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..ANTICONVULSIVANTES.. HISTÓRICO ➔ 2000 a.C. - Registro de ataques convulsivos ➔ Aproximadamente 400 a.C. - Hipócrates escreveu uma monografia sobre epilepsia ➔ "A doença sagrada" - a causa sobrenatural da epilepsia e sua cura foram desmistificadas por Hipócrates ◆ O corpo era habitado por um espírito maligno, demônio, etc. ➔ Epilepsia vem do termo epilambaneim = convulsionar ◆ Epilepsia é marcada por processos convulsivos DEFINIÇÕES ➔ EPILEPSIA: refere-se a grupos de desordens neurológicas caracterizadas por descargas cerebrais recorrentes, espontâneas e paroxísticas (= de início súbito) chamadas convulsões. ➔ CONVULSÕES: episódios finitos de disfunção cerebral resultante de descargas neuronais cerebrais. ➔ OBS: Um indivíduo que tem convulsão não necessariamente tem epilepsia, mas toda epilepsia tem convulsão. TIPOS DE CRISES CONVULSIVAS ➔ Convulsões não provocadas: quando surgem sem um estímulo evidente. ➔ Convulsões provocadas: eletrochoque, convulsivante químico (substâncias capazes de provocar convulsões). ORIGEM DAS CONVULSÕES ➔ As convulsões acontecem nas células piramidais das camadas 3 e 5 do córtex cerebral. ➔ Consequência das descargas depende da área atingida. ◆ O indivíduo irá apresentar manifestações somáticas dependendo da área do cérebro atingida. ◆ LOBO PARIETAL: provoca dor e formigamento em apenas um dos lados do corpo. ◆ LOBO FRONTAL: convulsões psicomotoras com tremores intensos, abalos musculares, perda urinária e de consciência. ◆ LOBO TEMPORAL: ocorre um súbito sentimento de medo ou felicidade. ◆ LOBO OCCIPITAL: distúrbios visuais. CLASSIFICAÇÃO DAS CONVULSÕES ➔ A forma de apresentação depende em larga medida da área do córtex cerebral afetada. ➔ CRISE PARCIAL: inicia-se num foco do córtex; área cerebral atingida é mais restrita. ➔ CRISE GENERALIZADA: envolvem ambos hemisférios; se dissipam pelos hemisférios cerebrais; área maior atingida vai gerar maiores manifestações somáticas. ➔ OBS: Eletroencefalograma: ◆ Mostra qual área cerebral está sendo acometida pelo processo convulsivo. ◆ Eletrodos mapeiam a área cerebral. ◆ O traçado encefalográfico vai estar alterado onde esteja ocorrendo o foco da convulsão CRISES FOCAIS (60% de todas as epilepsias) ➔ Simples: sem perda da consciência. ➔ Complexa: perda de consciência; convulsões psicomotoras ◆ Começa como parcial simples progredindo para parcial complexa ◆ Com prejuízo da consciência no início ➔ Outras: convulsões parciais complexas evoluindo para convulsões tônico-clônicas generalizadas. CRISES GENERALIZADAS (40% de todas as epilepsias - usualmente genéticas) ➔ Crise de ausência: perda de consciências por um curto período de tempo (máx. 1 min); muito comum e criança; difícil percepção pois não há grande acometimento motor. ➔ Atônica: perde o tônus muscular; acompanhada de uma breve alteração de consciência. ➔ Tônica: total contratura muscular; postura "opistótono" - comum no tétano (convulsões tetânicas) ➔ Clônica: paciente com espasticidade muscular; fica rígido por um tempo e depois relaxa; contração generalizada. ➔ Tônico-clônica: é a crise mais grave pela extensão cerebral que ela acomete; conduta: proteção do paciente - colocá-lo deitado de lado e proteger a cabeça ➔ Mioclônica ➔ Convulsões epilépticas não classificadas: inclui algumas convulsões neonatais. EPILEPTOGÊNESE ➔ Epilepsia PRIMÁRIA ou IDIOPÁTICA: presumivelmente genética ou nenhuma etiologia de base documentada ou suspeita (não se sabe a causa) ➔ Epilepsia SECUNDÁRIA ou SINTOMÁTICA: erros inatos do metabolismo; fatores genéticos associados a patologias adquiridas como traumas da cabeça; pode envolver evidência de um dano cerebral ou doença de base conhecida. ➔ Detectada a localização cromossomal para alguns tipos de epilepsias humanas ➔ Gene e proteína correspondente ainda não identificadas ➔ Outras causas identificadas da epilepsia: ◆ anormalidades cromossômicas ◆ doenças monogênicas ◆ doenças metabólicas hereditárias ◆ derrame ◆ trauma de cabeça ◆ uso de álcool ◆ doenças neurodegenerativas ◆ demência de Alzheimer ◆ desordens neurocutâneas ◆ tumores cerebrais CAUSAS ASSOCIADAS ➔ Injúria traumática e lesões focais podem ser epileptogênicas ◆ Epilepsia comumente é consequência tardia de traumas da cabeça ◆ Sangue ou ferro liberado das hemácias - ação epileptogênica ◆ Intervalo: trauma ou injúria → início da epilepsia ➔ Outras formas de injúria focal ◆ tumores benignos ou malignos ◆ abcessos ◆ parasitoses (malária, cisticercose) ➔ Desordens metabólicas podem iniciar a convulsão ◆ hipoglicemia ◆ hipóxia cerebral (ex: afogamento) ◆ outras desordens metabólicas ◆ dependência da piridoxina (GAD/ vitamina B6) ◆ fenilcetonúria (fenilalanina - 4 - hidrolase) ➔ Convulsões febris ◆ Convulsões febris devem-se a uma susceptibilidade aumentada a crises epilépticas, são dependentes da idade (6 meses a 5 anos) e geneticamente determinadas ◆ As crises são precipitadas por febre sem evidência de infecção do sistema nervoso central ou outra causa. ◆ Há uma leve predominância do sexo masculino ◆ Prevalência é de 5% das crianças ◆ Cerca de 5% das crianças que tiveram crises febris desenvolvem algum tipo de epilepsia na idade adulta. Em geral, o prognóstico é bom, com desenvolvimento cognitivo e comportamental adequado. ANTICONVULSIVANTES ➔ CLÁSSICOS ◆ Barbitúricos ◆ Hidantoínas OBEDECEM O PADRÃO ◆ Oxazolidinodionas ESTRUTURA-ATIVIDADE ◆ Succinimidas ◆ Acetilureias ➔ NÃO CLÁSSICOS ◆ Benzodiazepínicos ◆ Dibenzazepinas NÃO OBEDECEM O PADRÃO ◆ Ácido valpróico e derivados ESTRUTURA-ATIVIDADE ◆ Derivados do GABA ◆ Triazínicos MECANISMO DE AÇÃO ➔ Neurotransmissores (NT): substâncias químicas que geram uma resposta neuronal mediada pela troca de íons. ◆ São lançados na fenda sináptica carregando uma "mensagem" que será traduzida pela célula para que uma determinada ação ocorra. ◆ As interações dos neurônios que se comunicam pelos neurotransmissores desencadeiam um processo ◆ Neurotransmissores jogados na fenda sináptica se ligam a receptores específicos (cada neurotransmissor tem seu receptor) ◆ Após se ligar ao receptor, o neurotransmissor pode tomar 2 caminhos: ● É recaptado para o neurônio (maioria); ● Ou é degradado na fenda sináptica (ex: acetilcolina) ◆ NT comunicam uma resposta neuronal que está fundamentada no movimento de íons através da membrana celular. ● meio interno da célula: + K+ ● meio externo da célula: + Na+ ESTADOS DA CÉLULA NERVOSA ➔ Estado de REPOUSO CELULAR: corrente de potássio que deixa a célula (a favor do gradiente de concentração), sai da célula deixando o interior mais negativo ◆ O K+ não sai todo porque existem proteínas de carga negativa que seguram o K+ ◆ Entrada de corrente de Na+ na célula para tentar reequilibrar o gradiente elétrico (corrente mínima) ➔ Outros fenômenos celulares podem determinar diferentes estágios de gradientes elétrico na célula ◆ Acontece quando a mensagem enviada pelos NT for determinante dessas alterações de gradiente elétrico ➔ HIPERPOLARIZAÇÃO: grande saída de K+ da célula, determinando o interior bem mais negativo em relação ao estado de repouso. ◆ Quem sinaliza? → NEUROTRANSMISSOR INIBITÓRIO (NTI) ◆ .NTI: podem agir de duas formas para gerar a hiperpolarização ● saída de K+ ● entrada de Cl- ● ao se ligar a receptores específicos, NTI comunica para o neurônio que a célula deve atingir um gradiente elétrico interior negativo ➔ DESPOLARIZAÇÃO: entrada de Na+ na célula, determinando o interior bem mais positivoque em relação ao estado de repouso ◆ Quem sinaliza? → NEUROTRANSMISSOR ESTIMULATÓRIO (NTE) ◆ .NTE: provoca a concentração de cargas positivas ● entrada de Na+ na célula ➔ Íons (Na+, K+, Cl-): possuem canais específicos para sua entrada/saída da célula; esses canais são os receptores. ➔ A comunicação entre os neurônios comunicantes que disparam neurotransmissores vão sinalizar um desses estágios celulares ➔ O somatório dos NT determina se vai haver despolarização ou hiperpolarização ➔ A célula volta ao estado basal pela Na+/K+ATPase, jogando 2 K+ para dentro de 3 Na+ para fora (enzima de membrana). CONDUÇÃO DO IMPULSO NERVOSO ➔ NT lançados determinam se a célula vai despolarizar ou hiperpolarizar ◆ Depende dos NT lançados ◆ OBS: nervos excitatórios majoritariamente liberam NTE e nervos inibitórios liberam majoritariamente NTI ➔ NTI lançados: comunicam-se no corpo neuronal aumentando a negatividade da célula; liberação de mais NTI pelo neurônio ➔ NTE lançados: variam as respostas ◆ despolarização fraca: o corpo celular deve mudar o gradiente elétrico para positivo, mas não entram cargar positivas suficiente na célula para mudar as cargas elétricas no resto do axônio. ◆ despolarização forte: mudança das cargas internas sendo propagadas por todo o axônio ● no axônio: a mudança de cargas acontece por canais iônicos próprios do axônio, chamados CANAIS IÔNICOS SENSÍVEIS A VOLTAGEM. ● liberação de mais NTE ◆ OBS: Bainha de mielina → reveste o axônio e aumenta a velocidade da condução do impulso elétrico EXEMPLOS DE NEUROTRANSMISSORES ➔ Aminoácidos ◆ GABA ◆ Glutamato ◆ Glicina ◆ Aspartato ➔ Aminas ◆ Acetilcolina ◆ Adrenalina ◆ Noradrenalina ◆ Dopamina ◆ Serotonina ◆ Histamina ➔ Purinas ◆ Adenosina ◆ Trifosfato de adenosina (ATP) CONDUÇÃO NERVOSA E EPILEPSIA ➔ Epilepsia: distúrbios na estabilidade neuronal ◆ A célula sofre despolarizações mais intensas e frequentes que o normal ◆ motivo: NTI não conseguem impedir essas descargas recorrentes ◆ o favorecimento de ações excitatórias acontece porque os NTI não estão conseguindo fazer oposição aos NTE ➔ As convulsões podem resultar do aumento ou desajuste das funções excitatórias ou do decréscimo ou desajuste das funções inibitórias ➔ Principais íons envolvidos nos fenômenos epilépticos são o Na+ e o Ca2+ (majoritariamente extracelular), K+ (majoritariamente