Farmacocinética 2019 1

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Farmacocinética
Profa. Dra. Melissa Negro-Dellacqua
Departamento de Ciências da Saúde
DCS/CTS/UFSC
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Fases de estudo para determinação das características farmacocinéticas e farmacodinâmicas de um fármaco
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Farmacocinética
Quatro propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco:
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Importância da Farmacocinética para a Medicina
Ex. concentração terapêutica versus concentração tóxica
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Conceitos Gerais
Drogas com amplo índice terapêutico;
Drogas com índice terapêutico estreito;
Conhecimento do perfil farmacocinético do paciente;
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Farmacocinética - conceitos
Farmacocinética linear: as concentrações alcançadas são proporcionais as doses dadas;
Farmacocinética não linear: um aumento na dose produz uma concentração muito maior que a esperada;
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Absorção
Conceito
Velocidade e eficiência de absorção dependem variáveis – ambiente de absorção, características químicas e vias de administração;
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Mecanismos de Transporte
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Fatores que influenciam a absorção
Efeito do pH:
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Fatores que influenciam a absorção
Fluxo de sangue no local da absorção: via enteral – estômago versus intestino;
 Área ou superfície disponível para absorção – estômago versus intestino;
Tempo de contato com a superfície de absorção: diarreia intensa, presença de alimento no estômago;
Expressão da glicoproteína P.
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Expressa em muitos tecidos: fígado, rins, placenta, intestino e capilares cerebrais;
Nas áreas de expressão elevada, bombeia fármacos para fora da célula – diminui a absorção;
Associada à resistência.
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Fatores influenciáveis na absorção
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Formas Farmacêuticas (FF)
Forma farmacêutica é uma apresentação farmacêutica específica que contém o fármaco (ou mais de um) geralmente em associação com adjuvantes.
RESULTADO DO PROCESSO TECNOLÓGICO!
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Definições de Formas Farmacêuticas
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FF – Comprimidos – perfis de liberação
http://arquivo.fmu.br/prodisc/farmacia/cpm.pdf
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Algumas siglas...
Tylenol AP – ação prolongada
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Vias de administração de fármacos
São estruturas orgânicas com as quais o fármaco toma contato para penetrar no organismo a fim de exercer seu efeito. As propriedades relacionadas a absorção, distribuição e eliminação do medicamento são bastante influenciadas pela via de administração;
Vias enterais e vias parenterais (não confundir com o método de administração do tipo injeção!).
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Escolha da via de administração
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Principais vias de administração
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Vias de administração x formas farmacêuticas x métodos de administração
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Vantagens e desvantagens das vias de administração
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Bioequivalência
Mesma quantidade e concentrações de princípios ativos, mesma FF e idêntica via de administração – as taxas de biodisponibilidade não diferem significativamente nas condições de testagem.
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Biodisponibilidade
Descreve a proporção (%) e velocidade de aparecimento na corrente sanguínea de determinada dose administrada;
Ex: quando 100% da dose atinge o sangue = biodisponibilidade igual a 1. 
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Parâmetros Farmacocinéticos: BIODISPONIBILIDADE
F = fração da droga administrada que alcança a circulação sistêmica na forma de droga intacta;
Depende da via de administração e da formulação da droga;
Drogas via IV = F = 1;
Ex: propranolol VO = F ~ 0,2; digoxina: cápsulas líquidas = F ~ 1,0 e comprimidos = F ~ 0,7;
Uso da F para desenvolvimento de produtos;
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Distribuição (sangue – tecidos)
Classificação funcional:
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Medida da extensão de distribuição do fármaco além do plasma;
Volume de distribuição = dose/concentração plasmática
Fármacos restritos ao espaço intravascular = Vd é igual ao Vd do plasma;
Fármacos que se concentram nos tecidos = Vd > Vd plasma.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Quanto maior o Vd = maior a difusibilidade da droga;
Observação: Vd não é um valor real, valor de relação apenas!
