Aula 3 Aula de Pre-Formulação-2013-2

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Estudos
De
Pré-Formulação
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE FARMÁCIA
TECNOLOGIA INDUSTRIAL FARMACÊUTICA
Aline Guerra Manssour Fraga
agmfraga@yahoo.com.br
Estudos de Pré-Formulação
Verificar referencia dos dados
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Estudos de Pré-Formulação
Estudos de 
Pré-Formulação
Antes da etapa de desenvolvimento e manufatura
3
Estudos de Pré-Formulação
Definição & Objetivo
Estudo das propriedades
Físico-químicas Necessárias para o 
Desenvolvimento Das formulações
Fármaco
Excipientes
Físico-mecânica
Dissolução
Biodisponibilidade
Consequentemente – Eficácia de uma formulação
Gerar informações úteis para se obter formas farmacêuticas
ESTÁVEIS, BIODISPONÍVEIS, EFICAZES e INÓCUAS. 
Entretanto, a avaliação deve ser direcionada a FORMA FARMACÊUTICA.
 Idealização de formulações:
 Escolha do fármaco;
 Escolha da forma farmacêutica;
Antecipação dos problemas relacionados à formulação;
 Identificação de rotas lógicas na tecnologia farmacêutica;
 Identidade do fármaco e dos excipientes.
Estudos de Pré-Formulação
Utilidade
Estudos de Pré-Formulação
Falha na sua realização gera:
• O uso de um sal insatisfatório;
• Má estabilidade do medicamento;
• Atividade sub-terapêutica do medicamento;
• Maiores custos de desenvolvimento;
• Prolongamento do tempo de desenvolvimento.
Estudos de Pré-Formulação
Multidisciplinar
Estudos de Pré-Formulação
Ensaios Analíticos necessários
Atributo
Teste
Identidade
Ressonância magnética nuclear (RMN)
Espectroscopia no infravermelho (IV)
Espectroscopia no ultravioleta (UV)
Cromatografia em camada delgada (CCD)
Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
Rotação óptica, quando aplicável
Pureza
Umidade (água e solvente)
Elementos inorgânicos
Metais pesados
Impurezas orgânicas
DSC
Qualidade
Aparência
Odor
Cor da solução
pH da solução saturada
Ponto de fusão
Estudos de Pré-Formulação
Molécula
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Solubilidade 
Boa solubilidade em meio aquoso fase farmacêutica; 
 Solubilidade intrínseca: A solubilidade intrínseca de um fármaco desempenha importante papel na sua dissolução a partir de uma forma farmacêutica sólida. Logo, torna-se fundamental conhecer a solubilidade do mesmo em diferentes solventes, de modo a selecionar meios de dissolução adequados para as formulações que o contenham;
 Tamanho das partículas;
Atividade biológica: dissolução como etapa limitante para absorção;
Intensidade de ação;
 Duração de resposta;
 Biodisponibilidade do fármaco.
Termos descritivos
Volume de solvente para dissolver 1g de soluto
Muito solúvel
Menos de 1 mL
Facilmente solúvel
De 1 a 10 mL
Solúvel
De 10 a 30 mL
Ligeiramente solúvel
De 30 a 100 mL
Pouco solúvel
De 100 a 1000 mL
Muito pouco solúvel
De 1000 a 10000 mL
Praticamente insolúvel
Mais de 10000 mL
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Expressão de Solubilidade 
Para aumentar a solubilidade de fármacos sensíveis ao pH, pode-se alterar o pH do meio ou introduzir modificadores como, por exemplo, tensoativos.
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Solubilidade 
-Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínseca.
