MICROBIOLOGIA RESISTENCIA BACTERIANA AOS ANTIBIOTICOS B LACTAMICOS

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MICROBIOLOGIA
ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA:
AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS NORMAL EM RELAÇÃO AS BACTÉRIAS:
Os B-lactâmicos se ligam as proteínas de membrana plasmática, chamadas de proteínas ligadoras de Penicilina (PBP), que funcionam como enzimas necessárias à síntese de peptídeoglicano da parede bacteriana.
A ligação do antibiótico à PBP inibe sua função enzimática e bloquei a síntese bacteriana.
As autolisinas degradam esta parede e o bloqueio da síntese ira culminar na sua destruição, levando à morte bacteriana. (destruição da membrana bacteriana).
Os B-lactâmicos alcançam as PBP dos GP e precisam atravessar os canais proteicos, que são as porinas na membrana externa dos GN a fim de atingir seu espaço periplasmático, onde se localizam as PBP desses últimos.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA:
Os principais mecanismos de resistência bacteriana aos betalactâmicos são:
1 - Produção de uma betalactamase – enzima capaz de clivar o anel betalactâmico;
2 - PBP com baixa afinidade pelo antibiótico;
3 - “Porinas” que dificultam ou impedem a passagem do antibiótico.
A parede bacteriana é um componente estrutural essencial para a vida das bactérias, ao evitar a sua lise por osmose. Está disposta sobre a superfície da membrana plasmática e sua composição difere entre Gram-positivos e Gram-negativos .
 A parede das bactérias Gram-positivas (Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Enterococcus sp., Peptostreptococcus sp., Clostridium sp. etc.) é formada apenas por uma camada de peptidoglicanas, com uma espessura entre 20-80 nm. 
A parede das bactérias Gram-negativas (Haemophilus sp., Moraxella sp., família Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp., Bacteroides sp. etc.), por outro lado, é constituída por uma dupla camada, uma mais interna, de peptidoglicanas, com espessura de apenas 1 nm, e uma membrana externa, contendo o Lipopolissacarídeo (LPS).
Entre a membrana externa e a camada de peptidoglicanas, está o espaço periplásmico.
A resistência de uma bactéria a um determinado antibiótico pode ser “intrínseca”, quando é decorrente da própria natureza do microorganismo, ou “adquirida”, quando surge a partir de uma mutação de um gene bacteriano.
Fragmentos de material genético (DNA) ex-tracromossomiais, denominados plasmídeos,
podem ser transferidos de uma bactéria para outra por um processo chamado conjugação bacteriana. 
As bactérias entram em contato e então o plasmídeo passa através de uma estrutura tubular – o pilli sexual – que comunica os citoplasmas bacterianos – Figura 3.
É curioso que esta troca de material genético pode ocorrer entre bactérias da mesma espé-ie ou de espécies diferentes (até entre Gram-positivos e Gram-negativos), disseminando genes de resistência antibiótica.
1.2.1 – Betalactamases: As betalactamases são enzimas capazes de inativar um determinado antibiótico betalactâmico, por hidrolisar o seu anel principal. 
Tais enzimas podem clivar predominantemente as penicilinas (penicilinases), as cefalosporinas (cefalosporinases) ou qualquer uma das duas (betalactamases). 
Um exemplo clássico de penicilinase é a produzida pela maioria das cepas de Staphylococcus aureus, responsável pela sua resistência a todas as penicilinas, menos as do grupo da oxacilina. 
Como esta bactéria não produz nenhuma cefalosporinase, costuma ser sensível à maioria das cefalosporinas, principalmente as de 1a geração (ex.: cefalexina, cefalotina).
 A Klebsiella pneumoniae também produz uma penicilinase que a torna resistente à maioria das penicilinas, mas não às cefalosporinas.
A produção de betalactamases é o principal mecanismo de resistência dos Gram-negativos aos antibióticos betalactâmicos. Algumas cepas de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrha-lis, Proteus mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp.
Produzem betalactamases plasmídio-codificadas (principais exemplos: TEM-1, TEM-2 e SHV-1) que os torna resistentes às penicilinas e às cefalosporinas de 1a geração, mas não às cefalosporinas de 2a, 3a e 4a gerações e aos carbapenêmicos. 
Para exemplificar, citamos o exemplo do H. in6fluenzae – atualmente cerca de 15-30% das cepas são resistentes à amoxicilina, mas não ao cefuroxime (cefalosporina de 2a geração). 
Nas últimas décadas, com o uso indiscriminado das cefalosporinas nos hospitais, tem surgido cepas de Gram-negativos da família Enterobacteriaceae com resistência a todos os betalactâmicos, com exceção dos carbapenêmicos (ex.: imipenem) pela produção de “novas” betalactamases. Dois exemplos podem ser citados: 
uma betalactamase cromossomo-codificada induzível, encontrada em cepas de Enterobacter sp., Proteus indol-positivo, Serratia sp. E Citrobacter sp.; 
betalactamases plasmídiocodificadas de espectro estendido, encontradas em cepas de E. coli e K. pneumoniae. O bastonete Gram-negativo anaeróbio Bacteroides fragilis é resistente à maioria dos betalactâmicos por conta de uma betalactamase. A cefoxitina e os carbapenêmicos resistem à ação da enzima, sendo, portanto, eficazes contra a bactéria.
A associação de antibióticos betalactâmicos com inibidores da betalactamase (clavulanato,
sulbactam, tazobactam) tem ampliado significativamente o espectro desses antibióticos, tanto para Gram-positivos (como o S. aureus) como para Gram-negativos (como H. influenzae,
Enterobacteriaceae e Bacteroides fragilis). Os exemplos serão abordados adiante. Infelizmente, já existem cepas de Enterobacteriaceae que produzem betalactamases plasmídio-codificadas que resistem à ação desses inibidores.