intracelular), Cl- (igualmente distribuído) e Mg (atuando primariamente no canal em nível enzimático) ➔ Os neurônios sofrem despolarização e apresentam potenciais de ação com maior frequência. ➔ Controle da convulsão: CONVULSÃO ● Potencial excitatório pós sináptico → influxo de Na+ → abre canais de Ca2+ com o aumento da positividade da célula → despolarizações paroxísmicas (de forma súbita) CONTROLE ● Potencial inibitório pós sináptico → abertura de canais de Cl- → fecham-se canais de Na+ → controle dos canais de Ca2+ → impedir/reduzir liberação de NTE e favorecer liberação de NTI ➔ Neurotransmissores que medeiam grande parte da atividade sináptica no cérebro são o GLUTAMATO (NTE) e o GABA (NTI) ➔ Mecanismo de ação dos anticonvulsivantes: ◆ aumento da transmissão gabaérgica (inibitória) através de ações sobre os receptores GABAA, modulação do metabolismo do GABA e inibição da recaptação de GABA para dentro do canal sináptico. ◆ Diminuição da transmissão excitatória, usualmente glutamatérgica, mediada por receptores ionotrópicos do glutamato. (ex: AMPA) ◆ Modulação de canais de cátions (Na+, K+, Ca2+): Isso pode incluir o prolongamento do estado de inativação dos canais de Na+ operados por voltagem; modulação positiva de canais de K+ e inibição de canais de Ca2+. ◆ Modulação da liberação sináptica através de ações na proteína da vesícula sináptica SV2A ou canais de Ca2+ contendo a subunidade α2δ. ◆ GLUTAMATO: ao ser liberado na fenda sináptica, se liga aos seus receptores, sendo esses receptores os canais iônicos, célula fica despolarizada (para sódio e para sódio e cálcio - modulação desses canais) ◆ GABA: vai abrir os seus receptores (canais de cloreto) VIA GLUTAMATÉRGICA ➔ Alvos moleculares pré sinápticos (iram trabalhar a dinâmica do gradiente elétrico da célula) ◆ Canais de sódio operados por voltagem - só abrem quando a célula está muito despolarizada (fenitoína; carbamazepina, lamotrigina, lacosamida) ◆ Canais de cálcio operados por voltagem (etosuximida, lamotrigina, gabapentina, e pregabalina) ◆ Canais de K+ (retigabina) ◆ Proteínas da vesícula sináptica, SV2 (levetiracetam) ◆ CRMP-2, proteína mediadora da resposta a colapsina ➔ Alvos moleculares pós sinápticos ◆ Receptores AMPA (bloqueados por fenobarbital, topiramato, lamotrigina, e perampanel) ◆ Receptores NMDA (n-metil-d-aspartato) (bloqueados pelo felbamato). ◆ Transportadores de aminoácido excitatório (TAAE); ◆ Fatores neurotróficos ; ◆ Proteínas vesiculares sinápticas (SV2A). ➔ Receptores pós sinápticos do glutamato: ◆ NMDA (N-metil D-aspartato) ◆ AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato) ◆ Quisqualato (entrada apenas de sódio) ◆ Cainato (ácido caínico) (entrada apenas de sódio) ➔ Quando glutamato de se liga ao QUISQUALATO/CAINATO/AMPA: entrada apenas de sódio na células ➔ Quando a despolarização é muito intensa e o glutamato se liga ao canal NMDA: entrada de sódio e cálcio (arranca o modulador de magnésio do canal, abrindo o canal para outros íons) ◆ Fármacos voltados para atuar no canal NMDA, pois com ele controlam-se dois íons: o sódio e o cálcio ➔ Canais controlados por voltagem: se abrem para entrada de sódio; despolarização muito intensa; localização - pré sináptica (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, felbamato, topiramato, zonisamida) CANAIS DE SÓDIO ➔ Canais de sódio: dois estágios conformacionais - aberto ou fechado/inativo ◆ Quando a despolarização acontece, o canal abre, permitindo a entrada de sódio ◆ A célula possui um mecanismo de controle para a entrada de sódio: mesmo com uma corrente de despolarização significativa, existe um controle, para evitar que mais sódio entre na célula. ◆ Durante um tempo, o canal fica fechado, para que a célula tenha condição de voltar ao estado de repouso ◆ Esse tempo que o canal está fechado se chama PERÍODO REFRATÁRIO DO CANAL DE SÓDIO ◆ Enquanto ele está fechado a célula não sofre nova despolarização ◆ Lamotrigina, valproato, carbamazepina, fenilhidantoina, zonisamida, topiramato: ● Fármacos que aumentam o período refratário do canal de sódio célula segurando o portão de inativação → impedem que novas correntes de sódio entrem na célula → evitam novas despolarizações ◆ Canal de sódio é uma proteína - é um pentâmero, tem 5 unidades monoméricas → a estrutura da proteína forma um poro, pelo qual entram as correntes de sódio ● Despolarização - portão do canal se abre ● Quando há uma despolarização muito grande, o portão fica sobrecarregado, então, o fármaco virá para dar um reforço ao portão para que permaneça fechado. ➔ Mutações genéticas em canais iônicos e suas implicações para a gênese da epilepsia ◆ Alterações na estrutura ou função de um canal iônico causadas por mutação em um gene que codifica uma das subunidades do canal parecem estar associadas com o desenvolvimento de epilepsia idiopática generalizada. ◆ Alterações menores na estrutura ou expressão de