Aula de Glicocorticóides

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Aula de Glicocorticóides
Os glicocorticóides são conhecidos como antiinflamatórios esteroidais. O 
processo inflamatório possui os sinais cardinais da inflamação que é caracterizado por 
rubor, calor, inchaço e a dor (são ditos clássicos e dependendo da intensidade da 
inflamação e da dor associada pode ter perda da função). A reação inflamatória pode ser 
aguda e sofrer um processo chamado de resolução e no caso de persistentes e crônicos, 
possuem uma lesão tissular maior e é aquela que vai acometer na perda da função. 
Sistema Vascular: as células do 
sistema imune, chamadas de 
residentes, estão presentes e no 
nomento que há lesão tissular há o 
processo inflamatório com a 
liberação de mediadores químicos, 
reação multi mediada, que se 
sobrepõem e aumentam o processo 
inicial. Inicialmente, tem 
vasodilação em ambos os leitos 
vasculares e então oferece maior 
aporte ao tecido lesionado, o que 
justifica o calor e rubor, e temos o 
fenômeno de quimiotaxia, as celulas
do sistema imune saem do vaso e vão para o tecido que sofreu injuria. Há o 
distanciamento das células endoteliais que facilitam o processo de passagem das celulas 
do sistema imune e extravasamento de líquido do compartimento vascular para o tecido 
que é o aumento da permeabilidade vascular responsável pelo edema (responsável pelo 
inchado da área inflamada). 
Mediadores importantes: 
- Histamina (liberada por mastócitos e basófilos)
- Mediadores lipídicos que são as prostagladinas (PG) e leucotrienos (LE)
O pool desses mediadores 
vão gerar a vasodilatação, 
quimiotaxia e aumento da 
permeabilidade capilar culminando 
no edema. O aspecto importante é o
mecanismo de diapedese, uma 
célula do sistema imune flui pela 
corrente sanguínea e quando há 
injuria, o endotélio é ativado e 
começa a expressar moléculas de 
adesão e no momento que essa 
célula imune é ativada, há o 
processo de captura, rolamento, adesão firme e transmigração paracelular, que ocorre 
entre duas células endoteliais. Para que haja infiltrado é importante a expressão dessas 
moléculas de adesão (alguns fármacos agem aqui). 
Mediador intracelular importante é um fator de transcrição que está na forma 
inativa, que mediante uma inflamação e citocinas que são secretadas podem se ligar a 
um receptor e depois há uma ativação desse fator de transcrição nuclear, chamado de 
NF-KB. Muitas proteínas, com efeito pró-inflamatório, expressas no processo 
inflamatório tem a sua expressão dependente dessa via NF-KB. E um fármaco que iniba
essa ativação NF-KB há a inibição desses mediadores inflamatórios. Os mediadores, 
além da histamina, são os mediadores derivados da cascada do ácido araquidônico. 
Mediante a ativação da enzima 
fosfolipase A2 (PLA2) há a 
clivação de lipídeos de membrana
e produção de ácido araquidônico
(ác. Araq.). E esse ac. Araq. Pode 
ser produzido em reações 
fisiológicas ou inflamatórias e vai
depender do tecido. Sob 
condições fisiológicas, 
constitutiva, esse ácido araq será 
metabolizado pela enzima COX-1
e terá formação de mediadores 
envolvidos em processos fisiológicos, como na mucosa gástrica que há prostaglandinas 
que serão responsáveis por diminuir a secreção de ácido e aumentar a produção de 
muco/HCO3-. Entretanto, quando tem lesão tissular, tem formação de prostaglandinas 
que serão responsáveis pelo processo inflamatório e será formada por outro subtipo, 
COX-2 /subforma induzida, porque os tecidos não expressam esse subtipo, mas em um 
processo de injuria há ativação da via NF-KB que irá estimular a expressão de COX-2 e 
terá essa forma induzida presente no processo inflamatório. Além dessa via das COX, 
há a via da 5- lipooxigenase (LOX) que dará origem aos leucotrienos, que são agentes 
inflamatórios importantes. Pacientes asmáticos possuem um nível de LE maior que em 
pacientes não asmáticos e a função no aparelho respiratório há o aumento da 
quimiotaxia, aumento da permeabilidade vascular fe a nível muscular há o 
broncoespasmo. Então, há diversas vias de inibição farmacológica dessa cascata de 
inflamação. Em um aspecto mais amplo, pode fazer uma inibição da PLA2, que é o 
efeito dos corticóides- inibindo toda a cascata do ác araq; existem fármacos que agem 
na inibição forma da COX-2, sem mexer na cascata dos leucotrienos; existem fármacos 
que inibem só a LOX e não inibem a cascata das PG geradas pela COX. 
