-ganglionar como o pré-ganglionar liberam acetilcolina. 
OBS: O pré-ganglionar do simpático também libera acetilcolina, assim como o pós-ganglionar das 
glândulas sudoríparas e dos vasos dos músculos esqueléticos, que tem inervação simpática. 
 
 
 
SÍNTESE DA ACETILCOLINA (Ach) 
A colina é levada através do 
transportador (simporte de íons sódio) para o 
interior do terminal pré-sináptico, onde interage 
com o acetil-CoA – proveniente da glicólise. 
A colina pode ser proveniente do 
próprio metabolismo da acetilcolina pela 
acetilcolinesterase, que gera colina e acetato 
(35% a 50% da colina); de reservas plasmáticas 
através do lipídio fosfatidilcolina, uma vez q a 
colina não atravessa a barreira hematoencefálica 
e a fosfatidilcolina consegue; e dos fosfolipídios 
de membrana, como o fosforilcolina (molécula 
intermediária na síntese dos fosfolípides 
fosfatidilcolina e esfingomielina). 
A enzima COLINA ACETILTRANSFERASE 
sintetiza a acetilcolina a partir da colina e o acetil-
CoA. A Ach então vai ser transportada ATIVAMENTE para o interior da vesícula por um transportador 
com antiporte de íons hidrogênio (H⁺). No interior das vesículas, há outras moléculas, como o ATP, que 
neutraliza a carga positiva da molécula de acetilcolina, permitindo seu armazenamento denso. 
O passo limitante na taxa de síntese da Ach é mediado pela captação de colina pelo neurônio 
– esse transportador é facilmente saturado. A acetilcolina apresenta também receptores pré e pós-
sinápticos. 
Para que ocorra o final da sinalização, a acetilcolina é degradada pelas enzimas 
acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE), formando acetato e colina. 
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
Os receptores colinérgicos são do tipo muscarínico (mAChR) e nicotínico (nAChR). 
 
 Receptores Nicotínicos (nAChR) 
São canais iônicos regulados por ligantes (ionotrópicos) e são de dois tipos: 
- NM ou N₁ → músculo esquelético na junção neuromuscular. 
Causa despolarização da placa terminal e contração do músculo esquelético. 
- NN ou N₂ → gânglios autônomos, SNC e medula suprarrenal. 
Nos gânglios gera despolarização e disparo do neurônio pós-ganglionar. No SNC 
gera respostas complexas, como despertar, atenção e analgesia. Já na medula 
suprarrenal, provoca secreção de catecolaminas. 
 
O receptor nicotínico da junção neuromuscular (N1) é um pentâmero (5 subunidades - α, β, δ 
e ε ou γ), sendo cada subunidade uma proteína transmembrana com 4 regiões alfa-helicoidais. As 
subunidades α são responsáveis pela ligação à acetilcolina. Cargas positivas no interior do canal atraem 
íons positivos, mas os que atravessam são os monovalentes positivos. No receptor N₂, só existe 
subunidade α e β. 
 
 Receptores Muscarínicos (mAChR) 
São receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos). Tipos: 
- M1 (SNC, gânglios autônomos) 
- M2 (cardíaco); 
- M3 (glandular/músculo liso); 
- M4 (SNC); 
- M5 (SNC). 
Os receptores de número par (M2 e M4) são inibitórios, enquanto os de número ímpar (M1, 
M2 e M3) são excitatórios, funcionando da seguinte maneira: 
 
 M1, M3 e M5 → Gq/11 → PLC → ↑IP3 + ↑ DAG → ↑ Ca2+ + ↑PKC (excitatórios). 
 M2 e M4 → inibe adenilato ciclase e ↑ abertura dos canais de K+ (inibitórios). 
 
 
Na tabela abaixo vemos as respostas produzidas pela ativação dos receptores muscarínicos 
nos tecidos periféricos: 
 
 
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS 
Os fármacos colinomiméticos teoricamente podem ser: 
 Agonistas dos receptores nicotínicos e muscarínicos (ação direta). 
 Antagonistas de autorreceptores inibitórios. 
 Estimuladores da síntese de Ach através da colina acetiltransferase. 
 Aumentar a captação de colina. 
 Inibidores da ACHe. 
 
Na clínica, as principais possibilidades são: agonistas muscarínicos (ação direta) e inibidores 
da acetilcolinesterase (ação indireta). 
Os agonistas nicotínicos são os dos gânglios simpático e parassimpático → respostas 
complexas → tônus predominante no órgão efetor (ex.: coração – parassimpático, vaso – simpático). 
 
 
 
 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
 Ésteres de Colina 
(Acetilcolina, Metacolina, Ácido Carbâmico, Carbacol e Betanecol → AMACB) 
- Baixa lipossolubilidade – compostos polares. 
- Pouco absorvidos no trato gastrointestinal. 
- Pouco distribuídos para o SNC. 
- Pouco ativos por via oral. 
 
 Alcaloides 
Pilocarpina → absorvida pelo TGI; penetra no SNC. 
Oxotremorina 
Muscarina → pouco absorvida pelo TGI. 
 
Os ésteres de colina e os alcaloides diferem quanto à suscetibilidade as ações das 
colinesterases, o que se reflete na duração de ação/efeito de cada droga. 
 