um gene pode predispor um dado indivíduo à convulsões parciais ◆ A propensão genética é a influência genética para que uma mutação aconteça e altere esses canais ◆ Mutações no canal de sódio e potássio são mais comuns, pois dão origem a hiperexcitabilidadee ao disparo neuronal. ◆ As mutações acontecem em subunidades dos canais iônicos, sendo alterações pequenas, que determinam vários tipos de epilepsia. CANAIS DE CÁLCIO ➔ São proteínas com unidades monoméricas, em que sua estrutura forma um poro por onde passam os íons ➔ Fármacos que atuam nesse canal: valproato e etosuximida (canais alterados por voltagem) ◆ Etosuximida: é um anticonvulsivante antigo que atua em crises de ausência; controlam as correntes talâmicas de cálcio ➔ Correntes de cálcio talâmicas (canal de cálcio tipo T) : acontecem predominantemente no TÁLAMO ◆ As crises de ausência tem a ver com as correntes de cálcio talâmicas ➔ Também podem haver mutações nesses canais VIA GABAÉRGICA ➔ Receptor do GABA: GABAA - canal de cloreto ◆ Receptor GABAB - metabotrópico, controlado por proteína G ➔ Canal de cloreto (proteína pentamérica com poro que permite passagem de íons) ➔ Alvos moleculares da via gabaérgica. ◆ Transportadores do GABA (especialmente GAT-1, tiagabina) ◆ GABA-transaminase (GABA-T, vigabatrina) ◆ Receptores GABAA (benzodiazepinas) ◆ Receptores GABAB (potencialmente) ◆ Proteínas vesiculares sinápticas vesicular (SV2A) ◆ Alvos “não-específicos” tais como canais iônicos operados por voltagem e proteínas sinápticas. ➔ Fármacos que atuam nesse canal: benzodiazepínicos e barbitúricos ◆ Cada um tem um lugar para se ligar ao canal ➔ Tanto benzodiazepínico como barbitúrico vão favorecer a entrada de cloreto ◆ Benzodiazepínicos: aumentam a frequência de abertura do canal: faz com que o canal se abra mais vezes ◆ Barbitúricos aumentam o tempo que o canal fica aberto ◆ São facilitadores da ação do GABA ➔ Benzodiazepínicos - usados nas crises tônico-clônicas (sedativo e hipnótico) ➔ Vigabatrina: atua na GABA transaminase - enzima que favorece a síntese do GABA ◆ Vigabatrina estimula a síntese ◆ GABA é produzido no interior da célula a partir de aminoácidos ➔ Tiagabina: atua sobre o transportador do GABA isoforma 1 ◆ Segura o transportador e deixa o GABA mais tempo na fenda sináptica; impede a recaptação do GABA, aumentando a interação do NT com o receptor ➔ Mutações genéticas nos receptores do GABA CONSEQUÊNCIA DAS DESPOLARIZAÇÕES PARA O NEURÔNIO ➔ O glutamato é liberado, atuando em seus receptores (se for no NMDA permite entrada de sódio que cálcio) ➔ Cálcio + sódio = provocam uma sequência de potenciais excitatórios pós sinápticos ➔ GABA (atuando em canais de cloreto) = tenta se opor aos potenciais excitatórios pós sinápticos ➔ Em um indivíduo sem epilepsia: quando ocorre uma despolarização ocasional de maior intensidade e provoca um potencial excitatório pós sináptico; após, o GABA entra em ação e determina o estado inibitório. ➔ Indivíduo com epilepsia: apresenta um sequência de potenciais excitatórios pós sinápticos, indicado no eletroencefalograma como vários picos ➔ Foco de alteração elétrica é captado pelos eletrodos. FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES CLÁSSICOS 1. Barbitúricos ➔ São empregados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nas crises tônico-clônicas generalizadas e nas crises focais. ➔ Apresentam a propriedade de induzir enzimas microssômicas hepáticas e consequentemente aceleram biotransformação de vários fármacos. ➔ Estrutura dos barbitúricos: única de 6 membros ➔ Grupamento amida: caracteriza a classe dos barbitúricos ➔ OBS: Grupos alquil pequeno e fenil são determinantes de sua ação terapêutica, na posição 5 do anel. ◆ Grupo alquil pequeno (-CH3 e – C2H5): esses grupos alquil indicam fármacos para tratar crises de ausência ◆ Grupo fenil: fármacos indicados para crises tônico-clônicas ➔ Fármacos da classe: ◆ Fenobarbital ◆ Metilfenobarbital ◆ Metarbital ◆ Primidona FENOBARBITAL ➔ Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico ➔ Usado na forma livre e na forma de sal sódico. ➔ Antiepilético, sedativo-hipnótico e anti-hiperbilirrubinemia (ação decorrente do efeito indutor enzimático) ➔ Fármaco de 1ª escolha na maioria dos tipos de epilepsia, especialmente nos ataques tônico-clônicos generalizados e acessos focais. ➔ Indutor enzimático ➔ Grupo fenil e grupo alquil pequeno: versátil na sua indicação ➔ MECANISMO DE AÇÃO ◆ Liga-se ao receptor de GABA-benzodiazepínicos, e intensifica a corrente mediada pelos receptores de GABA ao prolongar a abertura dos canais de Cl- ◆ Bloqueia as respostas excitatórias induzidas pelo glutamato, principalmente aquelas mediadas pela ativação do receptor AMPA e cainato (canais de sódio) ◆ Fármaco versátil: favorece processos inibitórios e se opõem as reações do glutamato (quando glutamato se liga a AMPA e cainato) ◆ Liga-se a um sítio regulatório alostérico no