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Ex: Vd de 12 L = esta droga está provavelmente distribuída no LEC;
Ex1: ibuprofeno: Vd = 0,14 L/kg = 9,8 L num homem de 70 kg = sugere que a droga não se distribui amplamente nos tecidos;
Ex2: amiodarona: Vd = 60 L/kg = 4200 L = amplamente distribuída em todos os tecidos.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO - exemplos
Quanto maior o Vd = maior a difusibilidade da droga;
Observação: Vd não é um valor real – É UM CONCEITO MATEMÁTICO, E NÃO ANATÔMICO! – “volume aparente de distribuição”. 
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Distribuição
Fração livre do fármaco;
Fração ligada do fármaco (tipos proteínas);
*Albumina e glicoproteína ácida alfa-1 são as principais proteínas ligadoras de fármacos.
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Fatores que determinam a ligação de um fármaco à proteína
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Fatores que aumentam a fração livre do fármaco
Hipoalbuminemia (cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave, uremia, sangramento prolongado);
Senescência (capacidade de ligação à fármacos se torna menor);
Gestação (hemodiluição).
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Fatores que aumentam ou diminuem a fração livre do fármaco - exemplo
Sulfonamidas: Promovem o deslocamento da bilirrubina não-conjugada da albumina – aumento do risco de encefalopatia neonatal pela bilirrubina;
Câncer, artrite, IAM e doença de Crohn: aumentam os níveis de alfa-1 glicoproteína ácida – aumento da ligação de fármacos básicos. 
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Distribuição de fármacos em sítios especiais
Sistema nervoso central: BHE, junções íntimas nas células endoteliais, PTAO (polipeptídios transportadores de ânions orgânicos), P-gp – fármacos altamente lipossolúveis ou que utilizam transportes especiais transpõem a BHE. Ex. anti-histamínicos de 1º e 2º geração.
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Coeficiente de partição óleo : água
Relacionado à lipossolubilidade do fármaco;
É a razão entre a concentração de fármaco que tende a ficar na fase orgânica e a concentração de fármaco que tende a permanecer na fase aquosa num modelo de dois compartimentos. 
Distribuição de fármacos em sítios especiais – tecido adiposo
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Partição no tecido adiposo e em outros tecidos
Coeficiente de partição água : óleo baixo, pouco sequestro para a gordura corporal (ex. morfina);
Coeficiente partição alto, ex. tiopental, acúmulo no tecido adiposo;
Outras situações de acúmulo:
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Distribuição de fármacos em sítios especiais – unidade materno-fetal
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Distribuição de fármacos em sítios especiais – leite materno
Fonte: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/amamentacao_uso_medicamentos_outras_substancias_2edicao.pdf
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Globo ocular;
Testículos;
Abscesso.
Distribuição de fármacos em sítios especiais – outros sítios
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Parâmetros Farmacocinéticos: MEIA-VIDA
T1/2: tempo que o fármaco leva para declinar 50% da sua concentração plasmática;
5 meias-vidas relacionadas com a eliminação de 97% da droga;
Troca de medicação sem concentrações substanciais: aguardar 5 meias-vidas antes de administrar a segunda droga;
5 meias-vidas são necessárias para que a droga atinja o estado de equilíbrio;
Conceito importante para determinação da frequência das doses ou ajustes dessas nos pacientes;
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Metabolismo/Biotransformação
Fase I (reações funcionalização): oxidação, redução e hidrólise (REL);
Fase II (reações de biossíntese): conjugações e acetilações (citoplasma);
Pode ocorrer metabolização nas mitocôndrias, invólucro nuclear e MP. 
*Pró-fármacos;
*Alterações do metabolismo;
*Interações medicamentosas;
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Metabolismo
Sistemas enzimáticos estão localizados especialmente no fígado;
Citocromo P450 (CYP) – hemeproteínas – reações de fase I;
UDP-glicuronosil transferase – reações de fase II
Outros órgãos: TGI, rins, pulmões, pele, placenta.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM: limita a biodisponibilidade do fármaco!
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Metabolismo de 1º passagem
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Ex. Metabolismo da fenitoína
*Ex. Metabolismo do álcool
Fonte: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4493446/course/section/5813075/S14%20-%20Metabolismo%20do%20%C3%81lcool.pdf
Asiáticos: aldeído desidrogenase ineficiente
Acetato - acetilCOA
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Lesões idiossincrásicas
Fígado;
Vários tipos, reação rara;
Desenvolvem independente da dose, via de administração e duração de tratamento;
Fisiopatogenia desconhecida.
