Reações de hipersensibilidade

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Reações de hipersensibilidade e doenças auto-imunes
As respostas imunológicas são capazes de realizar lesão tecidual e doença. Os distúrbios causados por respostas imunológicas são chamados de “Hipersensibilidade”.
Normalmente, a resposta imune erradica os organismos infectantes sem lesão séria aos tecidos do hospedeiro. Entretanto, algumas vezes, estas respostas são inadequadamente controladas, ou inapropriadamente direcionadas para os tecidos do hospedeiro e, nestas situações, a resposta imune, em outros casos benéfica, causa doença.
Causas e tipos de hipersensibilidade
As respostas imunes podem ser patológicas em virtude de diversas anormalidades diferentes.
Auto-imunidade
Ocorre em decorrência a uma falha dos mecanismos de auto-tolerância, e resulta em reações contra as células e tecidos do próprio organismo, doenças chamadas de auto-imunes.
Reações contra micróbios
Respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os micróbios forem persistentes.
Se anticorpos forem produzidos contra os antígenos microbianos, podem se ligar aos referidos antígenos e formar complexos imunes, que, se não removidos, se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação.
As respostas das células T contra micróbios persistentes podem dar origem a inflamações crônicas graves, às vezes com formação de granuloma.
Algumas vezes, anticorpos e células T reativas a antígenos microbianos, podem reagir cruzadamente com tecidos do hospedeiro.
Algumas vezes, a resposta imune causadora da doença pode ser inteiramente normal, mas no processo de erradicação da infecção os tecidos do hospedeiro são lesados. Ex: na hepatite viral, o vírus que infecta os hepatócitos não é citopático, mas a célula é reconhecida como infectada e eliminada pelo sistema imunológico (mais especificamente por linfócitos T citotóxicos). Este tipo de reação não é considerada de hipersensibilidade.
Reações contra antígenos ambientais
A maioria dos indivíduos não reage contra substâncias ambientais comuns, geralmente inofensivas. Parte da população é anormalmente responsiva a estes antígenos ambientais. As reações contra estas substâncias podem ser de hipersensibilidade imediata ou tardia.
Nota-se que as reações de hipersensibilidade são mediadas por células normais do hospedeiro. O problema é que a resposta é desencadeada e mantida inapropriadamente. Os estímulos para esse tipo de reação são difíceis ou impossíveis de eliminar, e, como o sistema imunológico possui diversos mecanismos de amplificação, uma vez que a resposta imune patológica comece, é difícil pará-la. Por isso, as reações de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e debilitantes, além de desafios terapêuticos.
A inflamação, tipicamente a crônica, é importante constituinte da patologia da hipersensibilidade. As doenças que dependem da inflamação são chamadas doenças inflamatórias imunomediadas.
As hipersensibilidades são classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e com o tipo de mecanismo efetor responsável pela lesão tecidual.
Hipersensibilidade Tipo I – imediata: causada pela interação entre IgE e mastócitos. È o tipo mais prevalente. Causa liberação de aminas vasoativas, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas.
Hipersensibilidade Tipo II: causada por anticorpos IgM ou IgG, que ativam células inflamatórias normais e interferem com funções celulares normais. Estes anticorpos são específicos para componentes celulares ou da matriz extracelular, e estão ligados a estes ou livres na circulação. Há, então, opsonização e fagocitose das células, recrutamento e ativação de leucócitos mediados pelo complemento e receptor Fc, e anormalidades de funções celulares.
Hipersensibilidade Tipo III: Anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação, que vem a se depositar nos tecidos, principalmente nos vasos, e causam lesão por recrutamento e ativação de leucócitos mediados pelo complemento ou por receptores Fc.
Hipersensibilidade Tipo IV: A lesão pode ser causada por linfócitos T que ativam mecanismos efetores da hipersensibilidade tardia ou destroem as células-alvo.
Linfócitos T Helper causam a hipersensibilidade tardia, com ativação de macrófagos e inflamação mediada por citocinas.
Linfócitos T Citotóxicos causam destruição direta das células-alvo, com inflamação mediada por citocinas.