 Uma PG importante é a PGE2, que é gerada pela COX-2, é produzida na 
vizinhança de terminações nervosas e capazes de priduzir o impulso nervoso e gera uma
dor associada. Alguns antiinflamatórios possuem efeito analgésico, pois quando tira a 
PGE2 diminui a sensibilidade das fibras nociceptivas (responsáveis pelo impulso da 
dor). Esse impulso é gerado por ativação desses nociceptores. Com a PGE2 liberada 
perto das fibras nociceptoras há uma maior excitação dessa fibra e então, conduz o 
impulso doloroso de uma forma mais fácil. 
O cortisol é o hormônio importante do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e tem 
importante função imunosupressora e antiinflamatória e o uso clínico dos 
glicocorticóides estão focados nessas suas duas funções. Além da função endócrina, tem
a função de aumento da glicemia. O cortisol é importante elemento de ligação do eixo 
neuroendócrino e imune. Logo, usando um glicocorticóide como antiinflamatório, tem a
capacidade de gerar um efeito no sistema endócrino e é a maior limitação. O cortisol 
tem a função de aumentar a glicemia e efeito diabetogênico, o que limita o seu uso 
sistêmico em períodos prolongados. A produção desse hormônio: a nível hipotalâmico, 
quando os neurônios que disparam e quando são ativados liberam um hormônio que se 
chama hormônio liberador de corticotropina (CRH) que à nivel pituitário irá estimular 
seus receptores e haverá a produção de ACTH. O ACTH será lançado na corrente 
sanguínea e agirá nas células alvo, que no caso são as células da córtex adrenal que 
produz cortisol, que será liberado na corrente sanguínea. O cortisol faz uma 
retroalimentação negativa de alça longa e curta (CRH e ACTH, resp.). O cortisol 
também segue um ciclo circadiano, que no período de luz há um pico de liberação no 
início da manhã e a melhor forma de administrar o glicocorticóide é pela manhã, porque
administrar a noite é mexer muito no ciclo circadiano. Entretanto, algumas condições de
estresse, hipoglicemia, hemorragia, entre outros, faz com que esse eixo fique super 
ativado. Esse eixo pode estar super ativado em algumas doenças. A doença de Addison 
(produção de cortisol diminuida)- vários sinais: hipoglicemia e depressão; é uma doença
autoimune, mas há paises do hemisfério norte que simulam essa síndrome devido o 
inverno ser prolongado, sazonal e a administração de cortisol melhora o paciente- e a 
Síndrome de Cushing (tumor na adrenal e há produção elevada de cortisol)- aumento de 
apetite, ganho de peso e imunosupressão; o nível de cortisol normal é de 30mg/dia. Se 
um paciente fizer administração de um glicocorticoide de forma errada, poderá 
apresentar os sintomas da Síndrome de Cushing. 
Ainda na adrenal há a produção de aldosterona, por outros estímulos, que é 
importante no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aldosterona é um hormônio 
mineralocorticóide que tem a função de reabsorção de Na+. O cortisol apresenta um 
núcleo esteroidas como aldosterona e o cortisol também é capaz de se ligar ao receptor 
da aldosterona e gerar retenção de Na+. O efeito adverso do cortisol é a absorção de 
Na+ e consequentemente, água associada e levar ao quadro de hipertensão. Os fármacos
em uso foram feitos para possuirem maior afinidade ao receptor do cortisol e gerar 
efeito inflamatório e imunosuprsssor e menor probabilidade de gerar retenção de sódio. 