 A ACh sofre hidrólise extremamente rápida pela acetilcolinesterase (AChE) e pseudocolinesterase. 
 Metacolina é pelo menos 3 vezes mais resistente do que a ACh à hidrólise pela AChE. 
 Carbacol e Betanecol são resistentes às colinesterases. 
 
EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
 
 
USO CLÍNICO/DIAGNÓSTICO DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
- Glaucoma → Pilocarpina e Carbacol (possui também ação agonista nicotínico– uso tópico). 
 
- Promover a motilidade do TGI e do trato urinário, particularmente para retenção urinária pós-
operatória, pós-parta e relacionada com fármacos → Betanecol. 
 
- Diagnóstico da asma (teste de hiper-reatividade brônquica) → Metacolina. 
 
EFEITOS ADVERSOS 
• Diarreia (gerada pelo aumento da motilidade do TGI). 
• Diaforese (estimulação das glândulas sudoríparas). 
• Urgência urinária. 
• Náuseas. 
• Miose. 
 
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE 
Fármacos que possuem ações parassimpatomiméticas. Promovem ↑ [acetilcolina] endógena 
nos receptores colinérgicos por inibir sua degradação, permitindo ↑ ativação dos receptores 
colinérgicos presentes na fenda sináptica. 
 
Esses inibidores apresentam 3 classes distintas, que diferem quanto à duração da ação (inibição): 
- Alcoóis simples → edrofônio (duração curta – minutos) → REVERSÍVEIS 
- Ésteres do ácido carbâmico → neostigmina e fisostigmina (duração média – ½ a 6h) → REVERSÍVEIS 
- Organofosforados → isoflurofato (centenas de horas) – IRREVERSÍVEIS 
 
O EDROFÔNIO é um inibidor reversível usado no diagnóstico da miastenia grave, que gera 
ptose palpebral, devido a uma doença autoimune que destrói os receptores nicotínicos na junção 
neuromuscular. Como ele tem uma meia vida de 2 a 10 minutos em média, pode ser usado nesse 
diagnóstico. Para o teste é feita uma administração endovenosa no paciente de 2mg a 8 mg. Se o 
paciente tiver um retorno da pálpebra e a queda de novo, pode ser um indicativo de miastenia grave. 
A NEOSTIGMINA, além de ser um inibidor reversível da acetilcolinesterase, tem uma ação 
direta no receptor nicotínico nas junções neuromusculares (ativa-o). 
A FISOSTIGMINA atravessa a barreira hematoencefálica, tendo uma ação central. O 
resultado inicial consiste em excitação, que pode resultar em convulsões, seguidas por uma 
depressão respiratória, podendo levar ao óbito. 
USO CLÍNICO 
• Glaucoma (ECOTIOPATO; ↓ Pressão intraocular → Facilita o efluxo do humor aquoso); 
• Miastenia grave (NEOSTIGMINA e PIRIDOSTIGMINA); 
• Reversão do bloqueio neuromuscular (NEOSTIGMINA) → esse bloqueio é feito para evitar 
espasmos durante cirurgias; 
• Íleo paralítico e atonia de bexiga; 
• Mal de Alzheimer (DONEPEZILA, RIVASTIGMINA e GALANTANAMINA); 
• Intoxicações por agentes anticolinérgicos (FISOSTIGMINA é o fármaco de escolha). 
 
EFEITOS COLATERAIS 
- Bradicardia (modesta); 
- ↑ Pressão arterial (↑ resistência vascular); 
- ↑ Secreções; 
- Broncoconstrição;- Hipermotilidade gastrintestinal; 
- Redução da pressão intraocular; 
- Miose; 
- Visão turva; 
 
Em altas doses (tóxicas) → marcada bradicardia, diminuição significativa do débito cardíaco e 
hipotensão. 
 
Os inibidores irreversíveis (organofosforados) se ligam ao sítio de ligação da 
acetilcolinesterase, impedindo que a acetilcolina seja degradada. Eles são utilizados em pesticidas: 
ecotiofato, paration, malation, malaoxon. São lipossolúveis e rapidamente absorvidos (todas as vias). O 
ecotiofato é usado no tratamento de glaucoma na forma de gotas oftálmicas. Os organofosforados 
podem causar um tipo grave de desmielinização dos nervos periféricos, resultando em lento 
desenvolvimento de fraqueza e perda sensitiva. 
No tratamento de intoxicações por organofosforados são utilizadas atropina e pralidoxima. 
A ATROPINA se liga a receptores nicotínicos e muscarínicos (antagonista não seletivo), impedindo a 
ação da acetilcolina que se encontra em excesso na fenda sináptica. A PRALIDOXIMA é um reativador 
da acetilcolinesterase através do deslocamento do organofosforado. Ela deve ser usada 
precocemente, antes do envelhecimento da enzima. Esse envelhecimento consiste na troca de ligações 
“fracas” (presentes no inibidor) por ligações mais “fortes” (entre inibidor e enzima). Isso aumenta ainda 
mais a duração da inibição. O envelhecimento depende do fármaco, podendo durar de minutos a horas. 
A pralidoxima não atravessa a barreira hematoencefálica.