farmacologia do sistema digestorio

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INTRODUÇÃO 
Os medicamentos antineoplásicos exercem sua função contra o câncer trazendo inúmeros efeitos colaterais ao paciente. Para os esquemas de tratamento usualmente empregados, os efeitos colaterais mais frequentes são náuseas e vômitos. Tais eventos são capazes de causar recusa à continuidade do tratamento pelo desconforto que geram ao paciente. Devido a este fato, o emprego de antieméticos ao esquema de quimioterapia é um fator imprescindível. Nesse trabalho serão citados três fármacos que são utilizados na prevenção de náuseas e vômito induzidos pela quimioterapia empregada no tratamento do câncer.
Desenvolvimento
A prevenção ideal de vômito e náuseas induzidos pela quimioterapia deve acontecer já no primeiro ciclo de tratamento, podendo diminuir a probabilidade desses eventos em ciclo sequentes. Se evitados durante todos os ciclos, diminui-se a probabilidade de desenvolver náuseas e vômitos antecipatórios. Nos parágrafos a seguir, apresentaremos os antieméticos mais utilizados nos esquemas de controle das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia, e como estes devem ser utilizados na prática clínica.
Em 1997 foi publicado por Hesketh e colaboradores um esquema de classificação dos antineoplásicos em relação ás suas ações eméticas.
Os antineoplásicos foram classificados em cinco níveis, que abrangem a dose de quimioterapia e via de administração, definindo um algoritmo para prever a emetogenicidade dos esquemas de quimioterapia.
Os níves são classificados como: Nível1: < 10% dos pacientes apresentam vômitos ( são considerados não emetogênicos); Nível 2 : agentes que causam vômitos em 10-30% dos pacientes; Nível 3 : agentes moderadamente emetizantes, com vômitos em 30-60% dos pacientes; Nível 4 : agentes que desenvolvem vômitos em 60-90% dos pacientes; Nível 5: agentes extremamente emetogênicos e que desenvolvem vômito em < 90% dos pacientes. 
Segundo os guias de orientação publicados nos últimos anos com intuito de controlar a êmese induzida pelos antineoplásicos, o esquena escolhido deve levar em consideração o potencial emetogênico da combinação de fármacos antineoplásicos em uso.
Para a antiemese profilática aguda de pacientes em esquemas de tratamento com antineoplásicos de nível emetogênico de 3 a 5, a recomendação é o uso de antagonistas de receptores de serotomina ( 5-HT) de via oral ou endovenosa, combinados com dexametasona oral de 10 a 20mg/dia, anterior á quimioterapia. 
Características Farmacológicas da Granisetrona 
Farmacodinâmica
Os receptores do tipo 5-HT, da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema. Durante o vômito induzido pela quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT. Isto evoca uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito.
O cloridrato de granisetrona contém como princípio ativo o cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético e antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT). Estudos com susbstâncias marcadas radioativamente demonstraram que cloridrato de granisetrona possui uma afinidade insignificante com outros tipos de receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D.
Farmacocinética
Distribuição
O cloridrato de granisetrona é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente 3L/Kg; a ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%.
Metabolismo
A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo da granisetrona é inibida pelo cetoconazol, sugerindo que o metabolismo é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.
Eliminação
A depuração é predominantemente por metabolismo hepático. A excreção urinária de cloridrato de granisetrona inalterado corresponde em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos corresponde a cerca de 47% da dose. O restante é eliminado pelas fezes como metabólitos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com uma ampla variação interindividual.
A farmacocinética de cloridrato de granisetrona intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear em doses terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.
A concentração plasmática de cloridrato de granisetrona não está claramente correlacionada com a eficiência no plasma.
Cacterísticas Farmacológicas da Ondansetrona
Farmacodinâmica
A ondansetrona, substância ativa de cloridrato de ondansetrona genérico, é um potente antagonista, altamente seletivo, dos receptores 5-HT. Seu mecanismo de ação no controle da náusea e do vômito ainda não é bem conhecido.