Regulação do cortisol, que será compartilhada por todos os fármacos 
glicocorticóides: o hormônio e o fármaco pela natureza lipofílica tem a capacidade de se
ligar asproteínas plasmáticas e a forma lívre tem a capacidade de passar pela membrana
celular e se ligar ao receptor intracelular. 
O receptor intracelular está na forma 
inativa, que quando é ativado irá regular a
transcrição gênica, pode se dizer que tem 
a função de fator de transcrição. 
Na forma inativa, está ligado a proteinas 
de choque termico (HSP) e imunofilina e 
quando há a ligação do esteóide, há o 
desligamento dessas proteínas e da 
imunofilina e esse receptor ativado tem a 
capacidade de passar para o núcleo e 
fazer a transcrição de genes. Há a mudança da conformação quando é ativado e o 
mesmo para ter efeito na transcrição de genes, precisa ser dimerizado, no núcleo. O 
dímero ativado se liga aos elementos responsivos aos glicocorticóides e regular os 
genes. E agora irá regular a transcrição gênica, que pode ser pra mais ou pra menos, e 
dependerá do tecido para saber como essa trancrição será. O receptor de glicocorticóide 
é expresso em todos os tecidos é o receptor de subunidade alpha. A especificidade 
tecidual irá mudar com a forma que irá agir quando se liga ao receptor. 
Como que o glicocorticoide irá
ter uma ação antiinflamatória? 
O receptor dimerizado irá 
aumentar a expressão de uma 
proteína antiinflamatória 
chamada de anexina-1, que 
quando é produzida se liga e 
inativa a PLA2, inibindo a 
cascata do ác araq, gerando 
uma inibição da produção de 
prostaglandinas e leucotrienos;
pode aumentar a expressão de 
uma proteína inibitória do fator
NF-KB (não há a expressão da COX-2); pode haver uma regulação negativa da 
expressão gênica, que são responsáveis por alguns efeitos adversos, que a nivel ósseo 
inibem a produção de uma proteína chamada de osteocalcina que é muito importante 
para deposição de matriz óssea (glicocorticóides usados podem gerar a longo prazo uma
redução óssea); e esse pode inibir diretamente o fator NF-KB e se isso acontece, há 
diminuição da expressão de COX-2 e com ela, redução de algumas citocinas TNFalpha, 
IL-1beta, IL-6, etc. Além disso, esses mesmos receptores tem outros efeitos como: 
aumentam a formação de glicogênio hepático, aumentam a resistência à insulina 
(diminui a expressão de GLUT-4), aumentam a gliconeogênese hepática e o efeito final 
é o efeito diabetogênico. A nível de metabolismo ósseo: a nível intestinal- reduz a 
absorção do Ca2+ e a nível de rim-aumentam a excreção do íon e reduz o nível de Ca2+
plasmático que tem como efeito a liberação do paratormônio. Esse paratormônio irá 
regular a calcemia retirando o Ca2+ dos ossos, da matriz óssea, e o mesmo já possui 
receptores para corticóides, o que gera uma atividade osteoclástica aumentada e 
osteoblástica diminuida. Diminui a produção de colágeno e de osteocalcina, 
desfavorecendo a formação óssea. Dessa forma, pre-dispõe o indivíduo a uma redução 
da densidade óssea, osteopenia, que se for exarcebada, pode ser osteoporose. Esses 
fatores tem que ser vistos no paciente idoso (osteopenia e hiperglicemia). 