1.2.2 - Outros Mecanismos de Resistência
Um mecanismo importantíssimo de resistência aos betalactâmicos é a presença de uma PBP com baixa afinidade pelo antibiótico. 
Ou seja, apesar do antibiótico não ser clivado por nenhuma betalactamase, ele não consegue inibir a PBP, simplesmente por se ligar fracamente a esta proteína. Este é o mecanismo de resistência do S. aureus MRSA (Meticillin Resistant S. Aureus), do “pneumococo” resistente à penicilina (e cefalosporinas) e do Enterococcus fecalis aos betalactâmicos, especialmente às cefalosporinas e ao aztreonam. No caso de “pneumococo” com resistência intermediária à penicilina, altas doses do medicamento podem tornar a bactéria sensível a este antibiótico!
Finalmente, o último mecanismo de resistência digno de nota é a presença de “porinas” que dificultam ou impedem a passagem do betalactâmico, que, portanto, não pode atingir o seu sítio de ação (aPBP). 
Só para relembrar,este mecanismo de resistência só pode existir em bactérias Gram-negativas, pois são aquelas que possuem uma membrana externa em sua parede bacteriana – Figura 2. 
A penicilina G e a oxacilina são ineficazes contra a maioria dos Gram-negativos, justamente por não conseguirem atravessar as “porinas” da membrana externa, o que não acontece com as aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) e outras penicilinas de nova geração – razão pela qual são penicilinas de espectro ampliado para os Gram-negativos. 
Um outro exemplo importante de resistência “porina-mediada” é o do bastonete Gram-negativo Pseudomonas aeruginosa. Por este mecanismo, esta bactéria é resistente naturalmente à maioria dos betalactâmicos, excetuando-se as penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mexlocilina), as cefalosporinas antipseudomonas (ceftazidime, cefoperazona, cefepime) e os carbapenêmicos (imipenem, meropenem, aztreonam). A bactéria P. aeruginosa também pode produzir betalactamases.
1.3 - Classificação e Espectro AntiBacteriano
Os antibióticos betalactâmicos são classificados em: (1) penicilinas; (2) cefalosporinas; e (3) carbapenêmicos. Estas classes têm uma pequena diferença no aspecto químico – ver
Figura 1 – mas fundamentalmente apresentam importantes divergências no espectro antibacteriano.
O que é MIC? Para compreender alguns conceitos que serão comentados a seguir, você deve ter uma ideia da definição de MIC. É a concentração mínima (em μg/ml) necessária para um antibiótico inibir o crescimento bacteriano in vitro. 
Considera-se um antibiótico eficaz na prática clínicaquando atinge uma concentração plasmática pelo menos quatro vezes superior ao MIC.
1.3.1 – Penicilinas
As penicilinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano:
1 - Penicilina G: Também chamada de benzil-penicilina, é considerada a droga mais eficaz contra determinados (1) cocos Gram-positivos, como Streptococcus pyogenes (grupo A), 
Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus pneumoniae (o “pneumococo”); 
2) bacilos Gram-positivos, como Listeria monocytogenes;
(3) cocos Gram-negativos, como Neisseria meningitidis;
 (4) anaeróbios de boca e orofaringe, mas não o Bacteroides fragilis; e 
(5) espiroquetas, como Treponema pallidum e Leptospira interrogans. A penicilina G geralmente tem um efeito apenas bacteriostático contra Enterococcus fecalis. De uma forma geral, os germes Gram-negativos (com exceção do gênero Neisseria e de alguns anaeróbios de boca e orofaringe) possuem resistência natural à penicilina G, pois esta substância não atravessa as “porinas” da membrana externa dessas bactérias, não atingindo, portanto, o seu sítio de ação. 
A maioria dos Staphyloccocus aureus e estafilococos coagulase-negativos adquiriram, há muitas décadas, resistência à penicilina G, pela produção de uma penicilinase plasmídio-codificada. Mais recentemente, um grande percentual de N. gonorrhoeae também adquiriu resistência à penicilina G pela produção de penicilinase. Essas cepas, contudo, são sensíveis às cefalosporinas de 3a geração (ex.: ceftriaxo-ne). Nas últimas décadas, surgiram algumas
cepas de Streptococcus pneumoniae com resis-
tência intermediária (MIC entre 0,1-2 μg/ml)
e outras com resistência alta (MIC > 2 μg/ml)
a todas as penicilinas e cefalosporinas. O me-
canismo é a aquisição de uma PBP de baixa
afinidade para as penicilinas e cefalosporinas.
Este percentual em nosso meio está por volta
de 15-20% para resistência intermediária e
< 5% para resistência alta.
A penicilina G é mal absorvida pelo trato GI e,
portanto, deve ser ministrada por via parenteral.
Existem três preparados de penicilina G:
(1) penicilina G cristalina, por via venosa, reser-
vada para infecções mais graves que indicam
internação; (2) penicilina G procaína (Despa-
cilina®), por via intramuscular, para infecções
de gravidade intermediária (ex.: erisipela); e
(3) penicilina G benzatina (Benzetacil®), uma
preparação de liberação lenta, administrada
por via intramuscular, cujo efeito perdura por
cerca de dez dias. Esta última é reservada para
as seguintes infecções: faringoamigdalite es-
treptocócica, impetigo estreptocócico e sífilis
sem acometimento do SNC.
2 - Penicilina V (Pen-ve-oral®): Também
denominada fenoximetil-penicilina, tem uma
única vantagem sobre a penicilina G – tem uma
excelente absorção por via oral. Portanto, pode
ser utilizada no tratamento ou profilaxia de in-
fecções por bactérias sensíveis à penicilina G.