Doenças causadas por anticorpos
As doenças mediadas por anticorpos são causadas por:
Anticorpos que se ligam a antígenos em células em particular ou tecidos extracelulares em particular;
Imunocomplexos que se formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos;
Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos teciduais
Causam doenças que afetam especificamente as células em que o antígeno está presente, e tais doenças não costumam ser sistêmicas. 
Na maioria dos casos, trata-se de auto-anticorpos, mas podem, ocasionalmente, ser anticorpos produzidos contra antígenos estranhos que reagem cruzadamente com auto-antígenos.
Estes anticorpos que reagem contra células próprias causam lesão por três mecanismos principais:
Opsonização sem ou com ativação do complemento (também amplificando a opsonização) com fagocitose.
Ativação e recrutamento de leucócitos pela ligação a receptor Fc ou através de produtos do sistema do complemento. Há, então, inflamação aguda e lesão tecidual.
Anticorpos se ligam a proteínas normais do organismo (ex: receptores) normais podem interferir com as suas funções e causar doença sem inflamação, ou dano real ao tecido. (Ex: anticorpos podem ser produzidos contra receptores nicotínicos de acetilcolina. Caso eles não ativarem os receptores e impossibilitarem a ligação da acetilcolina a eles, está caracterizada a Miastenia Gravis).
Destacam-se: anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica auto-imune, febre reumática aguda, miastenia gravis, doença de graves (tipo de hipertireoidismo) e anemia perniciosa.
Doenças mediadas por imunocomplexos
Os imunocomplexos causadores de doenças podem ser compostos por antígenos estranhos ou antígenos próprios ligados a anticorpos. 
As características patológicas das doenças mediadas por imunocomplexos refletem o local de deposição do imunocomplexo, e não a fonte do antígeno. Portanto, estas doenças tendem a ser sistêmicas, com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido ou órgão.
Os imunocomplexos são produzidos durante respostas imunológicas normais, mas causam doença quando são produzidos de forma excessiva ou quando não são eficientemente removidos. 
Os pequenos imunocomplexos tendem a não ser removidos por fagócitos e se acumular mais que os grandes imunocomplexos.
Imunocomplexos catiônicos tendem a se acumular sobre superfícies carregadas negativamente, como membranas basais de vasos e glomérulos.
Imunocomplexos podem se ligar a receptores Fc de leucócitos e desencadear respostas (ex: fagocitose, liberação de citocinas e mediadores da inflamação, etc). Alguns destes mediadores podem aumentar a deposição de imunocomplexos ao causar vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
A deposição de imunocomplexos leva à inflamação mediada pelo complemento e receptores Fc.
Exemplos: lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite pós-estreptocóccica, doença do soro.
Doenças causadas por linfócitos T
Os linfócitos T causam lesão tecidual por:
Desencadearem reações de hipersensibilidade do tipo tardio
Mediadas por linfócitos Th1 e linfócitos T citotóxicos, pois ambos secretam citocinas pró-inflamatórias e ativadoras de macrófagos. Normalmente, inflamações associadas a linfócitos T são crônicas.
Destruírem diretamente as células-alvo
Mediadas por linfócitos T citotóxicos que reconhecem antígenos peptídicos expostos pelo MHC I. Estes linfócitos T citotóxicos podem ser auto-reativos ou específicos para antígenos proteicos estranhos provenientes de agentes infecciosos – este segundo tipo de resposta é protetora, principalmente contra micro-organismos intracelulares que resistem à ação de macrófagose anticorpos.
Hipersensibilidade do tipo Tardio
A lesão tecidual decorre dos produtos de macrófagos ativados (ex: enzimas, NO, EROs) e citocinas pró-inflamatórias. Costumam produzir fibrose.
Muitas doenças auto-imunes órgão-específicas são causadas por reações de hipersensibilidade tardia induzidas por linfócitos T auto-reativos.
As respostas imunológicas mediadas por células a antígenos estranhos também podem levar à lesão tecidual nos locais de infecção e/ou exposição ao antígeno. (ex: tuberculose). Várias doenças na pele que resultam da exposição tópica a substâncias químicas e antígenos ambientais, a sensibilidade de contato, devem-se a reações de hipersensibilidade tardia, provavelmente por neoantígenos formados por interações da substância com proteínas próprias.