Aparelho de dissolução / Dissolutor
Aparatus 1 e 2
Pá (aparato II) 
Cesta (aparato I) 
 Coeficiente de partição: um dos principais parâmetros nos estudos de permeação;
 Definição: P=[F] orgânico/ [F] aquosa
 Experimentalmente: Método shake-flask;
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Lipofilicidade 
Ação
P maior o teor lipofílico
 P menor o teor lipofílico
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Lipofilicidade 
 LogP= atividade biológica;
 Octanol: membrana fosfolipídica;
 Água (mistura de solventes): ambiente aquoso;
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAfBKIAA/aula-absorcao-farmaco
Digoxina x digitoxina, modelo parabólico bilinear
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Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Lipofilicidade x Hidrofilicidade 
Influência a lipofilicidade, solubilidade e até mesmo aspectos formulativos;
pKa: coeficiente de ionização;
Expressa a contribuição das espécies: neutra e ionizada;
Grau de ionização é inversamente proporcional a lipofilicidade;
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Ionização
Forma ionizada >>> Solubilidade
Forma não ionizada >>> Absorção 
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Ionização
Equação de
 Henderson-Hasselbach
% ionização de F ácidos= 100 – 100/1 + antilog(pH- pKa)
% ionização de F básicos= 100 – 100/1 + antilog(pKa- pH)
Influenciado pelo pH do meio;
% de ionização em determinado compartimento biológico: pH
Estudos de Pré-Formulação Molécula:
 Ionização & Compartimentos Biológicos
Local
pH médio (em jejum)
pH médio (após alimentação)
Estômago
1.3
4.9
Duodeno
6.5
5.4
Jejuno
6.6
5.2 - 6.0
Ileo
7.4
7.5
 ácidos fracos: Solubilidade  com o  do pH=  ionização;
 bases fracas: Solubilidade  com o  do pH=  ionização.
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Curva de Ionização
Valores de pH
Valores de pH
% de ionização
% de ionização
 ácidos fracos: Solubilidade aumenta com o aumento do pH;
 bases fracas: Solubilidade diminui com o aumento do pH.
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Otimizar a Fase farmacêutica
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Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Biodisponibilidade
Fármacos básicos:
 Cloridrato;
 Sulfato;
 Mesilato;
 Maleato;
 Fosfato;
 Salicilato;
 Tartarato;
 Lactato;
 Citrato;
 Succinato;
 Acetato.
Fármacos ácidos:
 Potássio;
 Sódio;
 Lítio;
 Cálcio;
 Magnésio;
 Dietanolamina;
 Zinco;
 Aluminio.
Obtenção de Sal:
Adicionar figuras
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Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Sal
Estudos de solubilidade de sais de clordiazepóxido
Sal
Solubilidade (mg/ml)
clordiazepóxido
2,0
Cloridrato
< 165
maleato
57,1
tartarato
17,9
Benzoato
6,0
O clordiazepóxido pertence à família química dos benzodiazepínicos, e foi descoberto pelo químico polonês-americano Leo Sternbach (1908-), da empresa farmacêutica Hoffmann-La Roche, em 1957, que a lançou no mercado em 1960, com o nome comercial de Librium.
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Latenciação
Pró-fármacos;
Solucionar problemas farmacocinéticos;
Contornar características organolépticas desagradáveis: odor e sabor;
Toxicidade;
Dificuldades formulativas;
Dor no local da aplicação;
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Latenciação
Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró-fármaco: 
· existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; 
· existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco; 
· facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró-fármaco; 
· estabilidade química do pró-fármaco; 
· regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais; 
· toxicidade do transportador e do pró-fármaco per se. 
Quím. Nova vol.22 n.1 São Paulo Jan./Feb. 1999
Exemplo no livro
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Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Pró-Fármaco, Ex.:
Betametasona - solubilidade H2O : 58 g/mL (25 °C)
Betametasona éster fosfato dissódico – 100 mg/mL 
1500 x
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Complexos
Interação intermolecular de duas moléculas distintas: reversibilidade, estabilidade melhorada;
Finalidade: Alteração das características físico-químicas;
Vantagens: Reversibilidade das interações; aumento da estabilidade do sistema.
Desvantagens: Efeito farmacológico indesejável do ligante; necessidade do ligante em concentração molar igual ou maior do que o fármaco;
Ciclodextrinas
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Ciclodextrinas
Oligossacarídeos: glicose
Interior hidrofóbico X exterior hidrofílico;
Acomoda moléculas: inteiras ou parte;
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: Classificação Biofarmacêutica
I. Elevada solubilidade e elevada permeabilidade;
II. Reduzida solubilidade e elevada
permeabilidade;
III. Elevada solubilidade e reduzida permeabilidade;
IV. Reduzida solubilidade e reduzida permeabilidade
Solubilidade 
&
Permeabilidade
Estudos de Pré-Formulação
Partícula
 OBS: Pode se avaliar a solubilidade da partícula e dissolução da formulação, mas solubilidade é importante por causa do sistema de Amidon.