3 - Penicilinas Penicilinase – Resis-
tentes: São penicilinas semi-sintéticas com
capacidade de resistir à penicilinase produzi-
da pelo Staphylococcus aureus. Os principais
exemplos são: oxaci-lina, meticilina e nafcili-
na. Em nosso meio, a única droga deste grupo
utilizada na prática é a oxacilina, enquanto a
meticilina é importante apenas para os tes-
tes de antibiograma. Atualmente, a oxacilina
é considerada a droga mais eficaz contra o S.
aureus, excluindo-se apenas as cepas MRSA.
Estas últimas têm aumentado com frequên-
cia em nossos hospitais. O mecanismo de re-
sistência, como vimos, é a aquisição de uma
PBP de muito baixa afinidade aos betalactâ-
micos. Estas bactérias são sensíveis apenas
aos antibióticos glicopeptídeos (vancomici-
na, teicoplanina). Por ser mal absorvida pelo
trato GI, a oxacilina deve ser administrada
por via venosa.
4 - Aminopenicilinas: A este grupo per-
tencem a Ampicilina e a Amoxicilina (Amoxil®,
Flemoxon®, Velamox®). Estes antibióticos, ao
contrário da penicilina G, penicilina V e oxacilina,
conseguem atravessar as “porinas” da mem-
brana externa dos Gram-negativos, tendo, por-
tanto, relativa eficácia contra várias cepas de
H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis,
Salmonella sp. e Shigella sp. (esta última sen-
sível apenas à ampicilina). Mantém também
a eficácia contra os Gram-positivos, porém
não superior a da penicilina G. O Enterococcus
fecalis, uma bactéria totalmente resistente
às cefalosporinas, ao aztreonam e à oxacili-
na, mantém um certo grau de sensibilidade à
ampicilina/amoxicilina (MIC entre 1-4 μg/ml)
e à penicilina G (MIC entre 2-8 μg/ml). O
mecanismo de resistência do enterococo é
muito dependente da afinidade do betalac-
tâmico ao receptor PBP. As aminopenicilinas
são facilmente hidrolisadas pelas penicilinases
ou betalactamases produzidas por uma série
de bactérias: o próprio S. aureus e estafiloco-
cos coagulase-negativos, algumas cepas de
H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis,
Salmonella sp. e Shigella sp. Como vimos ante-
riormente, cerca de 15-30% dos H. influenzae
medgrupo residência médica 8
da comunidade são resistentes à ampicilina/
amoxicilina devido à produção de penicilinase,
porém sensíveis ao cefuroxime (cefalosporina
de 2a geração). A Pseudomonas aeruginosa é
resistente às aminopenicilinas pela ação de
suas betalactamases e pela presença de “pori-
nas” de muito baixa permeabilidade.
Enquanto a ampicilina possui uma absorção
pelo trato GI imprevisível, a amoxicilina tem
uma biodisponibilidade de praticamente 100%.
Por isso, esta última tem uma grande eficá-
cia quando administrada por via oral, inclusive
atingindo níveis séricos bem acima da MIC das
cepas de “pneumococo” com resistência inter-
mediária à penicilina.
5 - Carboxipenicilinas: A este grupo per-
tencem a Carbenicilina e a Ticarcilina. Apesar
de serem menos eficazes contra os Gram-posi-
tivos do que a penicilina G e as aminopenicilinas,
têm o espectro ampliado para alguns germes
Gram-negativos produtores de betalactamase,
como Enterobacter sp., Proteus indol-positivo e
Pseudomonas aeruginosa. A ticarcilina é 2-4
vezes mais eficaz do que a carbenicilina contra
P. aeruginosa.
6 - Ureidopenicilinas: A este grupo per-
tencem a Mezlocilina e a Piperacilina. São
mais eficazes do que as carboxipenicilinas
contra Enterobacteriaceae e P. aeruginosa. A
mezlocilina é uma das únicas penicilinas com
espectro anti-Klebsiella pneumoniae (porém é
inferior às cefalosporinas para combater esta
bactéria). A piperacilina é a penicilina com
maior atividade contra P. aeruginosa.
1.3.2 - Penicilinas + Inibidores de
Betalactamase
Como vimos até agora, o principal meca-
nismo de resistência aos betalactâmicos tan-
to por parte dos Gram-positivos (S. aureus)
quanto dos Gram-negativos (H. influenzae, M.
catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis,
Enterobacter sp., Serratia sp., Bacteroides sp.,
P. aeruginosa etc.) é a produção de betalac-
tamases. Associando inibidores da betalacta-
mase (clavulanato, sulbactam ou tazobactam)
a determinadas penicilinas, podemos ampliar
sobremaneira o espectro destes antibióticos.
As duas primeiras associações – amoxicilina-
-clavulanato (Clavulin®) e ampicilina-sul-
bactam (Unasyn®) – têm eficácia garantida
contra Gram-positivos (incluindo S. aureus
oxacilina-sensível), Gram-negativos e anaeró-
bios (incluindo Bacteroides fragilis), sendo
excelentes drogas para o tratamento de in-
fecções comunitárias polimicrobianas do tipo
pneumonia aspirativa, pé diabético infectado,
sinusite crônica. Estes agentes são ineficazes
contra P. aeruginosa e algumas cepas de En-
terobacteriaceae, que produzem betalacta-
mases que resistem ao efeito dos inibidores.
As outras associações do mercado – ticarci-
lina-clavulanato (Timentin®) e piperacilina-
-tazobactam (Tazocin®) – têm um espectro
ampliado para P. aeruginosa, sendoexcelen-
tes drogas para o tratamento de infecções
nosocomiais, como a pneumonia.