receptor GABAA, aumenta a corrente mediada pelo receptor GABA prolongando a abertura dos canais de cloreto. ◆ Decresce respostas excitatórias: um efeito sobre a liberação do glutamato é provavelmente mais significante do que o bloqueio de respostas do AMPA. MEFOBARBITAL ➔ ác. 1-metil-5-etil-fenilbarbitúrico ➔ Metabolismo: perda do grupo N-metilfenobarbital METARBITAL ➔ ác. 1-metil -5-5 dietilbarbitúrico ➔ Menos efetivo e com ação mais sedativa. ➔ Metabolismo: desmetilação barbital ➔ OBS: Mefobarbital e Metarbital não são mais usados pois dão muita sonolência ao paciente PRIMIDONA ➔ Congênere do fenobarbital: foi obtida por uma rota sintética parecida com a do fenobarbital ➔ É metabolizada em fenobarbital e feniletilmalonamida (PEMA) ➔ PEMA potencia a ação anticonvulsivante do fenobarbital ➔ Indicação: Tratamento de crises focais e generalizadas em pacientes refratários ou intolerantes aos fármacos de primeira linha ➔ Disponível no SUS. 2. Hidantoínas ➔ Anéis de 5 membros FENITOÍNA ➔ 5,5-difenil-2-4-imidazolidinediona ➔ Versátil: anticonvulsivante, antiarrítmico, antineurálgico, miorrelaxante esquelético e inibidor da secreção/síntese da colagenase. ➔ Usado nas crises tônico-clônicas generalizadas, parciais complexas e parciais simples. ➔ Pode ser administrado em associação com ácido valpróico, carbamazepina, fenobarbital ou primidona. ➔ Indutor enzimático ➔ Efeito colateral grave: hiperplasia gengival ◆ Ação inibidora da síntese/secreção da colagenase ◆ Formação de colágeno no organismo → deve ser renovado pela colagenase ◆ Impede que haja o turn-over do colágeno da gengiva ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Atua em canais de sódio: Altera a condutância dos íons Na+, K+, e Ca2+; potenciais de membrana, e as concentrações de aminoácidos e dos neurotransmissores norepinefrina, acetilcolina, e do ácido γ-aminobutírico (GABA) ◆ Decresce a liberação sináptica de glutamato e aumenta a liberação de GABA ◆ Bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência de potenciais de ação (canal de sódio alterado por voltagem) ◆ Bloqueia a corrente de Na+ persistente e prolonga o estado inativado dos canais de sódio. MEFENITOÍNA ➔ 3-metil-5-etil-5-fenil hidantoína ➔ Rapidamente metabolizada por ➔ N-desmetilação a 5-etil-5-fenilhidantoína (nirvanol) ➔ Efeitos adversos: produz hepatite, pancitopenia, dermatite exfoliativa e anemia aplástica. ETOTOÍNA ➔ 3-etil-5-fenilhidantoína ➔ Menos tóxica, mas produz maior sedação. ➔ Eficácia mínima e precisa ser utilizada 4x/dia. FOSFENITOÍNA ➔ Fosfofenitoína sódica é um pró-fármaco da fenitoína. ➔ Foi desenvolvido para resolver problemas de pH e solubilidade com as formulações parenterais da fenitoína sódica. ➔ Amplamente solúvel em soluções aquosas e rapidamente absorvida por via IM. ➔ Atua lentificando os impulsos cerebrais quecausam convulsão. ➔ Seu principal mecanismo é bloquear canais de sódio dependente de voltagem e portanto limitar os disparos repetitivos dos potenciais de ação 3. Oxazolidinodionas TRIMETADIONA ➔ Usada nas crises de ausência. ➔ Indicação para pacientes que não respondem ou não podem tolerar a succinimida ou o ác. valpróico. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ O metabólito ativo, dimetadiona tem o mesmo efeito da etossuximida sobre as correntes talâmicas de Ca+ PARAMETADIONA ➔ Efeitos tóxicos: nefrose, anemia aplástica, depressão da MO, fotofobia, hemeralopia (cegueira à luz) e tonturas. ➔ Recomendada para pacientes que não respondem ou não podem tolerar a succinimida ou o ác. valpróico. 4. Succinimidas ETOSSUXIMIDA ➔ 2-etil-2-metilsuccinimida ➔ Mais efetivo e menos tóxicos para crises de ausência (1ª escolha) ➔ Indicações: ◆ Tratamento de crises de ausência em pacientes com ou mais de 3 anos de idade ◆ A etossuximida é útil no tratamento em monoterapia das crises de ausência típicas e como adjuvante nas mioclonias negativas, crises atônicas e mioclonias ➔ Disponível no SUS ➔ MECANISMO DE AÇÃO ◆ Exerce importantes efeitos sobre as correntes de Ca2+ reduzindo a corrente de baixo limiar (tipo T) METOSUCCINIMIDA ➔ (N, 2-di-metil-2-fenilsuccinimida) ➔ Usadas no controle de ausências e crises parciais FENSUXIMIDA ➔ (N-metil-2-fenilsuccinimida) ➔ Usadas no controle de ausências e crises parciais 5. Acetilureias ➔ Compostos derivados dos barbituratos por clivagem do anel. FENACEMIDA ➔ Membro mais ativo da série, porém muito tóxica deve ser o último recurso para as crises parciais refratárias ➔ Surgiu antes dos anos 90, enquadrada na primeira geração ➔ Não é mais utilizada NÃO CLÁSSICOS 1. Benzodiazepínicos ➔ São usados principalmente como sedativos-hipnóticos e ansiolíticos ➔ Tem relação estrutura atividade entre eles ➔ Nem todo benzodiazepínico serve para convulsão ➔ São terapia adjuvante; não tratam problemas epilepticos sozinhos ◆ Diminui ansiedade que é alavancadora da crise convulsiva ◆ Auxiliam no relaxamento muscular (crise