-Aumentando a gliconeogênese hepática, os precursores vem de AA das 
proteínas oriundas da massa muscular, havendo perda da massa muscular, causando uma
proteólise muscular que dependendo da intensidade pode gerar atrofia muscular, perda 
da densidade da pele (mais fina). E a nível de tecido adiposo há a liberação de glicerol 
através da lipólise. A nível de receptores de mineralocorticóides há uma retenção de 
Na+ e água; a nível central há diminuição de alguns hormônios como ACTH, mas 
também FSH e LH. Diminui a secreção de GH, que é importante para crianças (fator 
importante). Todos esses indicados acima são efeitos adversos. Então, o ideal é não usar 
o cortisol propriamente dito como uma ação antiinflamatória e antianalgésica, porque 
gerariam muitos efeitos adversos. Então, os fármacos usados na clínica foram 
progressivamente perdendo atividade mineralocorticóide e ganhando potência. Quanto 
mais potente como antiinflamatório, frente ao uso sistêmico, apresenta maior 
capacidade diabetogênica. Como antiinflamatório, a dexametasona é um 
antiinflamatório muito potente, 30 vezes mais que o cortisol, mas possui mais efeito 
diabetogênico. No uso de corticóides diminuem a expressão de moléculas de adesão no 
endotélio, que facilitariam o rolamento e adesão das células do sistema imune, 
reduzindo a diapedese. Ao nível de basófilos e mastócitos há menor liberação de 
histamina; inibem a cascata do leucotrieno- inibindo a PLA2 como um todo; ao nível de
células fagocíticas, como PMN e neutrófilos fagocitam menos; monócitos tem 
diminuição em número e secreção de citocinas; a nível de medula há redução de número
de células imunes circulantes e a única célula que há um aumento, mas não é aumento 
absoluto são os neutrófilos, porque como não há mais moléculas de adesão, esses 
neutrófilos dismarginação e ficam em maior quantidade circulando; ao nível de 
linfócitos- tanto B quanto T há diminuição do número de células, mas há maior impacto 
de redução pelo T, que é a imunidade celular e os dois produzirão menos citocinas e 
menos anticorpos e tudo isso culmina para um efeito imunosupressor e também 
contribui para um efeito antiinflamatório. Essa apresentação do antígeno e a a resposta a
essa apresentação ficam reduzidas e não há a ativação do linfócito. 
O cortisol ou Hidrocortisona é usado em casos de reposição, geralmente quando 
há tumor na adrenal e não perda da função da produção do hormônio cortisol. Porém, 
deve-se administrar levando em consideração o ciclo circadiano, sendo administrada 2/3
da dose pela manhã e 1/3 pela noite. O problema é retenção de Na+ e por isso, fez-se 
outros fármacos que perderam essa afinidade pelo receptor de aldosterona e alguns 
tiveram até uma afinidade maior pelo receptor de cortisol. Os fármacos usados na 
clínica são triamcinolona e dexametasona; e ainda a betametazona (esses tem afinidade 
pelo receptor de glicocorticóides) e outro exemplo é predinisolona. A fundocortisona 
ainda apresenta atividade mineralocorticóide e não é usada como antiinflamatório. A 
cortisona se diferencia do cortisol pela presença da cetona e a enzima 11beta-
desoxiesteroide-desidrogenase que faz essa interconversão e quando acontece isso, o 
cortisol que faz o efeito porque a cortisona tem uma afinidade mais baixa pelo receptor. 
O cortisol tem que ser administrado duas vezes ao dia. A prednisolona tem um efeito 
antiinflamatório, menor atividade retentora de Na+, mas tem uma capacidade maior de 
inibir o eixo HHA. A dexametasona vai inibir o eixo mais fortemente que o cortisol e os
demais, e o tempo de meia vida biológico muito variável e longo e esses apresentam 
maiores efeitos adversos. Por via tópica, a dexametasona tem a maior capacidade 
antiinflamatória e é a mais usada por essa via- mais potentes e tempo de meia vida 
maior. Se for sistêmico, recomendado o uso de glicocorticóide de potência intermediária
e se não surtir efeito naquela dose, usa-se uma dose maior e se ainda não tiver efeito, 
usa-se um de maior potência antiinflamatória. Não é ideal começar o tratamento 
prolongado com esses fármacos de maior potência, porque geram maiores efeitos 
adversos. As vias são dependentes da estabilidade do fármaco.
Ação rápida- Cortisol: 
oral e injetável; A 
beclometasona tá na forma de 
pró-fármaco e é usado 
exclusivamente no tratamento 
da asma e está presente em 
bombinas. Quando o paciente 
inala, no tecido há esterases que
vão metabolizar e liberar o 
fármaco propriamente dito. A 
fluticasona e bedesonida são 
usados por via inalatória e esses
indicados (fluticasona, 
bedesonida e beclometasona) apresentam uma baixa biodisponibilidade sistêmica, caso 
eles sejam deglutidos. 
