DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS E DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS 
Existem apenas 3 distúrbios cromossômicos bem definidos 
• Sem mosaico 
• Compatíveis com a sobrevida pós-natal em que ocorre a trissomia de um autossomo inteiro 
• Trissomia do 21 (Down), Trissomia do 18 e Trissomia do 13
• Todas com retardo do desenvolvimento, retardo mental e anomalias congênitas múltiplas 
• Cada uma com seu fenótipo distinto (• Devido a dose extra do cromossomo adicional)
SÍNDROME DE DOWN
• Trissomia do 21 
• De longe é o mais comum e mais conhecido distúrbio cromossômico 
• Causa genética mais comum de retardo mental moderado 
• A cada 800 nascimentos vivos >> 1 nasce com Down 
• Incidência mais elevada entre crianças nascidas vivas e fetos de mulheres com idade superior a 35 anos ou mais
• Duas marcantes características: 
1. Idade materna aumentada 
2. Distribuição peculiar entre famílias: concordância em gêmeos monozigóticos e quase completa discordância entre gêmeos dizigóticos e outros membros da família • 1959: 47 cromossomos e o extra pequeno cromossomo acrocêntrico 21
Fenótipo – S. Down 
• Caracterizada ao nascimento ou logo após 
• Característica dismórficas, que variam entre os pacientes >> porém geram um fenótipo distinto 
• Hipotonia: 1ª anormalidade observada no RN 
• Aspectos faciais dismórficos característicos 
• Estatura reduzida 
• Braquicefalia com a região occiptal achatada
• Pescoço curto, com frouxidão da pele da nuca 
• Ponte nasal é baixa 
• Orelhas de baixa implantação e com uma aparência dobrada característica 
• Olhos com mancha de Brushfield circundando a íris 
• Boca aberta >> mostrando língua protusa e sulcada
• Principal interesse: retardo mental 
• 95% de todos os pacientes SD: possuem trissomia do 21 >> resultado da não-disjunção meiótica
 • 4%: 46 cromossomos com uma translocação robertsoniana envolvendo o 21q e o braço longo de outro cromossomo acrocêntrico (geralmente 14 ou 22) >> sem relação com a idade materna 
• Translocação 21q21q: pequena % 
• 2%: Síndrome de Down Mosaico >> fenótipo pode ser mais brando
• Trissomia do 21 parcial: raro >> apenas o braço longo do 21 triplicado
TRISSOMIA DO 18 – S. Edwards 
• Retardo mental
 • Retardo do desenvolvimento
 • Grave malformação cardíaca 
• Hipertonia 
• Cabeça com occipúcio proeminente e retrognatia 
• Orelhas malformada e com baixa implantação
 • Esteno curto
 • Mão fechadas de modo característico, com sobreposição do segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto dedos 
• “Pés de cadeira de balanço” com o calcâneo proeminente 
• Dermatóglifos são característicos: com prega palmar única e padrão de arco em quase todos os dedos 
• Unhas geralmente hipoplásicas
• Incidência: 1 em 7500 nascimentos 
• 95% dos conceptos são abortados 
• Sobrevida no período pós-natal é baixa 
• Sobrevida por meses é rara 
• 60% dos pacientes são do sexo feminino 
IDADE ELEVADA MATERNA É UM FATOR DE RISCO
• Fenótipo da trissomia do 18 >> pode resultar de uma variedade de raros cariótipos de trissomias completas 
 
• 20%: translocação envolvendo todo ou quase todo o cromossomo 18 >> pode ser nova ou herdada de um dos genitores (portador balanceado) 
• Mosaico: expressão variável, porém mais branda
Trissomia do 13 – S. de Patau 
• Retardo do crescimento e retardo mental grave
 • Graves malformações do sistema nervoso central (arrinencefalia e holoprosencefalia) 
• Fronte inclinada 
• Microcefalia com espaço amplo entre as suturas 
• Pode ocorrer microftalmia, coloboma de íris ou ausência de olhos 
• Orelhas malformadas
• Lábio leporino e fenda palatina >> frequentemente presentes 
• Mão e pés podem apresentar polidactilia pós-axial 
• Mão fechadas de modo característico, com sobreposição do segundo e quinto dedos sobre o 
terceiro e quarto dedos (igual triss. 18) 