1.3.3 - Cefalosporinas
Em meados da década de 40, Giuseppe Brot-
zu (cientista italiano) descobriu o efeito antibac-
teriano do fungo denominado Cephalosporium
acremonium. O seguimento de suas pesquisas
por cientistas da Universidade de Oxford permi-
tiu o isolamento de três substâncias antimicro-
bianas produzidas por este fungo. Uma delas – a
cefalosporina C – é a base de todas as cefalos-
porinas fabricadas nos dias atuais. Aí vai uma
importante regra: nenhuma cefalosporina é
eficaz contra o Enterococcus fecalis, exceto o
ceftobiprole (cefalosporina de 5a geração)!! As
cefalosporinas podem ser divididas da seguinte
forma quanto ao espectro antibacteriano:
1 - Cefalosporinas de 1a Geração:
São representadas pela Cefalotina (Keflin®)
e Cefazolina (Kefazol®) – formas por via pe-
renteral – e pela Cefalexina (Keflex®) e Cefa-
droxil (Cefamox®) – formas por via oral. Esses
antibióticos são eficazes contra a maioria dos
germes Gram-positivos, incluindo o S. aureus
oxacilina-sensível, mas são efetivos apenas
contra poucos Gram-negativos, como algumas
cepas de E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella
pneumoniae. São ineficazes contra S. aureus
MRSA, S. pneumoniae resistente à penicili-
na, e contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae,
H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacter sp.,
Serratia sp., Proteus indol-positivo, Pseudomo-
nas aeruginosa e Bacteroides fragilis. A cefalo-
tina e a cefazolina são muito utilizadas para
profilaxia antibiótica per-operatória e podem
ser usadas no tratamento de infecções de
pele e tecido subcutâneo (neste caso, menos
eficazes que as penicilinas). A cefalexina e o
cefadroxil são as drogas de escolha para o tra-
tamento oral de infecções estafilocócicas de
pele e subcutâneo, já que em nosso mercado
não há análogos da oxacilina por via oral. São
opções para o tratamento da cistite bacteriana
(E. coli ou K. pneumoniae).
2 - Cefalosporinas de 2a Geração: Es-
sas cefalosporinas possuem um espectro mais
ampliado para Gram-negativos, quando com-
parados às de 1a geração. São subdivididas em:
(1) subgrupo com atividade anti-Haemophilus
influenzae, do qual participa principalmente o
Cefuroxime (Zinacef®); e (2) subgrupo com
atividade anti-Bacteroides fragilis, do qual par-
ticipa a Cefoxitina (Mefoxin®). Na verdade,
este último subgrupo foi reclassificado como
uma outra categoria de betalactâmicos – as
cefamicinas – pelo fato de serem produzidos
por um outro micróbio: uma bactéria chamada
Streptomyces lactamdurans. Falemos do cefu-
roxime: é uma droga de extrema eficácia con-
tra H. influenzae, M. catarrhalis e N. gonorrhoeae,
devido à sua estabilidade às betalactamases
produzidas por estas bactérias (principalmente
a TEM-1). Quando comparadas às cefalospori-
nas de 1a geração, podemos dizer que é mais
efetiva contra Streptococcus pneumoniae e
medgrupo residência médica 9
Streptococcus pyogenes, porém menos efetiva
contra o S. aureus oxacilina-sensível. É bas-
tante eficaz contra N. meningitidis. Em relação
aos Gram-negativos entéricos, a sua eficácia é
relativa e não deve ser considerada na terapia
empírica. O cefuroxime é muito utilizado no tra-
tamento das infecções respiratórias comunitá-
rias, pela sua eficácia antipneumocócica e anti-
-hemófilo. Falemos da cefoxitina: é uma droga
bastante eficaz contra Bacteroides fragilis,
mais efetiva do que o cefuroxime contra as
enterobactérias, porém menos efetiva contra
H. influenzae, M. catarrhalis e os cocos
Gram-positivos. Um problema limitante da ce-
foxitina é a sua alta capacidade de induzir be-
talactamases pelas bactérias da família Ente-
robacteriaceae. Na prática é muito usada como
antibiótico profilático para cirurgias abdominais
e pélvicas e como opção para o tratamento de
infecções por anaeróbios e Gram-negativos
(flora mista). Existem cefalosporinas de 2a
geração por via oral. Os principais exemplos
são: Cefuroxime Axetil (Zinnat®), Cefaclor
(Ceclor®) e Cefprozil (Cefzil®). O espectro
dessas drogas é semelhante ao do cefuroxime.