Ação intermediária- Metilprednisolona; prednisolona, prednisona (que é um pró-
fármaco que será metabolizado no fígado à prednisolona e não pode ser indicado para 
pacientes com insuficiencia hepatica) e a triamcinolona (que é tóxicapor via oral e 
somente administrada por via tópica e inalatória). 
Ação prolongada- dexametasona em formulações tópicas e também está em 
administrações sistêmicas por via oral. Esse fármaco está na forma de dois tipos de sal 
como: fosfato dissódico que libera rapidamente o fármaco e o outro que é o 
diproprionato que libera mais lentamente, sendo que nessa forma apresenta fármaco 
para 30 dias e o paciente tem que ser avisado que não pode fazer outra administração 
dentro desse prazo. Causa alívio imediato. 
A preocupação é com o fármaco que é deglutido e há a indicação para o paciente
que o mesmo depois da administração lave bem a boca para que o fármaco não fique 
presente e o principal efeito adverso pela via inalatória é a imunosupressão que pode 
causar infecções oportunistas e a mais comum é a candidíase. Para minimizar esses 
efeitos, há um espaçador que o paciente encaixa a bombinha e na hora da administração 
há a formação do aerossol que as mais leves são inaladas e as mais pesadas que são 
depositadas na boca, sendo assim, as mais pesadas que se depositariam na boca, agora 
com o espaçador, se depositam no dispositivo plástico. Depois esse espaçador é lavado e
pronto para outro uso. O metabolismo de todos eles é hepático com a redução da dupla 
ligação no anel A. 
A principal indicação para uso endócrino é a reposição que é o principal fármaco
usado é o cortisol. Para pacientes com a Síndrome de Addison tem que administrar além
do cortisol, suplementa-se com outros hormônios. No caso reações alérgicas, no caso, a 
asma que é caracterizada pelo broncoespasmo que é desencadeado pela reação 
inflamatória e alérgica, ativação de mastócitos liberando histamina e leucotrienos. 
Quando usa um glicocorticóide para asma, usa-se por via inalatória e evita a 
síntese de leucotrienos e histamina, inibição do processamento do antígeno e começo da
ação inflamatória e com isso, tira o processo inflamatório e quem faz a broncodilatação 
é o agonista beta2. Há formulações farmacêuticas que já possuem essas duas classes de 
medicamentos associados. Se for 
pra criança, usa-se na forma de 
xarope. A musculatura lisa 
bronquiolar é ativada por 
receptores muscarínicos, 
leucotrienos e histamina. Sendo 
leucotrienos e histamina liberados 
por mastócitos e por eosinófilos. 
Sendo esses mediadores 
inflamatórios fazendo 
broncoconstricção e aumentam a 
secreção de muco. Retirando o 
componente inflamatório há 
redução da ativação linfocitária e dos mastócitos e número de basófilos diminuem junto
com eosinófilos; reduzem tambem a cascata do ac araq e nesse contexto, o agonista 
beta2 faz o relaxamento bronquiolar. 
Outras indicações para o uso de glicocorticóides: outras reações alérgicas- Dermatites 
de contato, urticária, conjutivite alérgica (colírio tem em uma FF associada a um 
antibiótico para evitar o risco de infecção oportunistas). Disturbios otológicos- otite 
usado em associação com antibióticos. Sempre que tiver febre de origem desconhecida, 
tem que se evitar o uso de glicocorticóide, pois o mesmo inibe a febre (febre é gerada 
pela formação de PG a nível hipotalâmico- que é um sinal importante no quadro de 
infecção) e poderá mascarar a infecção e o sistema imune do paciente está suprimido. 
Distúrbios hematológicos- anemia hemolítica (que é uma doença autoimune onde há 
destruição das hemácias) é usado como forma paleativa; trombocitopenia púrpura 
(também autoimune, mas a nível de plaquetas) e lupus (doença de colágeno). Tem que 
ser de uso sistêmico e prolongado, sendo mais importante a escolha do glicocorticóide. 