Os agentes quimioterápicos e a radioterapia podem causar liberação de 5-HT no intestino delgado, iniciando um reflexo de vômitos pela ativação dos aferentes vagais nos receptores 5-HT. A ondansetrona bloqueia o início desse reflexo.
A ativação dos aferentes vagais pode ainda causar liberação de 5-HT em área extrema localizada no assoalho do quarto ventrículo, e isso também pode promover vômitos através de um mecanismo central. Desse modo, o efeito da ondansetrona no controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia se deve ao antagonismo no controle de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia citotóxica e radioterapia se deve ao antagonismo da droga aos receptores 5-HT, dos neurônios do sistema nervoso periférico e sistema nervoso central.
Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas da ondansetrona permanecem inalteradas em dosagens repetidas. 
Absorção
Observou-se exposição sistêmica equivalente após a administração intramuscular e intravenosa da ondansetrona. 
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 70% a 76%. Em adultos, a disponibilidade da ondansetrona após dose oral é similar a observada após a administração intravenosa ou intramuscular; o volume de distribuição é de cerca de 140 L no estado de equilíbrio. 
Metabolismo
A ondansetrona é depurada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático, através de diversas vias enzimáticas. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não interfere na farmacocinética da ondansetrona.
Eliminação
A ondansetrona é eliminada da circulação sistêmica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% da dose absorvida são excretados inalterados na urina. A disponibilidade da ondansetrona após dose oral é similar à observada após a administração intravenosa ou intramuscular; a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente três horas.
 Características Farmacológicas da Dolasetrona
Farmacodinâmica 
O mesilato de dolasetrona e seu potencial metabólito (MDL 74. 156) são antagonistas seletivos dos receptores 5-HT3. Os receptores 5-HT3 estão localizados em altas concentrações nas terminações nervosas periféricas do nervo vago e, centralmente, na zona quimiorreceptora deflagradora da área postrema.
Acredita-se que os agentes quimioterápicos e a radioterapia causem náuseas e vômitos pela liberação de 5HT das células enterocromafins do intestino delgado, e que o 5HT liberado ative os receptores 5-HT3 localizados nas terminações aferentes do nervo vago, iniciando o reflexo do vômito. A ativação das vias aferentes vagais pode também liberar 5HT na área postrema, iniciando a êmese centralmente. O efeito do ANZEMET IV (mesilato de dolasetrona) no controle das náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia se deve ao antagonismo aos receptores 5-HT nos neurônios localizados tanto perifericamente quanto em regiões centrais.
Os mecanismos de ação em casos de náuseas e vômitos pós-operatórios são desconhecidos; no entanto, acredita-se que estejam relacionados àqueles envolvidos na indução de náuseas e vômitos causados por quimioterapia.Alterações agudas e reversíveis no ECG (prolongamento PR e alargamento QRS) foram observadas em estudos clínicos controlados. A magnitude e frequência das alterações no ECG aumentaram com a dose (relacionadas às concentrações plasmáticas do metabólito ativo) e retornaram à linha basal dentro de 6 a 8.
Farmacocinética
Absorção
A concentração plasmática máxima do metabólito ativo (MDL 74. 156) é observada cerca de 0,4 a 0,7 após a administração intravenosa.
Distribuição 
MDL 74. 156 é amplamente distribuído pelo organismo com volume de distribuição aparente de 0,5 – 7,9 L/Kg
O metabólito ativo liga-se à proteínas plasmáticas em aproximadamente 69 – 77%.
Eliminação 
Dolasetrona é rapidamente e completamente metabolizada pelo MDL 74. 156. O metabólito ativo sofre eliminação plasmática com meia - vida terminal (T ) entre 7 e 9 horas. 
O metabólito ativo é eliminado principalmente por três vias, incluindo excreção renal, conjugação ao glicuronídeo e hidroxilação. A farmacocinética do metabólito ativo é linear e independe da velocidade de infusão.