3 - Cefalosporinas de 3a Geração: São
caracterizadas pela sua estabilidade às beta-
lactamases produzidas pelos germes Gram-
-negativos entéricos. Em relação às cefalospo-
rinas de 1a geração, são menos ativas contra
os Gram-positivos, apesar de terem uma efi-
cácia comparável às cefalosporinas de 2a ge-
ração contra o S. pneumoniae. Em comparação
com as cefalosporinas de 1a e 2a gerações, são
muito mais ativas contra os Gram-negativos
entéricos. Em relação ao espectro anti-Gram-
-negativo, podemos dividir as cefalosporinas
de 3a geração em: (1) subgrupo sem atividade
anti-Pseudomonas; e (2) subgrupo com ativi-
dade anti-Pseudomonas. As drogas do primeiro
subgrupo são representadas por Ceftriaxone,
(Rocefin®), Cefotaxima (Claforan®) e Cefo-
dizima (Timencef®). Têm uma excelente co-
bertura contra S. pneumoniae, H. influenzae,
M. catarrhalis e Enterobacteriaceae (E. coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus sp., Enterobac-
ter sp., Serratia sp. e Citrobacter sp.). Por isso,
são drogas utilizadas para o tratamento de
pneumonia comunitária, meningite bacteria-
na e infecções nosocomiais não causadas por
P. aeruginosa, Acinetobacter sp. ou S. aureus.
Infelizmente, o uso indiscriminado das cefalos-
porinas de 3a geração nos hospitais induziu o
aparecimento de enterobactérias com resis-
tência a todos os betalactâmicos, menos os
carbapenêmicos. Os principais exemplos são
algumas cepas multirresistentes de Enterobac-
ter sp., Proteus indol-positivo, Serratia sp. e Ci-
trobacter sp. As drogas do subgrupo anti-Pseu-
domonas são representadas por Ceftazidime
(Fortaz®) e Cefoperazona. A cefoperazona
tem a desvantagem de ter perdido a estabili-
dade contra as betalactamases produzidas pe-
las enterobactérias e, portanto, o seu uso tem
sido abandonado. O ceftazidime tem uma co-
bertura para Enterobacteriacea, H. influenzae e
M. catharralis comparável ao ceftriaxone, porém
é ineficaz contra a maioria dos germes Gram-
-positivos, principalmente o S. aureus (mesmo
as cepas oxacilina-sensíveis). A maior vanta-
gem desta droga é a ação anti-Pseudomonas
aeruginosa, sendo indicada sempre no intuito
de combater esta bactéria. As cefalospori-
nas de 3a geração por via oral são: Cefixime
(Cefnax®) e Cefpodoxime (Orelox®). Podem
ser utilizadas para completar alguns tratamen-
tos iniciados no hospital para infecções noso-
comiais por Enterobacteriaceae.
4 - Cefalosporinas de 4a Geração: Per-
tencem a este grupo duas drogas: Cefepime
(Maxcef®) e Cefpiroma (Cefrom®). Em sua
estrutura química (Figura 1), possuem um
amônio quaternário de carga positiva, ligado
ao anel cefalosporínico. Isto confere duas pro-
priedades a essas cefalosporinas: (1) passam
com facilidade pelas “porinas” de P. aeruginosa;
e (2) têm menor afinidade às betalactama-
ses cromossomo-codificadas induzíveis pro-
duzidas por algumas cepas multirresistentes
de Gram-negativos entéricos (Enterobacter
sp., Proteus indol-positivo, Serratia sp. e Citro-
bacter sp.). Estas drogas são reservadas para
os casos de infecção nosocomial por Gram-
-negativos multirresistentes. Algumas cepas
de P. aeruginosa são resistentes ao ceftazidime,
mas não às cefalosporinas de 4a geração.
*Ceftazidime + Avibactam (Avycaz): o avibac-
tam é um novo inibidor de betalactamase que
se mostrou útil em associação ao ceftazidime,
ampliando o espectro de ação desta cefalos-
porina de 3a geração contra Enterobactérias
produtoras de Betalactamases de Espectro de
Estendido (ESBL) e algumas cepas de Klebsiella
pneumoniae Produtoras de Carbapenemases
(KPC), além de Pseudomonas com MIC eleva-
do contra o ceftazidime isoladamente. Está
sendo estudado em infecções urinárias e intra-
-abdominais por estes germes.5 - Cefalosporinas de 5a Geração:
Nos últimos anos, foram desenvolvidas novas
cefalosporinas dotadas de características quí-
micas especiais que ampliaram seu espectro
de ação, tornando-as intrinsecamente resis-
tentes a diversas betalactamases e, desse
modo, potencialmente eficazes no tratamento
de infecções por germes como Pseudomo-
nas MDR, Enterococo Resistente à Vancomi-
cina (VRE) e S. aureus Resistente à Meticilina
(MRSA). Em conjunto, elas têm sido chamadas
de cefalosporinas de “5a geração”, mas existe
controvérsia a respeito desta classificação...
Seja como for, o Ceftobiprole (Zevtera) se mos-
trou útil nas infecções de partes moles por
todos aqueles germes (incluindo enterococo),
sendo “não inferior” à combinação de ceftazi-
dime com vancomicina. Outra vantagem des-
ta droga parece ser uma baixa probabilidade
de induzir resistência... O Ceftolozane, quando
combinado ao Tazobactam (Zerbaxa), está sen-
do estudado nas infecções por Gram-negati-
vos do trato urinário e da cavidade abdominal,
incluindo enterobactérias ESBL+. A Ceftarolina
(Zinforo) tem o mesmo espectro de ação que o
ceftriaxone (cefa de 3a), mas também é ativa
medgrupo residência médica 10
contra o MRSA. Suas principais indicações têm
sido as infecções de partes moles e a pneumo-
nia comunitária.
1.3.4 - Carbapenêmicos
e Monobactâmicos
1 - Carbapenêmicos: Os antibióticos car-
bapenêmicos são Imipenem (Tienam®) e Me-
ropenem (Meronem®). Essas drogas são extre-
mamente resistentes à clivagem pelas betalac-
tamases das bactérias Gram-positivas e Gram-
-negativas, incluindo os anaeróbios. Além disso,
são eficazes contra Pseudomonas aeruginosa,
mas utilizando um canal diferente (em vez da
“porina”) para transpassar a membrana externa
desta bactéria. Como resumo, podemos listar o
espectro do Imipenem e Meropenem:
Gram-positivos, incluindo S. aureus oxacili-
na-sensível e várias cepas de Enterococcus
fecalis.
Gram-negativos, incluindo todos os produto-
res de betalactamase, P. aeruginosa e Acine-
tobacter sp.
Anaeróbios, incluindo Bacteroides fragilis.
Quais são as bactérias resistentes ao Imipe-
nem/Meropenem?
São basicamente cinco: (1) S. pneumoniae
com resistência alta à penicilina; (2) S. aureus
MRSA; (3) Enterococcus faecium; (4) Stenotro-
phomonas maltophilia; (5) Burkholderia cepacia.
No caso da S. maltophilia, o mecanismo de resis-
tência é a produção pelo cromossoma da bacté-
ria de uma betalactamase carbapenem-hidroli-
sante. No caso das outras quatro, o mecanismo
não depende de betalactamases, mas sim da
baixa afinidade da PBP pelos betalactâmicos.