• “Pés de cadeira de balanço” com o calcâneo proeminente (igual triss. 18) 
• Palmas com pregas simiescas
Internamente: 
 • Defeitos cardíacos congênitos (comunicação interventricular e canal arterial) 
• Defeitos urogenitais (criptorquidismo em meninos e útero bicórneo e ovários hipoplásicos em meninas, e rins policísticos) 
• Mais comum: aparência facial geral com lábio leporino, fenda palatina e anormalidades oculares, polidactilia, mãos fechadas, e pés e cadeira de balanço 
• Incidência: 1 em 15.000 a 25.000 nascimento 
• É clinicamente grave: cerca da metade morre no 1° mês 
• Está associada ao aumento da idade materna 
• Cromossomo extra oriundo da não-disjunção durante a meiose I materna 
• 20% causados por translocação não-balanceada
Síndromes de Deleção Autossômica 
• 1 para 7000 nascidos vivos 
Síndrome do Cri du Chat 
• Deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5 
• Choro dos bebês lembra o miado do gato
• 1% de todos os pacientes com retardo mental
• Aparência facial característica
 • Microcefalia
 • Hipertelorismo
 • Epicanto
 • Orelhas de baixa implantação (às vezes com apêndices préauriculares) 
• Micrognatia 
• Retardos mentais de moderado a grave 
• Defeitos cardíacos
• Muitos casos de síndrome do Cri du Chat são esporádicos 
• 10 a 15%: dos casos constituem prole de portadores de translocação 
• Pontos de quebra e de extensão do segmento deletado do cromossomo 5p variam em diferentes paciente 
• Região crítica: ausência banda 5p15 
• Grau de retardo mental correlaciona-se com o tamanho da deleção
Cromossomos sexuais e seus distúrbios 
• Homens com Síndrome de Klinefelter são 47,XXY 
• Mulheres com Síndrome de Turner são 45,X ou 45, X0
Cromossomo Y 
• Meiose masculina: os cromossomos X e Y se emparelham pelos segmentos terminais dos seus braços curtos e sofrem recombinação gênica nessa região 
• Esses segmentos incluem a região pseudo-autossômica dos cromossomos X e Y 
• As cópias dessa região são idênticas entre si e recombinam na meiose I, como pares de autossomos 
• O cromossomo Y é relativamente pobre em genes >> 50 genes 
-Funções relacionadas ao desenvolvimento gonadal e genital
Embriologia do sistema reprodutivo 
• Atual conceito: cromossomo Y 
• O desenvolvimento em ovário ou testículo é determinado pela ação coordenada de uma sequência de genes 
• Que leva normalmente o desenvolvimento ovariano quando o cromossomo Y está ausente e o desenvolvimento testicular quando o cromossomo Y está presente 
• No embrião primitivo a genitália externa consiste em um tubérculo genital, saliências lábio-escrotais e pregas uterinas lado a lado 
• Deste estado indiferenciado: a genitália externa masculina desenvolve-se sob influência dos androgênios 
• Na ausência de testículos, a genitália externa feminina é formada independentemente de se um ovário está presente
• X e Y: normalmente trocam, na meiose I, as regiões pseudoautossômicas Xp/Yp 
• Em raras ocasiões: a recombinação gênica ocorre fora da região pseudo-autossômica 
leva a duas anormalidades raras: homem XX e mulher XY 
• Incidência de 1 em 20.000 nascimentos 
-Homens XX têm fenótipo masculino com cariótipo 46,XX 
• Em geral apresenta alguma sequência do cromossomo Y translocado para o braço curto do X 
De maneira similar: uma proporção de fenótipos femininos com um cariótipo 46,XY, perdeu a região testículo-determinante do cromossomo Y
Gene SRY 
• Sex-Determinig Region on Y
 • Determinante do sexo no Y 
• Situa-se próximo à fronteira pseudo-autossômica do cromossomo Y 
• Presente em homens 46,XX 
• É deletado ou mutado em uma porção de pacientes mulheres 46, XY
 • Implicando fortemente SRY na determinação sexual masculina 
• SRY expressa-se brevemente no início do desenvolvimento nas células do cordão germinativo imediatamente antes da diferenciação dos testículos 