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo
Propriedades de substâncias orgânicas cristalizarem com diferentes formas.
Energia de rede cristalina - determina diferentes estabilidades do cristal; 
Consequência - Diferentes solubilidades, higroscopia e estabilidade.
A estrutura fundamental do cristal determina diferentes habitos (aparência típica de um cristal em termos de tamanho e forma.
exemplos
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 Polimorfo: Possuem diferentes arranjos e/ou conformações na rede cristalina;
 Amorfo: Arranjo desordenado de moléculas. Não possui rede cristalina identificável;
 Solvatos: Formas cristalinas que possuem moléculas de solvente incorporadas na sua estrutura.
 Hidratos: São solvatos que possuem água na rede cristalina;
 co-cristais: São cristais formados entre o princípio ativo e um composto orgânico (não tóxico). 
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo
 Alterações observadas:
 Cor;
 Dureza;
 Volume;
 Higroscopicidade;
 Faixa de fusão; 
 Densidade;
 Velocidade de dissolução;
 Solubilidade;
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo- Estavudina
Ex.: Estavudina
Forma I:
 PF: 171,6°C
Cristais em forma de bastão
Forma II: 
PF: 168,9°C
Cristais em forma de agulhas curtas ou bastões
Forma III
PF: 141,9°C
Hidratado
Morfologia irregular 
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo- Estavudina
Alteração na Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel em isopropanol
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Ampicilina
Ex: Ampicilina
Administração de 250 mg de ativo.
 
 anidro
 
 trihidratado
Importância dos polimorfos para a indústria 
 Solubilidade e dissolução;
 Ponto de fusão e Higroscopicidade;
 Dureza e morfologia cristalina.
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Caracterização DRX
 DRX (Difração de raios-X)
Raios X de comprimento de onda bem determinados (produzidos por um tubo de raios x e selecionados por difração), são usados em análises de cristais: quando este feixe definido difrata em um cristal desconhecido, a medida do(s) ângulo(s) de difração do(s) raio(s) emergente(s) podem elucidar a distância dos átomos no cristal e, consequentemente, a estrutura cristalina.
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Caracterização DSC
 DSC (Calorimetria Exploratória Diferencial)
Temperatura de Transição Vítrea
Temperatura de Cristalização
Temperatura de Fusão
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Caracterização TGA
 TGA (Análise Termogravimétrica)
-TGA mede a quantidade de variação de peso de um material, ou como uma função do aumento da temperatura, ou isotermicamente como uma função de tempo, em uma atmosfera de N, hélio, ar, outros gases, ou no vácuo.
-Análise gravimétrica térmica pode ser conectado com um espectrômetro de massa RGA para identificar e medir os vapores gerados, embora haja uma maior sensibilidade em duas medidas distintas.
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Caracterização MEV
 Microscopia Eletrônica de Varredura 
Câmara de amostras de um MEV aberta
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Sequência de
Pesquisa
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Polimorfismo-Sequência de
Pesquisa
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: geometria
Geometria da partícula
Influência direta no fluxo
Partículas esferóides – melhor fluxo;
Influência na segregação das partículas;
Mistura X segregação;
Cristais X amorfos;
Divisão do material;
Processo de fabricação.
Distribuição de tamanho
Influencia todos os fenômenos de mistura;
 Consequentemente a segregação;
Influencia ainda uniformidade do processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais)
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: tamanho
Caracterização:
Microscopia + análise de imagem;
Outras técnicas:
Difração de Raios-X 
Análise Térmica
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: tamanho de partículas
Técnica de medição de tamanho das partículas
Peneiras classificadoras
Para pós grosseiros (850-425μm);
Medianos (425-250μm);
Pós finos (125-180μm).
Espalhamento dinâmico da luz (DLS)
Indica a porosidade do material;
Noção da eficiência de mistura;
Tamanho dos punções;
Determinação com uso de picnômetro.
Estudos de Pré-Formulação
Partícula: Densidade
Estudos de Pré-Formulação
Bulk
Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material para sua medida.
Derivam-se das propriedades das partículas.