Infelizmente, já existem cepas Enterobacter sp.,
Serratia sp. e Bacteroides fragilis que produzem
betalactamases carbapenem-hidrolisantes. O
mecanismo de resistência de algumas cepas de
Pseudomonas aeruginosa aos carbapenêmicos é
diferente. Pela pressão de seleção natural exer-
cida pelo antibiótico, proliferam-se cepas com
permeabilidade reduzida ao carbapenêmico.
Importante!
Para evitar o fenômeno da resistência indu-
zida, sempre que o Imipenem ou Meropenem
forem prescritos para tratar uma suposta in-
fecção por P. aeruginosa, é necessário que se
associe um outro antibiótico, como por exem-
plo a amicacina, visando destruir todas as ce-
pas da bactéria.
Os preparados de Imipenem já vêm associa-
dos à cilastatina, um inibidor da enzima tubular
renal di-hidropeptidades I. Esta enzima normal-
mente degrada a molécula de Imipenem, redu-
zindo os níveis urinários desta substância e au-
mentando a chance de necrose tubular aguda.
2 - Monobactâmicos: O único antibiótico
monobactâmico é o Aztreonam (Azactam®).
Trata-se de um antibiótico betalactâmico mo-
nocíclico com atividade apenas contra Gram-
-negativos aeróbicos – um espectro semelhan-
te ao dos aminoglicosídeos. Não é eficaz contra
nenhum Gram-positivo ou anaeróbio. Entre os
Gram-negativos, não é ativo contra Acineto-
bacter sp. e Stenotrophomonas maltophilia. Al-
gumas cepas de P. aeruginosa podem se tornar
resistentes quando este antibiótico é utilizado
como monoterapia.
1.4 - Toxicidade e Formas de
Administração
Pode usar na Gestante? De uma forma geral,
os betalactâmicos são bem tolerados na gravi-
dez. Como era de se esperar, os que entraram
mais recentemente no mercado ainda estão
sendo testados quanto a esse aspecto.
A toxicidade das penicilinas pode ser resumi-
da da seguinte forma: (1) são drogas cujo efeito
adverso mais frequente e importante é a hiper-
sensibilidade, geralmente cutânea – a alergia
à penicilina ocorre em até 10% dos pacientes,
mas anafilaxia em apenas 0,05%, com fatalida-
des de 5-10%. Eosinofilia e febre medicamen-
tosa são complicações relatadas; (2) a nefrite
intersticial aguda alérgica e a anemia hemolítica
autoimune e outras citopenias podem ocorrer
raramente; (3) a penicilina G em altas doses (>
30 milhões U/dia com boa função renal ou > 18
milhões U/dia com disfunção renal) pode levar
a efeitos adversos no SNC, como convulsões
e mioclonia; (4) a carbenicilina e a tircacilina
podem prolongar o tempo de sangramento e
predispor a hemorragia; (5) a ticarcilina em altas
doses pode levar à sobrecarga sódica.
A toxicidade das cefalosporinas pode ser
resumida da seguinte forma: (1) hipersensibi-
lidade cutânea, em 1-5% dos casos, mas em
5-15% dos pacientes com relato de alergia às
penicilinas; (2) Coombs direto positivo, mas
anemia hemolítica é muito rara, bem como
outras citopenias; (3) cefalosporinas não mais
utilizadas, como moxalactama, cefamandol e
cefoperazona podem prolongar o TAP e levar
ao sangramento, por interferirem com o meta-
bolismo da vitamina K; (4) diarreia pela toxina
do Clostridium difficile; (5) efeito dissulfiram-
-símile com a ingestão de etanol.
Entre os carbapenêmicos e monobactâmicos,
destaca-se o pequeno risco de convulsões do
imipenem (em 0,9% dos casos), sendo que este
antibiótico deve ser evitado em pacientes pre-
dispostos. Os outros efeitos são semelhantes
aos das penicilinas e cefalosporinas.
doses
Penicilina G
dose intermediária: 8-12 milhões U/dia; dose
alta: 18-24 milhões U/dia – seis tomadas (4/4h).
medgrupo residência médica 11
Penicilina V (PEN-VE-ORAL®) 250-500 mg
VO 6/6h (8/8h é aceitável). Obs.: 250 mg =
400.000 U.
Oxacilina
1-2 g IV 4/4h.
Ampicilina
1-2 g IV 6/6h.
Amoxicilina
(AMOXIL®, FLEMOXON®, VELAMOX®):
- 500 mg VO 8/8h; 1 g IV 8/8h (Velamox®);
- 750 mg VO 12/12h (Flemoxon®).
Amoxicilina-clavulanato
(CLAVULIN®) 0,5-1 g VO/IV 8/8h.
Ampicilina-sulbactam (UNASYN®) 1,5-3 g
IV 6/6h.
Ticarcilina-clavulanato
(TI-MENTIN®) 3,1 g IV 6/6h ou 4/4h.
Piperacilina-tazobactam
(TAZOCIN®) 3,375 g IV 6/6h.
Cefalotina
(KEFLIN®) 1 g IV 6/6h.
Cefazolina
(KEFAZOL®) 1,5 g IV 6/6h.
Cefalexina
(KEFLEX®) 0,5-1 g VO 6/6h.
Cafadroxil
(CEFAMOX®) 0,5-1 g VO 12/12h.
Cefuroxime
(ZINACEF®) 0,75-1,5 g IV 8/8h.
Cefuroxime axetil
(ZINNAT®) 250-500 mg
VO 12/12h.
Cefaclor
(CECLOR®) 250-500 mg
VO 8/8h.
Cefprozil
(CEFZIL®) 250-500 mg
VO 12/12h.
Cefoxitina
(MEFOXIN®) 1 g IV 8/8h a 2 g IV 4/4h.
