Farmacologia - Anticonvulsivantes

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2021.1 – MED UNIFTC Melissa Cristina Turma A – TUT 03 
 
 
 
 
 
 
 Introdução 
O termo crise epiléptica refere-se à alteração transitória 
do comportamento decorrente das deflagrações rítmicas, 
sincrônicas e desordenadas de populações de neurônios 
cerebrais. O termo epilepsia refere-se a um distúrbio da 
função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e 
imprevisível de crises epilépticas. Essas crises podem ser 
“não epilépticas” quando são deflagradas no cérebro normal 
por tratamentos como eletrochoque ou convulsivantes 
químicos, ou “epilépticas” quando ocorrem sem provocação 
direta. Os agentes farmacológicos em uso clínico atual 
inibem as crises convulsivas, por esta razão, são conhecidos 
como anticonvulsivantes. Ainda não está claro se qualquer 
um desses agentes evita o desenvolvimento da epilepsia 
(epileptogênese). As crises epilépticas parecem originar-se 
do córtex cerebral, mas não de outras estruturas do sistema 
nervoso central (SNC) como o tálamo, tronco enefálico ou 
cerebelo. 
Fisiopatologia 
A crise convulsiva ocorre devido a excitação excessiva de 
neurônios, causando a despolarização das membranas e 
consequente liberação de neurotransmissores 
predominantemente excitatório. Com base nisso, inicia-se o 
a administração de fármacos que reduzem a liberação de 
neurotransmissores por diferentes mecanismos 
(bloqueadores de canal de sódio e cálcio, que diminuem a 
despolarização da membrana neuronal, os que estimulam a 
transmissão gaba, antagonista de glutamato ou ainda, os 
que se ligam as proteínas das vesículas dos neurônios pré-
sinápticos reduzindo a liberação de neurotransmissores na 
fenda sináptica). 
Classificação 
1- Crises Parciais: 
a. Parciais Simples. 
b. Parciais Complexas. 
c. Secundariamente Generalizada. 
2- Crises Generalizadas: 
a. Ausência (pequeno mal). 
b. Tônico-Clônicas (grande mal): Alternação de contrações 
musculares generalizadas (tônica) e movimentos 
repetitivos de extensão e flexão (clônus). 
Þ Repare que, durante a fase tônica os canais de sódio 
estão em pela atividade, ou seja, abertos para que haja 
um desenfluxo de sódio. Com relação aos canais de 
cloreto, a atividade cessa ao longo da fase tônica. Os 
canais de cálcio, se abrem para que haja um grande 
influxo de cálcio e alta despolarização. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Þ Na fase clônica, que enquanto a atividade da 
membrana está baixa (seta preta) a atividade do canal 
de sódio está menor que a de cloreto (seta verde). 
Assim, quando a voltagem da membrana sobe (seta 
rosa), é resultado de um aumento da atividade de canal 
de sódio e redução de atividade do canal de cloreto 
(seta amarela). Resultando nas contrações. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Þ Ou seja, uma crise convulsiva é um reflexo de uma alta 
atividade de canais de sódio/cálcio e diminuição de 
canais de cloreto. 
c. Tônicas. 
d. Mioclônicas. 
e. Atônicas. 
3- Crises não-classificadas: 
a. Convulsões neonatais. 
b. Espasmos do latente. 
Mecanismo de Ação 
o Potencialização da neurotransmissão GABAérgica: 
Podendo acontecer ou por um fornecimento de um análogo 
do GABA, administração de barbitúricos e benzodiazepínicos, 
através da utilização de um fármaco de inibe a degradação 
Farmacologia 
ANTICONVULSIVANTES ANTICONVULSIVANTES 
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do neurotransmissor GABA e que no final irá ter um efeito 
de potencializar a neurotransmissão GABAérgica (inibitória). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Observe nessa imagem, exemplos de fármacos que atuam 
potencializando essa via: 
• Vigabatrina: participa inibindo a degradação do GABA, 
através da inibição da ação da GABA-Transferase, 
enzima inicial no processo de degradação GABAérgica 
• Valproato: participa inibindo a degradação do GABA, 
através da inibição da ação da GABA-Transferase, 
enzima inicial no processo de degradação GABAérgica. 
Além disso, atua no semialdeído succínico desidrogenase, 
uma etapa mais tardia de metabolização GABAérgica. 
Diminuindo a degradação do GABA e potencializando a 
resposta inibitória. 
• Tiagabina: Atua inibindo no transporte do GABA e o 
mantendo mais tempo na fenda sináptica. 
• Benzodiazepinas: São ativadores alostéricos. 
• Barbitúricos: São ativadores alostéricos e agonistas 
GABA. 
Dúvida: 
— Qual a diferença de um fármaco ser ativador 
alostérico e outro ser ativador alostérico e 
agonista GABA? 
Ambos fármacos ativadores se ligam ao receptor GABA 
(canal de cloreto) e estimulam a interação receptor-
neurotransmissor GABA. Já o agonista, interage com o alvo 
desencadeando a abertura do canal. O Barbitúrico possui 
ambas funções. 
o Bloqueio de canais iônicos (Na+ e Ca+2): 
Diminuindo a despolarização neuronal. 
 