com contratura) DIAZEPAM ➔ Tratamento do status epilepticus ◆ Estado de convulsão seguida, durante 30 min ◆ Diazepam ajuda no relaxamento muscular CLONAZEPAM ➔ Tem ação essencialmente antiepiléptica ➔ Apresenta também efeito miorrelaxante ➔ Usado nas crises de ausência e crises mioclônicas e epilepsia fotossensível CLOBAZAM ➔ Clobazam como agente anticonvulsivante adjuvante pode reduzir a frequência de crises nas epilepsias focais ➔ Não há definição de qual tipo de paciente poderá se beneficiar mais com o fármaco, nem o período de tempo em que o benefício se manterá ➔ Indicações: ◆ Terapia adjuvante para crises parciais e generalizadas refratárias ➔ Disponível no SUS LORAZEPAM MIDAZOLAM CLORAZEPATO DIPOTÁSSICO 2. Dibenzazepinas CARBAMAZEPINA ➔ Anticonvulsivante, antipsicótico, antineurálgico, antimaníaco e antidiurético. ➔ Isolado ou em associação com outros anticonvulsivantes. ➔ Crises parciais, especialmente as complexas, tônico-clônicas generalizadas (1ª escolha) ➔ Potente indutor enzimático ➔ Uso adulto e infantil ➔ Disponível no SUS. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Inibe os canais de sódio em concentrações terapêuticas, retardando a recuperação dos canais de Na+ operados por corrente - aumenta o período refratário do canal de sódio ◆ Deprime a transmissão sináptica no sistema de ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas OXCARBAZEPINA ➔ Relacionada à carbamazepina com perfil terapêutico similar e melhor tolerada. ➔ Convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais com ou sem generalização. ➔ Atividade reside no metabólito 10-monohidroxicarbazepina (MHD). ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Seu metabólito, MHD, produz um bloqueio dos canais de sódio dependente de voltagem, portanto decrescendo o disparo repetitivo e a difusão da atividade elétrica. ◆ Oxcarbazepina e MHD modulam as correntes de Ca2+ ativadas por voltagem e aumentam a condutância ao K+ (favorece o estado de hiperpolarização da célula) ESLICARBAZINA ➔ Acetato de eslicarbazepina é um pró-fármaco, aprovado como adjunto à terapia das convulsões parciais, com ou sem generalização secundária . ➔ ESL é rapidamente convertido a S(+)-licarbazina (eslicarbazine). ➔ O mecanismo de ação de carbamazepina , oxcarbazepina e eslicarbazepina, parece ser o mesmo, ou seja, bloqueio dos canais de sódio operados por voltagem. ➔ Clinicamente, o fármaco é similar, em seu espectro de ação, à carbamazepina e oxcarbazepina. 3. Ácido valpróico e derivados ➔ Ác. 2-propilpentanóico; ác. n-dipropilacético ➔ Características: ◆ Devido ao pKa do ácido valpróico ser 4,7, o fármaco é completamente ionizado no pH fisiológico, daí o íon valproato ser a espécie farmacologicamente ativa ➔ Faz parte de uma série de ácidos graxos carboxílicos que apresentam atividade anticonvulsivante. ◆ A atividade anticonvulsivante parece ser maior para cadeias com 5 a 8 átomos. ◆ A ramificação ou a insaturação não alteram significativamente a atividade do fármaco, mas podem aumentar sua lipofilicidade, contribuindo para maior duração de ação. ➔ Amidas e ésteres do ácido valpróico também são anticonvulsivantes ativos ➔ Reduz a frequência de vários tipos de crises epilépticas, porém é mais eficaz em crises generalizadas do que nas parciais. ➔ Indicado nas crises de ausência, fotossensíveis e tônico-clônicas generalizadas. ➔ Epilepsia mioclônica juvenil. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ O valproato bloqueia descargas repetitivas e sustentadas de alta frequência resultantes das correntes de sódio (canal de sódio) ◆ Bloqueio dos receptores NMDA (impede a entrada de sódio e cálcio) ◆ O valproato facilita a síntese de GABA estimulando a GAD. ◆ Em alta concentração, o valproato inibe GABA-T no cérebro, bloqueando a degradação de GABA. VALPROATO DE SÓDIO ➔ Usado nas crises de ausência e de 1ª escolha quando paciente apresenta crises tônico-clônicas generalizadas concomitantemente 4. Derivados do GABA VIGABATRINA ➔ Ácido 4 amino 5-hexenóico; ác. gama –vinil butiríco ➔ Comercializada na forma de racemato; o enantiômero S(+) é ativo, enquanto R(-) parece ser inativo. ➔ Indicações: Coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial. ➔ Coadjuvante no tratamento de outras formas de epilepsia refratárias aos tratamentos usuais. ➔ Disponível no SUS ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Inibe a GABA-T ( GABAaminotransferase), responsável pela degradação do GABA. ◆ Parece aumentar a liberação de GABA nos locais sinápticos, aumentando assim os efeitos inibitórios. GABAPENTINA ➔ 1-aminometil-ciclohexanoacético ➔ Análogo do GABA mas não afeta esse sistema ➔ Indicada para convulsões focais, com ou sem progressão para convulsões bilaterais tônico-clônica, quando usada em adição a outros agentes anticonvulsivantes ➔ Gabapentina tem sido utilizada para o tratamento de dor neuropática e também para a neuralgia pós herpética