Estudos de Pré-Formulação
bulk
 Permite o empacotamento uniforme das partículas durante a alimentação das máquinas compressoras e encapsuladoras;
 Reprodutibilidade de enchimento da matriz das compressoras e das cápsulas;
 Transferência entre equipamentos é favorecida;
 Fluxo irregular pode resultar em excesso de ar retido nos pós, gerando descabeçamento dos comprimidos;
 Fluxo irregular também pode gerar atrito entre as partículas de tamanhos diferentes, ocasionando problemas na lubrificação e contaminação.
Estudos de Pré-Formulação
Bulk: Importância
Estudos de Pré-Formulação
Bulk: Fluxo
Fluxo da mistura de pós:
Carga elétrica;
Densidade;
Umidade absorvida;
Geometria e tamanho da partícula.
Estudos de Pré-Formulação
Bulk: Densidade
Densidade do volume de pó: Densidade aparente (densidade bruta): corresponde ao volume ocupado por uma determinada massa de sólido (pó ou granulado).
Massa que o pó ocupa - volume conhecido
% compressibilidade: df – di x 100
			 df
%
FLUXO
5-15
EXCELENTE
12-16
BOM
18-21
REGULAR
23-35
RUIM
>35
MUITO RUIM
Densidade bruta
Densidade de compactação (ou batida)
ρ = m 
v
Kg.m-3
 Volúmetro de Jolting (compactação mecânica – empacotamento do pó)
Estudos de Pré-Formulação
Bulk- Propriedade de fluxo de pós
Preparação do granulado
Do fármaco
Liofilização
Cristalização, 
precipitação
Indice de Carr (%) = dens. Compactação – dens. Bruta x 100
 dens. compactação
Índice deCarr(%)
Tipo de Fluxo
5 – 15
Excelente
12 – 16
Bom
18 – 21
Favorável a Tolerável
23 – 35
Fraco
33 – 38
Muito fraco
> 40
Extremamente fraco
Razão de Hausner = dens. Compactação / dens. bruta
Estudos de Pré-Formulação
Bulk- Propriedade de fluxo de pós
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Densidade
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Medida de Fluxo
Ângulo de repouso
Ângulo de repouso
Tipo de Fluxo
< 20
Excelente
20 – 30
Bom
30– 34
Tolerável
> 40
Fraco
Equipamento Sotax para medida de fluxo de pós 
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Influência na Compressão
Compressibilidade x Compactabilidade
Relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressão;
Compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão;
Compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequada; 
 Compressibilidade: É a capacidade do pó em diminuir o tamanho sob pressão;
 Pode ser medida através do Índice de Carr;
 Compactabilidade: É a capacidade do pó em ser comprimido, gerando uma formulação com dureza e friabilidade adequadas.
 Deformação plástica: Ocorre deformação do material após compressão, com modificação da sua forma.
 Deformação elástica: Recuperação da forma do material após alívio da carga da compressão (não ocorre variação de volume).
compressão
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Influência na Deformação
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Determinação da Deformação
Estudos de Pré-Formulação
Bulk-Equilíbrio na Deformação
 O pó deve ser plástico, mas com um certo grau de fragmentação;
 Fármacos com caráter plástico – adjuvantes com caráter fragmentação
 ex: lactose
 Fármacos com caráter fragmentativo ou elástico – adjuvantes plásticos.
 ex: Celulose microcristalina
Estudos de Pré-Formulação
Bulk- Higroscopia
Em excesso (> 3,0%) – adesão aos punções;
Resistência a consolidação;
(0,5 – 3,0%) - efeito de lubrificação;
 acima de 3,0% =Resistência a consolidação; 
Incrementar processo de consolidação.
Objetivos
Robustez;
Estabilidade;
Produtividade;
Biodisponibilidade.
Estudos de Pré-Formulação
Objetivo da Boa Formulação
Estudos de Pré-Formulação
Robustez
É a medida da capacidade em resistir a pequenas e deliberadas variações:
 	 - processos;
 		 - equipamentos;
		 - matérias-primas;
 		 - operadores.
Estudos de Pré-Formulação
Estabilidade
É a capacidade de um produto de manter suas características originais conforme as suas especificações de pureza, qualidade e potência.