• A presença ou a ausência do SRY não explica todos os casos de determinação sexual anormal 
• Não está presente em 10% de homens XX sem ambiguidade e em muitos casos de hermafroditas verdadeiros XX ou homens XX com genitália ambígua 
• Mutações em SRY representam15% das mulheres 46,XY 
Cromossomo X 
• A aneuploidia do cromossomo X está entre as anormalidades citogenéticas mais comuns 
• Relativa tolerância pode ser explicada >> inativação do X 
• Muitos genes de um dos dois cromossomos X em mulheres são epigenicamente silenciados e falham em produzir qualquer produto
Inativação do X 
• Nas células somáticas em mulheres normais (mas não em homens normais): um dos cromossomos X é inativado em uma fase precoce do desenvolvimento 
• Igualando a expressão dos genes ligados ao X nos dois sexos 
• A escolha da inativação é aleatória, em mulheres normais >> sendo mantido em cada linhagem clonada 
• Mulheres são mosaicos em relação à expressão de genes ligados ao X 
• Algumas células expressam alelos do X paterno, outras do X materno 
• Nos pacientes com cromossomos X extras, qualquer cromossomo X que exceda um é inativado 
• Dessa forma: todas as células somáticas diplóides (tanto em homens quanto em mulheres) tem um único cromossomo X ativado (independente do número total de cromossomos X ou Y presente)
Inativação do X – Escape de Genes
• Embora haja a inativação do cromossomo X >> nem todos os genes desse cromossomo estão sujeitos à inativação 
• 15% dos genes escapam da inativação e são expressos tanto pelo X ativo quanto pelo X inativo 
 • 10% dos genes: inativação do X variável, ou seja, escapam em algumas mulheres, mas não em outras 
• 50% escapam no Xp 
• Poucos escapam no Xq
Inativação do X não-aleatória
• Inativação do X é normalmente aleatória em células somáticas femininas >> levando ao mosaicismo 
• Há exceções quando o cariótipo apresenta um X estruturalmente anormal 
• Exemplo: pacientes com anormalidades de um cromossomo X, o cromossomo estruturalmente anormal será sempre o X inativo >> seleção secundária de células não-balanceadas 
• Devido a essa inativação: tais anomalias do cromossomo X tem menor impacto no fenótipo do que anomalis similares dos autossomos
Retardo mental ligado ao X
• Alta frequência de mutações, microdeleções ou duplicações >> causam retardo mental ligado ao X 
• 1 em 500 a 1000 nascidos vivos 
• É uma das muitas características fenotípicas anormais, que juntas definem uma síndrome ligada ao X 
• Existem muitos outros genes cujas mutações levam ao retardo mental isolado ou não-sindrômico >> do tipo grave ou profundo 
• 20 a 40% dos homens com retardo mental
Anormalidades Citogenéticas dos Cromossomos Sexuais 
• Semelhantes as anormalidades dos autossomos >> podem ser numéricas ou estruturais 
• Podem estar presentes em todas as células ou em mosaico 
• Aneuploidia de X e Y é relativamente comum
 • 1 em cada 400 a 500 nascimentos 
• Fenótipos menos severos >> devido à inativação do X e o baixo conteúdo de genes do Y
Síndrome de Klinefelter (47,XXY) 
Os pacientes são altos e magros e têm pernas relativamente longas
Parecem fisicamente normais até a puberdade >> sinais de hipogonadismo óbvios 
Testículos permanecem pequenos e características sexuais secundárias não se desenvolvem 
Ginecomastia em alguns (risco de câncer de mama é de 20 a 50 vezes maior do que em homens 46,XY)
Quase sempre são inférteis devido à falha no desenvolvimento de células germinativas 
Relativamente comum entre homens infertéis (3%) ou homens com oligospermia ou azoospermia (5% a 10%)
 Vida adulta: deficiência androgênica pode resultar em diminuição do tônus muscular, uma perda da libido e diminuição da densidade mineral óssea
 1 em 1000 homens nascidos vivos  Fenótipo brando >> um X inativado >> muitos casos não são identificados 
 Metade dos casos: erros na meiose I paterna >> erro na recombinação Xp/Yp na região pseudo-autossômica