Em medicamentos que possuem um alto potencial emetogênico (nível 3 a 5) recomenda-se seu uso combinado com dexametasona, pois sua proteção chega de 70% a 80% na ocorrência de vômitos agudos nas quimioterapias altamente emetogênicas, já para tratamento da êmese tardia não são muito eficazes. Seu combinado com a granisetrona e ondansetrona demonstrou uma taxa de 72%. Por este fim, ele será citado também.
2.4 Características Farmalogicas da Dexametasona
Farmacodinâmica
A dexametasona é um glicocorticóide sintético usado principalmente por seus potentes efeitos antiinflamatórios. Embora sua atividade anti-inflamatória seja acentuada, mesmo com doses baixas, seu efeito no metabolismo eletrolítico é leve. Em doses antiinflamatórias equipotentes, a dexamentasona é quase completamente isenta da propriedade retentora de sódio, da hidrocortisona e dos derivados intimamente relacionados a ela. Os glicocorticoides provocam profundos e variados efeitos metabólicos. Eles também modificam a resposta imunológica do organismo a diversos estímulos.
A dexametasona possui as mesmas ações e efeitos de outros glicocorticoides básicos, e encontra-se entre os mais ativos de sua classe. Os glicocorticoides são esteróides adrenocorticais, tanto de ocorrência natural como sintética, e são rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal. Essas substâncias causam profundos e variados efeitos metabólicos e, além disso, alteram as respostas imunológicas do organismo a diversos estímulos.
Os glicocorticoides naturais (hidrocortisona e cortisona), que também possuem propriedades de retenção de sal, são utilizados como terapia de reposição nos estados de deficiência adrenocortical. Seus análogos sintéticos, incluindo a dexametasona, são usados principalmente por seus efeitos anti-inflamatórios potentes em distúrbios de muitos órgãos.
A dexametasona possui atividade glicocorticóide predominante com pouca propensão a promover retenção renal de sódio e água. Portanto, não proporciona terapia de reposição completa, e deve ser suplementada com sal e/ou desoxicorticosterona. A cortisona e a hidrocortisona também agem predominantemente como glicocorticoides, embora a ação mineralocorticóide seja maior do que a da dexametasona. Seu uso em pacientes com insuficiência adrenocortical total também pode requerer suplementação de sal, desoxicortisona, ou ambos.
A fludrocortisona, por outro lado, possui tendência a reter mais sal; entretanto, em doses que proporcionam atividade glicocorticóide adequada, pode induzir ao edema.
Farmacocinética
O tempo para atingir o pico da concentração plasmática após administração de elixir de dexametasona por via oral é de 10 a 60 minutos. A biodisponibilidade da dexametasona oral na forma de elixir é 86,1%. O volume de distribuição da dexametasona é de 2 L/Kg. O metabolismo da dexametasona ocorre no fígado. A excreção ocorre em larga escala nos rins, mas também ocorre na bile em menor extensão. A meia-vida de eliminação da dexametasona é de 1,88 a 2,23 horas
 
CONCLUSÃO
Devido ao fato dos medicamentos antineoplásicos causarem em muitos pacientes náuseas e vômitos, é necessário o uso de medicamentos que possam dar proteção contra esses efeito. Os antieméticos entram nesse meio e seu uso se torna imprescindível, já que o tratamento poderá ser mais eficaz e poderá trazer algum conforto para o paciente. O conhecimento prévio dos medicamentos antineoplásicos se faz necessário por causa do seu potencial emetogênico, pois dependendo deste saberá se faz necessário o uso de medicamento combinado com dexametasona. Vale ressaltar que todo medicamento deve ser prescrito por um profissional habilitado e que não é aconselhável o paciente automedicar-se, deve se estar a atento seus efeitos e sempre ler a bula do medicamento.
 4. REFERENCIAS
R. Bras, Farm. Hosp. Serv. Saúde São Paulo v. 2 n. 3 18-22 set./dez. 2011