em adultos em doses de 1800mg ou acima. ➔ Efeitos adversos comuns são sonolência, tontura, ataxia, dor de cabeça e tremores ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Eleva os níveis de GABA , alterando a síntese ou revertendo o transportador de GABA. ◆ Inibe canais de Ca²+ ativados por correntes de alta voltagem. ◆ Alterar o metabolismo do GABA, sua liberação não-sináptica ou sua recaptaçãopor transportadores de GABA. PREGABALINA ➔ Atua pré –sinapticamente para decrescer a liberação de glutamato. ➔ Esse efeito é provavelmente dependente da entrada de cálcio, dependente da reduzida entrada pré-sináptica de cálcio, via canais ativados por voltagem. ➔ Pregabalina foi aprovada pelo FDA como terapia adjuvante para adultos com convulsões focais. ➔ Pregabalina foi aprovada para uso na dor neuropática, incluindo neuropatia periférica diabética e neuralgia pós herpética. ➔ Foi o primeiro fármaco aprovado nos Estados Unidos para a fibromialgia. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Parece não atuar nos receptores de GABA. ◆ Pode alterar o metabolismo, a liberação sináptica ou a recaptação por transportadores de GABA. PROGABIDA ➔ Eficaz na epilepsia primária, secundária generalizada e epilepsia parcial. ➔ Derivado da -amino butiramida, produz efeitos GABA-miméticos por estimulação direta dos receptores GABA. 5. Triazínicos LAMOTRIGINA ➔ Derivado diclorofenílico da triazina 3,5- diamina ➔ Monoterapia para crises focais com ou sem generalização secundária e para crises primariamente generalizadas em pacientes em pacientes com mais de 12 anos de idade em situações de intolerância ou refratariedade a medicamentos de primeira linha ➔ Terapia adjuvante para crises focais em pacientes mais de 2 anos de idade ➔ Terapia adjuvante para crises generalizadas da síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com mais de 2 anos de idade ➔ Disponível no SUS ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Produz bloqueio do disparo repetitivo dos canais de sódio. ◆ Parece reduzir a transmissão excitatória glutamatérgica. ◆ Ações sobre canais de Ca++ ativados por voltagem. FELBAMATO ➔ Usos: pacientes refratários com crises tônico-clônicas generalizada e crises parciais complexas. ➔ Efeitos adversos: insônia, anorexia e dor de cabeça. ➔ Embora seja efetivo em alguns pacientes com convulsões parciais, o fármaco causa anemia aplástica e hepatite grave em doses elevadas e tem sido relegada ao status de terceira linha de tratamento para casos refratários. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Mecanismo de Ação ainda não esclarecido. ◆ Evidências sugerem bloqueio dos receptores NMDA, evitando o aumento usual induzido na frequência de abertura dos canais de cálcio e reduzindo as correntes de cálcio. TOPIRAMATO ➔ É um monossacarídeo substituído, estruturalmente diferente de todos os outros anticonvulsivantes ➔ Indicações: ◆ Monoterapia para crises focais ou primariamente TCGs em pacientes mais de 10 anos de idade com intolerância ou refratariedade a outros medicamentos de primeira linha ◆ Terapia adjuvante para crises focais, primariamente generalizadas ou crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes mais de dois anos de idade ➔ Disponível no SUS ➔ MECANISMO DE AÇÃO ◆ Bloqueia o disparo repetitivo dos canais de sódio. ◆ Potencializa o efeito inibitório do GABA. ◆ Antagoniza os receptores AMPA e Cainato, bloqueando assim os efeitos do glutamato. ◆ Evidências de inibição do bloqueio de correntes de cálcio tipo L. TIAGABINA ➔ É um derivado do ácido nipecótico “racionalmente desenvolvido” como inibidor da captação do GABA. ➔ Tiagabina é eficaz na terapia adjuvante para convulsões focais refratárias com ou sem generalização secundária. ➔ Tiagabina é um inibidor da captação do GABA tanto nos neurônios como na glia. ➔ Inibe preferencialmente a isoforma 1 do transportador do GABA (GAT -1), mais do que GAT-2 ou GAT-3 e aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e hipocampo. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: ◆ Inibidor da captação do GABA tanto nos neurônios quanto na glia. ◆ Inibe preferencialmente a isoforma 1 do transportador (GAT-1) mas não o GAT-2 ou GAT-3. ◆ Aumenta os níveis extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo. ZONISAMIDA ➔ Derivado das sulfonamidas. ➔ Tratamento das crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas. ➔ Pode também ser útil nos espasmos infantis e em certas mioclonias. ➔ MECANISMO DE AÇÃO: Produz bloqueio em canais de sódio e canais de cálcio dependente de voltagem. LEVETIRACETAM ➔ (2S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida ➔ Usado para as crises parciais. ➔ Análogo do piracetam, que é ineficaz contra as crises induzidas por eletrochoque máximo ou por pentilenotetrazol, mas que possui atividade proeminente no modelo de estimulação elétrica. ➔ Levetiracetam foi aprovado como terapia adjuvante