  Erros na meiose I materna e erros na meiose II
  Idade materna avançada 
 15% cariótipo em mosaico >> fenótipos variáveis >> alguns com desenvolvimento testicular normal 
 Cariótipo em mosaico mais comum é 46,XY/47XXY >> em consequência da perda de um X em um concepto XXY durante uma divisão pós-zigótica inicial
  Variantes: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY E 49, XXXXY
  Como regra: os cromosssomos X adicionais (mesmo inativos) causam um fenótipo correspondente mais grave 
 Com um maior grau de dimorfismo, maior comprometimento do desenvolvimento sexual e déficit mental de maior gravidade
 Compreensão verbal e desempenho estão abaixo dos homens normais 
 Pontuação em testes de inteligência: abaixo da esperada 
 Risco aumentado para dificuldades de aprendizagem, especialmente na leitura, o que pode requerer intervenção educacional >> educação especial 
 Dificuldades de adequação psicossocial >> baixa auto-estima 
 Dificuldades de linguagem >> vergonha, insegurança e imaturidade 
Síndrome 47,XYY 
• Homens nascidos vivos: 1 para 1.000
 • Não associada a um fenótipo evidentemente anormal 
• Homens 47,XYY não podem ser distinguidos dos homens 46,XY >> por qualquer traço físico ou característica comportamental 
• Origem do erro: não-disjunção paterna durante a meiose II >> produz SPTZ YY
• As variantes menos comuns XXYY e XXXYY, que compartilham as características da 
Síndrome XYY e da S. Klinefelter >> origem paterna >> não-disjunção sequencial na 
meiose I e na meiose II 
• Homens XYY são altos e têm risco aumentado para problemas educacionais ou comportamentais em comparação com homens cromossomicamente normais 
• Têm inteligência normal e não são dismórficos 
 • Fertilidade geralmente normal 
• Parece que homens 47,XYY não têm risco particularmente aumentado para gerar uma criança cromossomicamente anormal
• Metade dos meninos 47, XYY: necessita de intervenção educacional devido a atraso de linguagem e dificuldades de leitura e escrita 
• Pais dessas crianças: preocupação quanto às implicações comportamentais 
• Déficit de atenção, hiperatividade e impulsividade 
• Agressão significativa ou comportamento psicopatológico >> não é uma característica comum da síndrome
Trissomia do X (47,XXX) 
• 1 em 1.000 nascidas vivas
 • Um pouco acima da média em estatura 
• Não são fenotipicamente anormais 
• Algumas são identificadas em clínicas de infertilidade 
• Muitas permanecem sem diagnóstico
• Desenvolvem a puberdade na idade apropriada 
• Geralmente férteis >> embora com risco aumentado de prole cromossomicamente anormal 
• Déficit significativo em testes de QI 
• 70% com dificuldades de aprendizagem
• Comportamentos psicopatológico e anti-sociais graves parecem ser raros 
• Comportamento anormal: é observado na transição da adolescência para adulto jovem 
• Nas céls. 47,XXX: dois dos cromossomos X são inativados 
• Quase todos os casos >> erros na meiose materna, e maioria se dá na meiose I 
• Existe uma relação com a idade materna aumentada
Síndrome da Tetrassomia do X (48, XXXX) 
• está associada a retardo do desenvolvimento mais grave tanto físico quanto mental 
Síndrome da Pentassomia do X (49,XXXXX) 
• Apesar de 4 X inativos, geralmente inclui retardo mental grave e múltiplos defeitos físicos
Síndrome de Turner (45,X e variantes) 
• Mulheres com síndrome de Turner podem ser frequentemente identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por seu fenótipo distinto 
• ST é muito menos comum do que outras aneuploidias dos cromossomos sexuais 
• 1 em 4.000 mulheres nascidas vivas
• Constituição mais frequente: 45,X 
• Crítica à 45,X0 
• Cerca de 50% têm outros cariótipos 
• ¼ de ST: envolve em cariótipos em mosaico >> apenas uma proporção de céls. é 45,X
• A constituição cromossômica é clinicamente importante!
