(SLIDES) Doença de Alzheimer

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Doença de
Alzheimer
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA
Débora Marques, Gabriela Guntzel, Giulia Menegon, Gllória Palma, Maria Elisa
Soares, Mariana Monteiro
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
UMA DOENÇA
NEURODEGENERATIVA
O que é?
Observada pela deficiência cognitiva e perda de
memória progressiva, as principais características
neurofisiológicas da DA são:
+
DEPOSIÇÃO DE
PLACAS DE β-
AMILÓIDE
FORMAÇÃO DE
EMARANHADOS
NEUROFIBRILARES
NEUROINFLAMAÇÃO
+
 
INICIALMENTE
PROGRESSÃO DA DOENÇA
Síndrome de incapacidade
cognitiva leve que é
caracterizada por
reclamações relacionadas à
memória.
Atividades diárias
preservadas e ausência de
evidências de demência.
PROGRESSÃO
Dificuldade crescente
relacionada à memória e outras
funções cognitivas (habilidades
executivas, linguagem, atenção,
julgamento, senso próprio,
orientação, informações no geral,
etc.).
Alguns pacientes desenvolvem
sintomas psicóticos.
ESTÁGIO FINAL
Uma variedade de funções
mentais e atividades diárias
se tornam crescentemente
prejudicada.
Em estágios avançados,
indivíduos afetados se tornam
seriamente dementes e
usualmente morrem de
doença intercorrente.
DIAGNÓSTICO
 
A certeza do diagnóstico só pode ser obtida por meio do exame
microscópico do tecido cerebral do doente após seu falecimento.
AVANÇOS EM MEDIDAS LABORATORIAIS E EXAMES DE IMAGENS
Pode-se medir os níveis de Aβ
peptídeo e de proteína tau.
A imagem (por ressonância magnética
funcional ou por tomografia por
emissão de pósitrons) mostrará a
demência e a análise clínica indicará a
patologia (Alzheimer ou outra).
FATORES GENÉTICOS
A doença pode ser familiar ou esporádica
FAMILIAR (5%) - Mutações
autossômicas dominates
 Nos genes para APP (cromossomo 21)
- Síndrome de Down.
 Presenilina 1 - no cromossomo 14 .
 Presenilina 2 - no cromossomo 1.
Influenciam na clivagem
da β e da γ-secretases
ESPORÁDICA
 Presença da ApoE4
 
 Influencia na agregação e
deposição da β amilóide
PLACAS β
AMILÓIDE 
As placas de β-amilóide são a conformação final do processo
amiloidogênico iniciado pela quebra da APP (proteína
precursora amilóide) pela ação sequencial de duas secretases:
β-secretase e γ-secretase, que levam a formação de peptídeos
de β-amilóde (Aβ), sendo os mais comuns o Aβ1-40 e o Aβ1-42.
 
Cabe salientar a existência de uma via denominada não-
amiloidogênica, onde a quebra sequencial da APP é feita
sequencialmente pela α-secretase e pela γ-secretase,
liberando no meio extracelular um fragmento solúvel que não
forma placas.
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório
cerebral em mamíferos e está envolvido em funções
cerebrais fisiológicas, como desenvolvimento, plasticidade
sináptica, migração celular e diferenciação.
A disfunção deste mecanismo de controle de transmissão
sináptica causa um aumento nos níveis de glutamato na
fenda sináptica e consequente hiperativação dos
receptores glutamatérgicos, um processo patológico
denominado excitotoxicidade.
Neste sentido, os oligômeros de β-amilóide parecem
interagir com os receptores glutamatérgicos e assim
desencadear processos excitotóxicos. Mais
especificamente, estudos mostram que os oligômeros de
β-amilóide induzem abertura do canal inotrópico do
receptor NMDA, o que resulta em aumento do influxo de
cálcio, ativação de vias de sinalização associadas com a
fosforilação da proteína tau e consequente morte
neuronal.
NEUROTRANSMISSÃO GLUTAMATÉRGICA
EMARANHADOS
NEUROFIBRILARES
Os emaranhados neurofibrilares são agregações da proteína tau
hiperfosforilada dentro do citoplasma do neurônio.
A tau é uma proteína associada aos microtúbulos que
fisiologicamente é uma das responsáveis pela manutenção da
estabilidade do citoesqueleto. A fosforilação exacerbada da proteína
tau leva a instabilidade dos microtúbulos e neurodegeneração, e é
um dos eventos neuropatológicos bem estabelecidos na DA. 
 
Patologias neurofibrilares parecem
se correlacionar com declínio
cognitivo de forma mais
significativa do que a patologia da
placa β amiloide.
 
O dano da β amiloide em terminais desencadeia a  ativação de quinases  (ou
à supressão de fosfatases), que gera a hiperfosforilação da tau.
Estudos recentes sugerem que a proteólise da tau (por caspases e calpaínas - que
são proteases) pode iniciar a formação de emaranhados neurofibrilares.
dependentes do Ca+2
MODELOS ANIMAIS
Ratos servem como modelos da Aβ amiloidose e das tautopatias
Observou-se que ratos que expressam a forma mutante da APP e da PS1 desenvolvem a
doença aceleradamente. Nesses animais foram observados: déficits de aprendizado,
problemas no reconhecimento de objetos e na memória do medo e dificuldades em
performar tarefas que requerem referência espacial e memória de trabalho.
 