para convulsões mioclônicas de início focal, e convulsões tônico-clônica generalizadas em adultos e crianças acima de 4 anos de idade. ➔ Levetiracetam liga-se seletivamente a uma proteína vesicular sináptica SV2A. A função dessa proteína não é compreendida mas é provável que levetiracetam modifique a liberação sináptica de glutamato e GABA através de uma ação sobre a função vesicular. BRIVARACETAM ➔ Brivaracetam liga-se com alta afinidade a SV2A e inibe os canais de Na+ neuronais operados por voltagem; ➔ SV2A é conhecida por desempenhar um papel na epileptogenese através da modulação sináptica da liberação de GABA. ➔ Estudos pré-clínicos sugerem um amplo espectro de proteção anticonvulsivante. OBS: NOVOS ANTICONVULSIVANTES ➔ Compostos que aumentam a transmissão GABAérgica; ➔ Compostos que diminuem a transmissão excitatória (usualmente glutamatérgica); ➔ Modificação das condutâncias iônicas ➔ RETIGABINA (USA - ezogabina) ◆ Único anticonvulsivante que atua como facilitador de canal de potássio. ◆ Retigabina é recomendada somente nos casos onde outros anticonvulsivantes não são adequados ou tolerados. ◆ Apresenta riscos de anormalidades da retina, possível perda da visão e descoloração azulada da pele, podendo ser permanente. ➔ RUFINAMIDA ◆ Derivado triazol com pouca similaridade com outros anticonvulsivantes. ◆ Aprovado pelo FDA como adjunto de tratamento para as convulsões associadas com a síndrome Lennox-Gastaut em pacientes com 4 anos de idade ou mais. ◆ Efetivo contra todos os tipos de convulsões nessa síndrome. ◆ Dados recentes sugerem efetividade contra as convulsões parciais. ◆ Rufinamida prolonga o estado inativo dos canais de sódio operados por voltagem estabilizando membranas, dessa forma bloqueia a dispersão da atividade da convulsão parcial ➔ LACOSAMIDA ◆ Lacosamida está indicada como adjunto a terapia de ataque nas convulsões parciais em pacientes com epilepsia com idade acima de 17 anos. ◆ A terapia com lacosamida está correlacionada com um decréscimo na frequencia de convulsão. É proposto que a inibição dos canais de sódio é responsável pela analgesia. ◆ Lacosamida pode ser seletiva para provocar inibição dos neurônios despolarizados preferencialmente aos neurônios com potencial de repouso normal. Dor e hiperexcitabilidade nociceptora estão associadas com a despolarização da membrana neural. ◆ Lacosamida liga-se a proteína 2 mediadora da resposta à colapsina (CRMP-2), uma fosfoproteína que é expressada primariamente no sistema nervoso e está envolvida na diferenciação neuronal e da protuberância axonal. ◆ O papel da ligação de CRMP-2 no controle da convulsão ainda não está bem elucidado. ➔ PERAMPANEL ◆ Perampanel (Fycompa®) é um antagonista não competitivo do receptor AMPA do glutamato. ◆ Indicado como adjunto de tratamento em pacientes acima de 12 anos, para o tratamento de convulsões parciais que podem ou não ocorrer conjuntamente com convulsões generalizadas. ◆ O FDA inclui na bula do medicamento. alerta de efeitos adversos sérios e que podem ser fatais como reações comportamentais epsiquiátricas nos pacientes. ➔ ESTIRIPENTOL ◆ Estiripentol é um álcool aromático alílico estruturalmente não relacionado com outros anticonvulsivantes. ◆ O uso de stiripentol foi aprovado para crianças com síndrome de Dravet , ou Epilepsia Mioclônica Grave da Infância que comumente ocorre no 1º ano de vida . ◆ Stiripentol não recebeu aprovação do FDA devido a suas complexas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com outros fármacos. Porém foi aprovado no Canadá e Europa. ◆ O mecanismo anticonvulsivante não é completamente conhecido mas sabe-se que o estiripentol pode causar aumento dos níveis de GABA no SNC por inibição da recaptação sinaptossomal ou por inibição da GABA transaminase. ◆ Estiripentol também reduz a frequência e gravidade das convulsões tônico-clônicas bem como o estado epiléptico em bebês e crianças com uma variedade de síndromes epilépticas. EXERCÍCIOS - ANTICONVULSIVANTES Observe as estruturas abaixo e responda. 1 2 3 4 5 6 a) Qual a melhor estrutura que se relaciona a 1ª opção terapêutica para convulsões tônico-clônicas. Considere em primeira escolha fármacos que obedecem a padrão de relação estrutura-atividade. b) Identifique a classe química a qual pertence o fármaco do item anterior. c) Aponte uma ou mais estruturas de fármacos, como 2ª opção terapêutica, que possa ser usado por um paciente com convulsões como as mencionadas no item a. mas que pertence a “nova geração de anticonvulsivantes”. d) Qual das estruturas corresponde a fármaco utilizado em associação a outro anticonvulsivante, particularmente por seus efeitos miorrelaxantes. e) Fale sobre o mecanismo de ação dos fármacos escolhidos nos itens a e c. f) Indique um fármaco que obedeça a um padrão de relação estrutura-atividade e que possa ser usado em crises de ausência
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