É basicamente definida como a relação entre o “esforço” para se produzir algo, e o resultado obtido com esse esforço.
Quanto menor é o esforço e maior o resultado, maior é a produtividade.
Estudos de Pré-Formulação
Produtividade
Medida da quantidade de medicamento, contida em uma fórmula farmacêutica, que chega à circulação sistêmica e da velocidade na qual ocorre esse processo.
Estudos de Pré-Formulação
Biodisponibilidade
Avaliar disponibilidade de maquinário e produtividade; 
Avaliar: processo produtivo X formulação.
Estudos de Pré-Formulação
No Processo de Fabricação
Estudos de Pré-Formulação
Informações importantes para o estudo de Pré-formulação
Caracterização química e física do fármaco
 
Caracterização do lote de produção do fármaco
 
Perfil de Estabilidade do Fármaco
Características Farmacológicas 
Potencial de Risco
Testes Biológicos
Fórmula Piloto
Estudos de Pré-Formulação
Formulação “piloto”
Testes clínico
Modificação na molecular
Alteração da formulação
ou forma farmacêutica
Produto Final 
Alteração na Formulação “piloto”
Fórmula padrão
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: ExercícioAplicação dos testes 
Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas- Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences
vol. 38, n. 2, abr./jun., 2002. Regina Lengruber da Silva , Nadia Maria Volpato.
Meios para dissolução de comprimidos de nimesulida: ação dos tensoativos. 
A nimesulida (Figura 1) é um antiinflamatório não esteróide com propriedades analgésicas e antipiréticas (Davis, Brogden, 1994).
Possui caráter fracamente ácido (pKa ≅ 6,5; Singh, Sharda, Mahajan, 1999).
Baixa solubilidade em água (≅ 10 μg/mL; Piel et al., 1997).
Características ?
Pertence à categoria II da Classificação Biofarmacêutica (baixa solubilidade, alta permeabilidade) (Amidon et al., 1995; Bernareggi, 1998).
A dissolução in vivo pode vir a ser o passo limitante da absorção oral do fármaco;
  Teste de dissolução in vitro assume papel fundamental no controle de qualidade de formulações sólidas, de modo a assegurar a biodisponibilidade e promover a homogeneidade inter-lotes.
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: SolubilidadeTensoativos 
 Para aumentar a solubilidade de fármacos sensíveis ao pH, pode-se alterar o pH do meio ou introduzir modificadores como, por exemplo, tensoativos ou solventes orgânicos.
 Os mecanismos mais prováveis de atuação dos tensoativos são a molhabilidade e a solubilização micelar (Schott, Kwan, Feldman, 1982).
A proposta do presente trabalho foi avaliar o efeito dos tensoativos lauril sulfato de sódio (LSS) e polissorbato 80 (Poli 80) na solubilidade da nimesulida, em diferentes meios propostos para dissolução (diversos pH, tensoativos em diferentes concentrações), bem como averiguar sua influência no perfil de dissolução de comprimidos de nimesulida de diferentes fabricantes.
O lauril sulfato de sódio é um tensoativo aniônico, que, de acordo com a classificação HLB (hydrophiliclipophilic balance), é considerado hidrofílico devido ao seu alto valor de HLB (estimado em 40). 
O polissorbato 80, tensoativo não-iônico, é considerado menos hidrofílico que o LSS, por apresentar um valor de HLB
Estudos de Pré-Formulação
Molécula: SolubilidadeTensoativos 
CONCLUSÕES
A solubilidade da nimesulida em soluções aquosas de LSS e Poli 80, em diferentes concentrações % (p/v), foi superior na presença do primeiro tensoativo;
 Analisando-se a situação em termos de concentração molar, observa-se que, na verdade, o Poli 80 tem maior poder de solubilização do fármaco, quando comparado com o LSS para concentrações molares equivalentes.
Porém, analisando-se em termos de concentração molar, observa-se que soluções aquosas contendo Poli 80 têm maior poder de solubilização da nimesulida, o que pode ser melhor compreendido pela Figura 3.
Aline Guerra Manssour Fraga
agmfraga@pharma.com.br
Lab. Tecnologia Industrial Farmacêutica – LabTIF
Faculdade de Farmácia – UFRJ