Em todas, a inflamação crônica parece ser importante mecanismo de lesão tecidual.
Linfócitos T auto-reativos podem desencadear respostas mediadas por anticorpos auto-reativas ao ativarem linfócitos B auto-reativos.
Doenças causadas por linfócitos T citotóxicos
As respostas de CTLs à infecção viral podem levar a dano tecidual por lise de células infectadas, mesmo que o próprio vírus não tenha efeitos citopáticos. Já que a principal função dos CTLs é eliminar micro-organismos intracelulares (principalmente vírus) através da lise de células infectadas por eles. 
Vírus que são capazes de danificar células são ditos “Citopáticos”, mas há vírus não citopáticos.
CTLs são incapazes de distinguir vírus citopáticos e não-citopáticos, e destroem células infectadas por vírus, independentemente de a própria infecção ser ou não prejudicial ao hospedeiro.
Patogênese da auto-imunidade
Os eventos chave no desenvolvimento da auto-imunidade são:
Reconhecimento do antígeno próprio por linfócitos auto-reativos
Estimulação destas células para se proliferarem e se diferenciarem em células efetoras
Dano tecidual causado pelas células efetoras e seus produtos
A auto-imunidade resulta de uma falha ou interrupção dos mecanismos normalmente responsáveis pela manutenção da auto-tolerância em linfócitos B, T, ou ambos.
Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade são: a suscetibilidade genética e os desencadeantes ambientais (ex: infecções).
As doenças auto-imunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas.
Vários mecanismos efetores são responsáveis pelo dano tecidual em diferentes doenças auto-imunes. (ex: imunocomplexos, anticorpos e linfócitos T auto-reativos).
As reações auto-imunes iniciadas contra um antígeno-próprio podem lesar tecidos, resultando na liberação e/ou alteração de outros antígenos teciduais, ativando outros linfócitos potencialmente específicos para os novos antígenos, amplificando a doença. Este fenômeno é chamado propagação de epítopo, e pode explicar por que uma doença auto-imune tende a ser crônica e progressiva.
Papel das infecções na auto-imunidade
Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e a exacerbação da auto-imunidade. Nos pacientes, o início das doenças auto-imunes costuma ser associado a infecções ou precedido por elas. Na maioria destes casos, o micro-organismo não é presente na lesão e não é sequer notável no indivíduo quando se desenvolve a auto-imunidade.
Portanto, as doenças auto-imunes não se devem ao agente infeccioso, mas resultam de respostas imunológicas que podem ser desencadeadas ou desreguladas por infecções.
As infecções contribuem com a auto-imunidade por duas maneiras:
Ativação espectadora:
Infecções em tecidos em particular podem induzir respostas imunes naturais locais, que recrutam leucócitos para os tecidos e resultam na ativação de APCs teciduais. Estas APCs, que podem apresentar antígenos do agente infeccioso ou próprios, passam a expressar co-estimuladores e secretar citocinas que ativam os linfócitos T. Caso haja apresentação do antígeno próprio a um linfócito T compatível, haverá expansão clonal e diferenciação do linfócito T auto-reativo, e a doença auto-imune está estabelecida.
Mimetismo/Simulação molecular
Micro-organismos infecciosos podem conter antígenos tão parecidos com alguns antígenos próprios que os linfócitos T podem reagir a ambos, apesar da ativação ter sido proveniente dos antígenos microbianos.
De maneira paradoxal e inexplicável, algumas doenças auto-imunes são retardadas pela ocorrência de infecções.
Outros fatores que contribuem com a auto-imunidade
Eventos que levam a alterações anatômicas nos tecidos (ex: inflamação, lesão de isquemia, trauma, etc) podem levar à exposição de antígenos próprios que normalmente ficam inalcançáveis para o sistema imune.
Influências hormonais podem desempenhar um papel em algumas doenças auto-imunes.
Abordagem terapêutica da auto-imunidade
Tratamento semelhante ao profilático para rejeição de enxertos.
Uso de anti-inflamatórios, principalmente glicocorticoides, reduzindo a lesão tecidual.
Estão sendo desenvolvidos agentes bem mais específicos (ex: anti-TNF, anti-citocinas, etc) para combater a auto-imunidade.