• Fármacos que bloqueiam os canais de sódio: 
Carbamazepina, Fenilhidantoína, Topiramato, 
Iamotrigina, Valproato e Zonisamida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Fármacos que bloqueiam os canais de cálcio: Valproato 
e Etosuximida. 
o Antagonismo de neurotransmissores excitatórios 
(glutamato): 
Bloqueando a atividade excitatória nos seus respectivos 
receptores (NMDA e AMPA). 
O Glutamato possui tanto receptores inotrópicos como 
metabotrópico. Todos receptores excitatórios e utilizando 
inibidores de receptores, consegue-se diminuir a resposta 
neuronal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Inibição da liberação de neurotransmissores via 
proteína 2A da vesícula sináptica: 
Essa proteína é importante a mobilização das vesículas. E 
ao fármaco interagir com essa proteína, diminui a 
capacidade das vesículas em serem liberadas na fenda 
sináptica. Menos glutamato será liberado na fenda 
sináptica. 
 
• Levetiracetam: Além de, diminuir a liberação de 
glutamato, interage com canais de cálcio nos neurônios 
pré-sinápticos, dificultando também a liberação de 
vesículas. Ademais, funciona como um antagonista de 
receptores AMPA. 
 
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Diretrizes 
1- Adultos com epilepsia focal – carbamazepina, fenitoína 
e ácido valproico. 
2- Crianças com epilepsia focal – carmabazepina. 
3- Idosos com epilepsia focal – iamotrigina e gabapentina. 
Hidantoínas 
o Fenitoína: 
Þ Possui funcionalidade anticonvulsivante, antiarrítmico, 
antineurálgico, miorrelaxante esquelético e inibidor da 
secreção / síntese de colagenase. 
Þ É usado nas crises tônico-clônicas generalizadas, 
parciais complexas e parciais simples. 
Þ Efeito colateral grave: hiperplasia gengival. 
Þ Indutor enzimático: induz inúmeras enzimas 
microssomais. 
Þ As enzimas que metaboliza esse fármaco ficam 
saturadas mesmo em doses terapêuticas. Ou seja, a 
dose necessária excede a capacidade de seu 
metabolismo natural. 
Þ A fenitoína tem atividade anticonvulsivante sem 
causar depressão geral do SNC. Em doses tóxicas, 
esse pode produzir sinais de excitação e, nas doses 
letais, pode causar um tipo de rigidez de 
descerebração. 
Dibenzazepinas 
o Carbamazepina: 
Þ Possui funcionalidade de anticonvulsivante, 
antipsicótico, antineurálgico, antimaníaco e 
antidiurético. 
Þ Isolado ou em associação com outros 
anticonvulsivantes. 
Þ Crises parciais, especialmente as complexas, tônico-
clônicas generalizadas (primeira escolha). 
Þ Potente indutor enzimático. 
Þ Induz a síntese de enzimas microssomais hepáticas 
responsáveis por sua própria biotransformação: a 
consequência disso é fazer ajustes de doses ao longo 
do tratamento. 
Þ Assim como a fenitoína, a carbamazepina limita as 
deflagrações repetitivas dos potenciais de ação 
evocados pela despolarização persistente dos neurônios 
da medula espinal ou do córtex. 
 