 • Exemplo: 
• Pacientes com i(Xq) são semelhantes aos pacientes 45,X 
• Pacientes com uma deleção do Xp têm baixa estatura e mal formações congênitas 
• Pacientes com deleção de Xq frequentemente têm apenas disfunção gonadal 
Anormalidades Típicas – S. Turner 
• Baixa estatura 
• Disgenesia gonadal (gônadas em fita, insuficiência ovariana) 
• Face com características incomuns
 • Pescoço alado
 • Baixa implantação de cabelos
 • Tórax amplo com hiperterolismo mamário
 • Elevadaincidência de anomalias renais e cardiovasculares
• Ao nascimento: bebês frequentemente têm edema no dorso dos pés 
• Muitos pacientes têm coarctação da Aorta 
• Anormalidades cardiovasculares 
• Linfedema pode estar presente na vida fetal >> higroma cístico >> causa do pescoço alado
• RN do sexo feminino com edema de mãos ou pés; ou hipoplasia do lado esquerdo do coração ou coarctação da Aorta / Adolescentes com amenorréia primária ou secundária, especialmente se apresentam baixa estatura suspeita de síndrome de turner 
• Terapia com hormônio de crescimento deve ser considerada >> ganhos de 6 cm a 12 cm na altura final 
• Mulheres com ST geralmente apresentam inteligência normal, embora 10% apresentam atraso no desenvolvimento significativo
 • Educação especial 
• Deficiência na percepção espacial, na organização motora perceptual ou na execução motora fina
 • Elevado risco para inadequação social
• Comparação entre meninas 45,X com um X materno e com um X paterno: 
• Aquelas com o X paterno: evidências de habilidades cognitivas sociais inferiores 
• Alta incidência de aborto materno >> 99% espontâneo 
• O X único é de origem materna em 70% dos casos 
• Erro é geralmente paterno 
• 45,X é usualmente letal in utero, porém completamente compatível com a vida pós-natal >> SEM EXPLICAÇÃO 
• Pequenos cromossomos X em anel >> são ocasionalmente observados em pacientes com baixa estatura, disgenesia gonadal e retardo mental >> 46,X,r(X) 
• Nesses cromossomos falta o centro de inativação do X 
• Superexpressão de genes ligados ao X que normalmente são submetidos à inativação do X 
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonadal 
• Para alguns RN: a determinação do sexo é difícil ou impossível >> pois suas genitálias são ambíguas >> com anomalias que tendem a parecer com o oposto do sexo cromossômico 
• Variam desde leves hipospádias em homem (a uretra se abre no lado de baixo do pênis ou no períneo) >> a um clitóris aumentado em mulheres 
• Em alguns: tanto o tecido testicular quanto o ovariano estão presentes >> hermafroditismo
-Anormalidades tanto da genitália externa quanto a da interna >> não indicam necessariamente uma anormalidade citogenética dos cromossomos sexuais 
• Podem ser devido a alterações cromossômicas do cariótipo, defeitos de um único gene, ou a causas não-genéticas
Pseudo-hermafroditismo Feminino (46,XX) 
• São “pseudo”: diferentes dos verdadeiros hermafroditas, têm tecido gonadal de apenas um sexo compatível com sua constituição cromossômica 
• O desenvolvimento ambíguo dos genitais deveria sempre ser avaliado citogeneticamente >> determinar constituição cromossômica e identificar anormalidades
• Mulheres pseudo-hermafrodita têm cariótipos 46,XX com tecido ovariano normal >> porém 
genitália externa ambígua ou masculina 
• Pseudo-hermafroditas masculinos >> são 46,XY com genitália externa feminina ou incompletamente masculinizada 
• Usualmente causado por hiperplasia adrenal congênita (HAC) 
• Distúrbio hereditário >> defeitos específicos em enzimas do córtex adrenal necessárias à biossíntese de cortisol 
• Resultando na virilização de lactentes do sexo feminino 
• Causa frequente de pseudo-hermafroditismo feminino 
• 50% dos casos de genitália ambígua externa
• O desenvolvimento ovariano é normal, mas a produção excessiva de androgênios causa masculinização da genitália externa 