Apesar do sucesso no modelo para
amiloidose, a parte da patologia
relaciona a proteína tau não foi
observada nesses estudos.
NEUROINFLAMAÇÃO NO
ALZHEIMER
 
Vasculha o cérebro em busca de problemas
Fagocita agentes causadores da inf lamação
Ativada por desencadeadores patológicos
Migra para o local danif icado
Inicia a resposta imune inata
Detecção dos desencadeadores patológicos
é feita por receptores de reconhecimento de
padrões
PAPEL DA MICROGLIA
Contínua formação de
agregados Aβ
Feedback +: processamento
da PPA e resposta
inflamatóriaTNFα, interleukin 1,
interleukin 6, interleukin
12, and interleukin 18
PROTEÇÃO E
REMODELAÇÃO
SINÁPTICA: função
fisiológica da microglia
FATORES QUE AGRAVAM A NEUROINFLAMAÇÃO
INFLAMAÇÃO SISTÊMICA:  
pré-ativação da microglia - "priming"
OBESIDADE:
elevada concentração de marcadores pró-inflamatórios
TRAUMATISMO CRANIANO:
ativação microglial persistente
DEGENERAÇÃO DO LOCUS COERULEOS: 
⬇ noradrenalina
TRATAMENTO 1. ESTRATÉGICA COLINÉRGICA
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
PRIMEIRA GERAÇÃO
TACRINA
SEGUNDA GERAÇÃO
RIVASTIGMINA, DONEPEZIL E GALANTAMINA
 
 
Inibidores de segunda
geração são usados
para tratamento da AD
leve à moderada
2. ESTRATÉGIA GLUTAMATÉRGICA
 Neurotoxicidade
Antagonista do receptor NMDA
Memantina
Tratamento da AD severa ou em caso de
intolerância aos inibidores da acetilcolinesterase.
CONTROVÉRSIAS
Como as medicações utilizadas no
controle da DM2 podem ser
utilizadas no tratamento da DA
-  Estimativas  recentes apontam um aumento de 285 para 439 milhões de pacientes
até o ano de 2030;
-90% dos casos de Diabetes correspondem ao tipo 2;
-É caracterizada pelos níveis elevados de glicose no sangue (hiperglicemia) devido a
resistência à insulina;
-As complicações decorrentes do DM2 podem incluir danos aos sistema nervoso
central (SNC);
-Tradicionalmente a DM2 ocorre em pessoas com idade acima dos 30 anos;
-Hipertensão Arterial, sedentarismo e síndrome metabólica, relacionados com alto
risco de doenças cardiovasculares.
DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)
DOENÇA DE ALZHEIMER UM DM2 ESPECÍFICO DO CÉREBRO
-O envelhecimento é um fator de risco comum bem conhecido tanto para o DM2 quanto para
a DA;
-Tanto a DM2 quanto a glicemia de jejum alterada foram mais prevalentes na DA do que em
indivíduos sem DA, segundo um estudo com pacientes da Mayo Clinic, onde 81% dos
pacientes com DA apresentaram DM2 ou glicemia de jejum alterada;
-Diagnóstico preciso de precoce da DM2, controle glicêmico efetivo e durável, adoção de um
estilo de vida saudável pode ser crucial para combater com sucesso tanto a DM2 quanto a DA;
-Insulina prejudicada tem estado criticamente envolvido na progressão da DM2 e na DA.
-O metabolismo de Glicose é fundamental para o bom funcionamento do cérebro e suas conexões
neuronais;
-Os neurônios são incapazes de armazenar e sintetizar glicose, que é transportada através da
Barreira Hematoencefálicavia transportadores de Glicose ( GLUTs);
-Na DM2 com o dismetabolismo crônico da glicose,pode ocorrer efeitos prejudiciais ao cérebro,
com a formação de produtos finais de glicação avançada (AGES) e seus efeitos deletérios.
-A extensão da glicação do peptídeo beta-amilóide pelos AGES tem sido correlacionadas com a
sua agregação em placas senis, assim como a hiperfosforilação da proteína tau e a formação de
emaranhados neurofibrilares;
-AGES também podem reagir com Radicais Livres promovendo danos oxidativos, exacerbando
ainda mais a lesão celular;
-Como a DM2 exacerba a produção de moléculas deletérias, a produção de AGES pode constituir
outras ligações bioquímicas entre DM2 e o aumento do risco de DA.
O metabolismo da glicose
para o bom funcionamento
do cérebro, a DM2 e a DA
USO DE BIGUANIDAS NO
TRATAMENTO DO DM2 e NA
DA
- A Metformina, é a Biguanida mais conhecida e continua a ser a droga de escolha incial  para
o tratamento da DM2;
- É altamente eficiente na melhora do controle glicêmico e tem baixo risco de hipoglicemia;
- É um sensibilizador de insulina, não estimulando a secreção de insulina diretamente;
- Ela reduz a produção de glicose hepática mediada por insulina e aumenta o descarte de
glicose periférica;
- Intracelularmente, a metformina demonstrou inibir o complexo I da cadeia respiratória
mitocondrial, aumentando a razão AMP/ATP com a consequuente ligação do AMP à proteína
quinase ativada por AMPK (serina/ treonina quinase).
-   A dimetilbiguanida inibe a respiração celular através de um efeito
indireto        relacionado ao complexo da cadeia respiratória I. Isso é
de extrema importância , pois a AMPK é capaz de detectar uma
relação AMP/ATP inadequada – sendo ativada após uma demanda
aumentada de ATP ou em respota a estresses metabólicos como no
caso da Hipoglicemia;
 
-Em relação ao papel da Metformina no SNC (em camundongos) a
droga protegeu o cérebro contra o estresse oxidativo, através da
inibição das enzimas antioxidantes glutadiona peroxidase e
glutadiona redutase (melhorando os níveis dessas enzimas);
 
-É possível que essa proteção possa ocorrer pela regulação ativada
pela AMPK no processamento da proteína precurssora de amilóide
e da fosforilação da proteína tau.
USO DE
BIGUANIDAS NO
TRATAMENTO DO
DM2 e NA DA