Importante: 
— Como a fenitoína e a Carbamazepina atuam? 
O mecanismo majoritário é a inibição de canais de sódio. 
Além disso, deprimem a transmissão sináptica no sistema de 
ativação reticular, tálamo e estruturas límbicas. 
Triazínicos 
o Lamotrigina: 
Þ Tratamento de crises parciais e crises tônico-clônicas 
generalizadas não controladas com outros fármacos 
(reserva). 
Þ Produzbloqueio de canal de sódio. 
Þ Bloqueia canais de cálcio. 
Þ Parece reduzir a transmissão excitatória glutamatérgica. 
Ácido Valproico 
Þ Reduz a frequência de vários tipos de crises epiléticas, 
porém é mais eficaz em crises generalizadas do que nas 
parciais. 
Þ Indicado nas crises de ausência, fotossensíveis e tônico-
clônicas generalizadas. 
Þ Epilepsia mioclônica juvenil. 
Þ O valproato bloqueia descargas repetitivas e 
sustentadas de alta frequência resultantes das 
correntes de sódio. 
Þ Bloqueio dos receptores NMDA. 
Þ O valproato facilita a síntese de GABA estimulando a 
GAD. 
Þ Em alta concentração, o valproato inibe GABA-T no 
cérebro, bloqueando a degradação de GABA. 
Þ A ação é semelhante à da fenitoína e da 
carbamazepina e parece ser mediada pela 
recuperação prolongada da inativação dos canais de 
Na+ regulados por voltagem. O ácido valproico não 
modifica as respostas neuroniais à aplicação 
iontoforética de GABA. 
 Gabapentina 
Þ Análogo do GABA. 
Þ Uso em paciente com epilepsia parcial e em pacientes 
com crises tônico - clônicas. 
Þ Eleva os níveis de GABA, alterando a síntese ou 
revertendo o transportador de GABA. 
Þ Inibe canais de Ca2+ ativados por correntes de alta 
voltagem. 
Þ Alterar o metabolismo do GABA, sua liberação não- 
sináptica ou sua recaptação por transportadores de 
GABA. 
Þ A gabapentina inibe a extensão tônica das patas 
traseiras no modelo de convulsão por eletrochoque, 
inibindo também as convulsões clônicas induzidas por 
eletrochoque e pelo pentilenotetrazol. A eficácia desse 
fármaco nesses dois modelos é semelhante à do ácido 
valproico e isto o diferencia da fenitoína e da 
carbamazepina. 
Levetiracetam 
e Brivaracetam 
Þ Ligando-se especificamente à proteína 2A da vesícula 
sináptica; 
Þ Interferindo com a exocitose e liberação de 
neurotransmissores na fenda sináptica. 
 
Caso clínico 01: 
 
Jessie é uma menina de 10 anos de idade com paralisia 
cerebral discinética diagnosticada aos 3 anos de idade. A 
paralisia cerebral manifesta-se na forma de movimentos 
coreoatetóides contorcidos das mãos e dos pés, que 
dificultam a menina a sentar-se ou a ficar em pé. Ela 
utiliza órteses especialmente ajustadas nos pés e nas 
pernas e uma cadeira de rodas para percorrer os 
corredores da escola. Quando Jessie tinha 5 anos, sofreu 
a primeira convulsão, que foi do subtipo tônico-clônico 
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generalizado. Foi mantida com fenitoína e conseguiu um 
controle bastante satisfatório das convulsões nos últimos 
anos. As convulsões tendem a ocorrer apenas em relação 
a doenças infecciosas ou fadiga excessiva. Nessa última 
semana, enquanto a família estava viajando para visitar 
parentes na Flórida, Jessie começou a apresentar tosse e 
febre baixa. Foi estabelecido o diagnóstico de pneumonia 
no atendimento de urgência de uma clínica, e a menina 
começou a tomar eritromicina para os sintomas 
pulmonares. Passados 4 dias, a febre cedeu, e houve 
melhora da tosse. Todavia, ontem, os pais observaram que 
estava muito sonolenta, o que atribuíram à sua recente 
viagem de volta para casa. Hoje, na escola, o 
fisioterapeuta percebeu que Jessie tinha menos 
coordenação do que o normal. Jessie teve dificuldade em 
manter a parte superior do corpo imóvel na cadeira de 
rodas e parecia estar instável enquanto estava sentada. 
A menina também se queixou de tontura durante a 
fisioterapia de rotina. A mãe de Jessie marcou uma 
consulta urgente com o seu neurologista, o Dr. Black. Ele 
observou que Jessie tinha nistagmo e ataxia de tronco, 
além de apresentar acentuada diminuição da coordenação 
dos membros. Foi solicitada a determinação dos níveis 
séricos de fenitoína, cujo resultado demonstrou níveis 
elevados de 34 μg/mL (normal, 10- 20 μg/mL). 
 
 Questões: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso clínico 02: 
 
Um homem de 18 anos de idade com história clínica de 
epilepsia desde a infância apresenta-se via ambulância 
no pronto-socorro (PS) devido ao estado de mal 
epiléptico. Ele foi estabilizado, finalmente, por doses 
repetidas de lorazepam por via IV. Sua mãe afirma que 
ele teve história de nascimento sem intercorrências, 
nenhum traumatismo craniano prévio. Anteriormente o 
paciente tratava-se com o antiepiléptico fenitoína, 
embora tenha abandonado recentemente o tratamento. 
Sua última convulsão foi há três meses e, geralmente, é 
controlada se toma a medicação regularmente. Embora o 
paciente encontra-se confuso, mas tem exames 
neurológico e cardiovascular normais. O médico opta por 
outro fármaco antiepiléptico com menos efeitos adversos. 
 
Questões: 
Qual é o mecanismo de ação da fenitoína? 
 
 
 
Quais são os principais efeitos adversos da fenitoína?