Ceftriaxone
(ROCEFIN®) 2-4 g IV 1x/dia (a dose de 4 g/dia
pode ser dividida em duas tomadas).
Cefotaxima
(CLAFORAM®) 1 g IV 8/8h a 2 g IV 4/4h.
Cefozidima (TIMECEF®).
Cefixime
(CEFNAX®) 200-400 mg
VO 12/12h.
Cefpodoxime (ORELOX®)
100-200 mg VO 12/12h.
Ceftazidime
(FORTAZ®) 1-2 g IV 8/8h.
Cefepime
(MAXCEF®) 1-2 g IV 12/12h.
Cefpiroma
(CEFROM®) 1-2 g IV 12/12h.
Imipenem
(TIENAM®) 500 mg IV 6/6h.
Meropenem
(MERONEM®) 0,5-1 g IV 8/8h.
Aztreonam
(AZACTAM®) 1 g IV 8/8h a 2 g IV 6/6h.
2 - GLICOPEPTÍDEOS
2.1 - Mecanismo de Ação
Os glicopeptídeos, representados pela van-
comicina, teicoplanina e telavancina, são an-
tibióticos bactericidas que agem se ligando a
pontos específicos da cadeia de peptidoglica-
nas, bloqueando a síntese desta macromolé-
cula (por impedir a adição de novassubunida-
des ao polímero). Ou seja, sem necessitar da
PBP, esses antibióticos são capazes de inibir a
síntese da parede bacteriana, levando à morte
do micro-organismo. Não têm absolutamente
nenhum efeito nos Gram-negativos, por não
ultrapassarem a membrana externa dessas
bactérias – Figura 2. A vancomicina é produ-
zida por Streptomyces orientalis.
2.2 - Mecanismo de Resistência
O primeiro caso de resistência à vancomicina
foi relatado em 1988, com cepas de Enteroco-
ccus faecium na França. Desde então o Entero-
coco Resistente à Vancomicina (VRE) começou
a ser isolado em diversas partes do mundo e
hoje encontra-se disseminado. O mecanismo de
resistência desta bactéria é a troca de um ami-
noácido da subunidade peptidoglicana que passa
a não mais reconhecer o glicopeptídeo. Este não
parece ser o mecanismo de resistência descrita
para os estafilococos. Os primeiros a mostrarem
este problema foram os coagulase negativos (S.
epidermidis). Uma cepa de S. aureus MRSA foi
isolada no Japão em 1996 e depois nos EUA e
Europa, sendo chamada de S. aureus VIRSA. Na
verdade, esta cepa tem resistência intermedi-
ária e é extremamente rara (casos isolados no
mundo). O mecanismo parece ser uma parede
bacteriana mais espessa, necessitando maior
concentração antibiótica para ser inibida.
2.3 - Espectro AntiMicrobiano
Os glicopeptídeos, por não ultrapassarem a
membrana externa dos Gram-negativos, não
medgrupo residência médica 12
têm eficácia alguma contra estas bactérias. Em
compensação, os germes Gram-positivos são
naturalmente sensíveis. Os glicopeptídeos são
os únicos antibióticos confiáveis para o trata-
mento de infecções por S. aureus, MRSA e por
S. epidermidis (coagulase-negativo) nosocomial,
muito incriminado na infecção de próteses e ca-
teteres. Como já comentamos, existem muitas
cepas resistentes de E. faecium, algumas de E.
fecalis – essas bactérias são denominadas VRE
(Vancomicin Resistent Enterococci). Infelizmen-
te, surgiram cepas de S. epidermidis e S. aureus
com resistência intermediária – o S. aureus VIR-
SA. Para evitar que a resistência a esta bactéria
de alta virulência venha a se tornar um grave
problema de saúde pública, devemos reservar o
uso da vancomicina apenas para casos selecio-
nados da prática médica. A vancomicina oral é o
antibiótico de segunda linha para o tratamento
da diarreia por Clostridium difficile (a primeira
escolha é o metronidazol oral).
É importante ressaltar que antibióticos no-
vos, do grupo dos derivados da pristinamicina
(quinupristina e dalfopristina), que agem no
citoplasma bacteriano, são eficazes contra o
E. faecium e E. fecalis resistentes aos glicopep-
tídeos, e ainda são opções contra o S. aureus
MRSA (exceto para tratamento de pneumonia
nosocomial). O S. aureus VIRSA pode ser com-
batido com uma nova classe de antibióticos
– as oxazolidinonas, representadas por uma
droga chamada linezolida.
2.4 - Toxicidade e Formas de
Administração
Pode usar na gestante?
A vancomicina oral (tratamento de segun-
da linha na infecção por C. difficile) não tem
absorção sistêmica, portanto, é segura na
gestação. Todavia, os estudos realizados com
vancomicina IV não descartam a possibilidade
de toxicidade fetal, e o uso nesta situação deve
ser individualizado. A teicoplanina não deve ser
usada na gestação, e a telavancina ainda não
foi plenamente estudada, devendo, por conse-
guinte, ser evitada por gestantes.
Os principais paraefeitos da vancomicina são
a nefrotoxicidade (aumentos da creatinina sérica
> 50% do valor de base, sem outra explicação
plausível, devem ser encarados como indício
de lesão renal pelo fármaco, que então deve
ser suspenso), neurotoxicidade (especialmente
lesão do nervo vestibulococlear), neutropenia
(rara e reversível) e hipersensibilidade (incluindo
a “síndrome do homem vermelho”, um flush em
face e tronco, pruriginoso, desencadeado pela
infusão rápida demais da droga, geralmente em
< 1h). A teicoplanina e a telavancina também
possuem nefro e neurotoxicidade, porém estas
são comparativamente menores e menos fre-
quentes do que com a vancomicina. A “síndro-
me do homem vermelho” é rara com o uso de
teicoplanina, mas também pode acontecer.
doses
Vancomicina
(VANCOCINA®) 1 g IV 12/12h.