 • Com hipertrofia do clitóris e fusão labial, para formar uma estrutura semelhante à bolsa escrotal
• O defeito mais comum é a deficiência de 21hidrolase 
 • 1 em 12.500 nascidos vivos 
• A deficiência da 21-hidrolase bloqueia a via normal de biossíntese dos glicocorticóides e mineralóides 
• Leva à superprodução de precursores >> são desviados para a via de biossíntese de androgênios >> causando níveis anormalmente elevado em ambos os embriões (XX e XY)
• Enquanto lactente feminino com deficiência de 21-hidroxilase nasce com genitália ambígua 
• Lactentes masculinos afetados têm genitália externa normal e podem não ser reconhecidos 
no início da infância 
• Pacientes com deficiência de 21-hidrolase clássica: 
 • 25% têm o tipo virilizante simples 
• 75% têm o tipo perdedor de sal devido à deficiência mineralocorticóide >> clinicamente mais severa e pode levar a morte neonatal 
• Teste neonatal: em RN >> amostra de sangue por punção no calcanhar >> colhida em papel filtro
• Valiosos procedimento para prevenção das sérias consequências do defeito perdedor de sal no início da lactância 
• Diagnóstico precoce >> terapia de reposição hormonal em meninos e meninas afetadas 
• Prontidão no tratamento médico, cirúrgico e psicológico em pacientes 46,XX com HAC >> associada a melhores taxas de fertilidade e identidade de gênero feminino normal
Pseudo-hermafroditismo masculino (46,XY) 
• Causas: 
• Anormalidades de gonadotrofinas 
• Distúrbios hereditários da biossíntese e metabolismo da testosterona 
• Anormalidades das células-alvo dos androgênios
• Estes distúrbios são heterogêneos: tanto genética quanto clinicamente 
• Alguns casos: podem corresponder a manifestações mais brandas das mesmas causas de base do hermafroditismo verdadeiro 
• As gônadas são exclusivamente testículos no pseudo-hermafroditismo >> já os ductos genitais ou a genitália externa são incompletamente masculinizados
• Além de mutações e deleções de certos genes envolvidos na determinação ou diferenciação 
• Existem várias formas de insensibilidade androgênica que resultam no pseudohermafroditismo masculino 
 • Ex.: deficiência de 5α-redutase esteróide >> enzima responsável por converter o hormônio masculino testosterona em sua forma ativa diidrotestosterona
• Esta condição resulta em feminilização da genitália externa em homens afetado 
• Desenvolvimento testicular normal 
• Pênis pequeno • Há uma vagina de fundo cego • Definição de gênero é difícil!
Síndrome da insensibilidade androgênica (feminilização testicular)
 • As pessoas afetadas tem cromossomo masculino (46,XY)
 • Com genitália externa feminina (aparentemente normal)
 • Com vagina em fundo cego e ausência de útero ou tubas uterinas
• 1 para 20.000 nascidos vivos 
• Pêlos pubianos são esparsos ou ausentes
 • “feminilização testicular”: os testículos estão presentes >> tanto no abdome como no canal inguinal • Confundidos com hérnias nos lactentes >> parecendo meninas normais 
• Desenvolvimento psicossexual e função sexual são de uma mulher normal (exceto a fertilidade) 
• Os testículos até secretam androgênios, porém os órgãos-alvo não respondem >> ausência de receptores androgênicos nas células-alvo 
 • O receptor protéico (alelo normal no locus do receptor androgênico ligado ao X) têm o papel de formar um complexo com testosterona e diidrotestosterona 
• Se ocorrer falha na formação do complexo >> o hormônio falha em estimular a transcrição dos genes-alvo necessários para a diferenciação na direção masculina
• Defeito molecular identificado em vários casos 
• Varia desde a completa deleção do gene receptor do androgênio até mutações de ponto na ligação androgênica 
• Ou nos domínios de ligação ao DNA da proteína receptora de androgênio