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Excreção
Sítios de excreção – emunctórios;
Rins (fármacos intactos forma ativa ou inativa);
Pulmões (importante para fármacos gasosos);
Fezes;
Secreção biliar – lúmen intestinal (circuito êntero-hepático ou fezes) - ↑PM, micelas;
Suor, lágrima, saliva e leite materno;
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Lipossolúveis e não-ionizadas
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Parâmetro utilizado para descrever a eficiência de eliminação irreversível da droga no organismo;
Depuração total (sistêmica): depuração de uma droga por todas as vias;
Cálculo de depuração renal: importante para drogas que são eliminadas pelos rins;
Parâmetros Farmacocinéticos: DEPURAÇÃO
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Farmacocinética Estágios Pediátricos e Geriátricos da Vida
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Prematuros: (24 semanas): taxa de filtração glomerular 1/10 do recém-nascido;
Vias de glicuronidação surgem em 20 semanas de gestação – são limitadas nos prematuros e lactentes;
Capacidade de metabolizar e eliminar fármacos aumenta consideravelmente no 1º mês de vida;
Quando atinge 2 anos de idade o sistema praticamente funciona em níveis de adulto;
Entre 2-12 anos, a depuração aumenta e geralmente excede os valores de adulto;
População Pediátrica
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Pele funciona como barreira protetora após 2-3 semanas de vida – ex: sabão de hexaclorofeno, corante anilina, creme anestésico EMLA;
Recém-nascidos e prematuros; concentrações diminuídas de albumina;
Cit P450 atua mais lentamente ao nascimento;
Fluxo sanguíneo renal, taxa de filtração glomerular e função tubular diminuída em recém-nascidos e prematuros;
População Pediátrica
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An Bras Dermatol. 2011;86(1):102-10.
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Absorção de drogas menos completa ou mais lenta – redução de fluxo sanguíneo ou esvaziamento gástrico tardio;
Hipoalbuminemia, redução da massa muscular, aumento na proporção de gordura corporal, diminuição da água corporal total;
Redução das atividades das enzimas hepáticas; massa, volume e fluxo sanguíneo hepático;
Redução FSR e diminuição dos néfrons funcionais;
Pacientes que tomam 6 ou mais medicamentos: risco aumentado de 14 vezes para complicações;
População Geriátrica
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Perfis de Concentração-Tempo da Droga e Parâmetros Farmacocinéticos Básicos
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Farmacocinética de Dose Única x Farmacocinética de Doses Múltiplas
DU: determinação de perfis farmacocinéticos;
DM: mais comum na prática clínica;
DM: fenômeno de acúmulo;
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Farmacocinética
Profa. Dra. Melissa N. Dellacqua
melissanegroluciano@gmail.com
AcetiCOA formada a partir do acetato: dois destinos metabólicos distintos: (a) diante de baixos níveis de carboidratos irá ser oxidado nos músculos e coração até CO2 e H2 O e (b) na presença de carboidratos e de níveis elevados de insulina funcionará como substrato para as sínteses de ácidos graxos e de colesterol. 
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O fígado e o intestino, para muitas drogas criam um “reservatório” do fármaco circulante que 
pode atingir cerca de 20% do fármaco total do corpo, além de prolongar sua ação, 
constituindo a circulação êntero-hepática (ou reservatório fígado-intestino) do seguinte 
modo: O fármaco, após penetração no fígado é excretado pela bile até o trato gastrintestinal. 
Posteriormente, este mesmo fármaco é absorvido pela corrente sangüínea (pois, a bile é 
reabsorvida no curso da digestão), e, volta ao fígado sendo excretado novamente pela bile, 
repetindo-se o ciclo (isto ocorre com o fármaco que não é inicialmente ou posteriormente 
alterado pelo fígado ou que geram metabólitos ativos). Clinicamente, o ciclo êntero-hepático 
resulta em um aumento no período de tempo da ação do fármaco. 
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