Transplante de órgãos (os linfócitos B tem menos impacto que T, sendo assim tem que 
usar uma dose de glicocorticóide mais alta para agir na inibição do B e gera mais efeitos
adversos). Podem ser usados em recém-nascidos pré-maturos para ter o pulmão 
plenamente desenvolvido. Neoplasias- usada a dexametasona em associação e a ação 
antiemética não é conhecida. 
Efeitos adversos: Se tiver uma atividade de retenção de Na+ gerará disturbios 
eletrolíticos (a nível de túbulo coletor, o íon espoliado é o K+ e o paciente pode ter uma 
dica de perda de potássio havendo cãimbra); aumento da glicemia (detectado pela urina-
glicosúria); risco de infecções oportunistas- por via inalatória também possui esse risco 
e a mais comum pela via inalatória é a candidíase; osteoporose (interfere nos níveis 
plasmáticos do Ca2+ reduzindo-o, interfere na atividade osteoblástica) e pode ter o que 
é chamado de necrose da cabeça do fêmur (o paciente apresenta um incômodo devido a 
necrose e há a necessidade de protese e cirurgia- gerado pelo uso muito prolongado do 
glicocorticóide); miopatia esteroidal (redução da força muscular gerada pelo uso do 
esteroide, glicocorticóide); catarata (comum em quadros de hiperglicemia); redução de 
crescimento em crianças (devido a redução do GH); inibição do eixo HHA (diminuição 
de CRH e ACTH- a adrenal está atrofiada. Quando há a retirada abrupta do 
glicocorticóide, há de cara uma queda da glicemia (hipoglicemia). O cortisol 
potencializa a ação da noradrenalina no seu receptor e com isso, há uma queda da 
glicemia do paciente e há uma queda da pressão arterial. O paciente vai para a 
emergência e é dada noradrenalina, cortisol e pode ser dado um vasoconstrictor ou não. 
As doses têm que ser progressivamente diminuidas e depois alternadas, mas nunca 
abruptamente). Asma- além do glicocorticóide fazer o efeito todos descritos de 
antiinflamatório e atividade supressora, ele ainda aumenta a expressão de receptores 
beta2 e potencializa a ação noradrenérgica (não precisa aumentar a dose do 
broncodilatador, porque há aumento da expressão desses receptores); em casos extremos
há a Síndrome de Cushing iatrogênica-induzida pelo fármaco (alteração emocional, há 
proteólise densa-membros finos, inibição da síntese de colágeno, no momento que a 
glicemia aumenta- há secreção de insulina e tem a capacidade de fazer lipogênese que 
tenta repor parte desse tecido adiposo, mas isso ocorre mais a nível de abdomen e tórax 
na parte posterior que é chamado de efeito lipocinético-redistribuição da gordura, 
apresenta a face arredondada e a cicatrização é difícil, aumento do apetite (ganho de 
peso localizado), osteoporose. Há necessidade de rever as doses. 
Na administração exógena de 
cortisol, há a inibição do eixo HHA
e com isso, gera uma atrofia da 
adrenal. Quanto maior a dose do 
corticóide e mais potente- maior 
será a falência do eixo e para que o 
eixo volte a funcionar, há 
necessidade de trocar o 
glicocorticóide se for de alta 
potência para um de potência 
intermediária e diminuindo a dose e
alternando os dias para que 
reestabeleça essa via. Para saber se 
a via está funcionando normalmente, o médico irá pedir um teste laboratorial de ACTH 
no sangue e o paciente deve fazer o exame pela manhã. 
Contra-indicações: Hipertensão arterial (se tiver retenção de sódio); Diabetes mellitus 
(aumento da glicemia); osteoporose (perda de massa óssea); hipocalemia-redução do 
K+ plasmático (que pode ser potencializado pelo glicocorticóide); infecções (somente 
pode ser usado glicocorticóide se o paciente já estiver usando um antibiótico); catarata; 
glaucoma; cirurgia eletiva (aquela cirurgia que é planejada- cicatrização é diminuida e o
risco de infecções é maior).