Teicoplanina
(TARGOCID®) 6 mg/kg IV 12/12h.
Telavancina
(VIBATIV®) 10 mg/kg IV 24/24h.
3 - POLIMIXINAS
O que é importante sobre...
A polimixina B, derivada da bactéria do solo
Bacillus polymyxa, é um antibiótico bactericida
que atua como um detergente da membrana
plasmática, atuando exclusivamente em ger-
mes Gram-negativos. É usado como tratamen-
to tópico de lesões cutâneas, otite externa etc.
O seu uso parenteral é limitado pela toxicidade
(irritabilidade, sonolência, ataxia, parestesias,
nefrotoxicidade, rubor facial, distúrbios eletrolí-
ticos, parada respiratória etc.). Alguns hospitais
adotam a polimixina B para tratar infecções
graves por Gram-negativos cujo antibiograma
mostra sensibilidade apenas a este antimicro-
biano (germes “Pan-resistentes” ou Pan-R).
Outra droga dessa classe é a colistina, tam-
bém chamada de “polimixina-E”. Esta droga
vem sendo usada com as mesmas indicações
que a polimixina B, em particular no tratamen-
to da pneumonia associada à ventilação me-
cânica causada por germes pan-R, onde deve
ser feita tanto pela via intravenosa quanto
pela via inalatória.
OS ANTIBIÓTICOS
PARTE II
Antibióticos de Ação
no Citoplasma Microbiano
medgrupo residência médica 14
1 - MACROLÍDEOS e LINCOSAMIDAS
1.1 - Mecanismo de Ação
Os macrolídeos e as lincosamidas são anti-
bióticos bacteriostáticos (e raramente bacteri-
cidas) que agem inibindo a síntese de proteínas
do micro-organismo, por se ligar à subunidade
50S do ribossoma bacteriano. Os ribossomas
são estruturas de ácido ribonucleico, formados
por duas subunidades que, no caso das bacté-
rias, são a 50S e a 30S. É nos ribossomas que se
processa a etapa final da síntese proteica – ao
se ligar na subunidade 50S, esses antibióticos
impedem o processo de enlongação da cadeia
peptídica. A eritromicina – o primeiro macrolí-
deo – é produzido pela bactéria Streptomyces
erythreus; a lincomicina – a primeira lincosa-
mida – é produzida pela bactéria Streptomyces
lincolnensis. A clindamicina é um derivado se-
mi-sintético da lincomicina.
1.2 - Mecanismo de Resistência
Existem diversos mecanismos possíveis de
resistência microbiana aos macrolídeos e lico-
samidas: (1) passagem impossibilitada pelas
“porinas” dos Gram-negativos da família Ente-
robacteriaceae, P. aeruginosa e Acinetobacter
sp.; (2) alteração do sítio de ligação do antibióti-
co na subunidade 50S; (3) efluxo ativo da droga
pela membrana plasmática bacteriana. Estes
dois últimos mecanismos são os mais impor-
tantes no caso dos Gram-positivos que adqui-
rem resistência a este grupo de antibióticos.
1.3 - Espectro AntiMicrobiano
1.3.1 - Macrolídeos
Principais macrolídeos do mercado: Eritro-
micina (primeira geração) e Azitromicina e Cla-
ritromicina (nova geração).
A Eritromicina é ativa contra a maioria dos
Gram-positivos (S. pyogenes, estreptococos
do grupo viridans, S. pneumoniae, S. aureus, L.
monocytogenes, C. diphtheriae, C. perfringens),
germes “atípicos” (L. pneumophila, M. pneu-
moniae, C. pneumoniae, C. trachomatis), cocos
Gram-negativos (N. gonorrhoeae, N. meningi-
tidis), o agente da coqueluche (B. pertussis),
da sífilis (T. pallidum) e da angiomatose bacilar
(Bartonella hanselae). A sua eficácia é limitada
contra H. influenzae, bastante reduzida contra
Enterococcus fecalis e praticamente inexistente
contra Bacteroides fragilis, Enterobacteriaceae,
P. aeruginosa e Acinetobacter sp. A eritromicina
é muito usada para tratar infecções estrepto-
cócicas, gonocócicas e treponêmicas (sífilis)
em pacientes alérgicos à penicilina.É a droga
de escolha para o tratamento de infecções
por Mycoplasma pneumoniae (por ser 50 vezes
mais potente que as tetraciclinas), da coque-
luche e da angiomatose bacilar. A resistência
ao S. pneumoniae tem crescido recentemente,
oscilando entre 10-15%, sendo maior entre
as cepas resistentes à penicilina (40% entre
as de resistência intermediária e 65% entre
as de alta resistência). A emergência de cepas
resistentes de S. pyogenes tem se tornado um
problema em países que utilizam muito este
antibiótico, como o Japão, Finlândia e Itália;
porém, na maioria dos outros países, o percen-
tual de cepas resistentes está abaixo de 5%. A
eritromicina é ativa contra maioria das cepas
de S. aureus oxacilina-sensível, porém o seu
uso pode induzir uma rápida resistência desta
bactéria. Já existem cepas de N. gonorrhoeae
resistentes ao antibiótico.
A Azitromicina e a Claritromicina possuem
o mesmo espectro da eritromicina, mas com
uma eficácia maior contra certos germes Gram-
-negativos, como H. influenzae, M. catarrhalis e
L. pneumophila. A azitromicina é mais ativa do
que a claritromicina contra Gram-negativos,
especialmente H. influenzae e M. catarrhalis. Por
outro lado, a azitromicina é menos eficaz contra
os Gram-positivos (S. pyogenes, S. pneumoniae e
S. aureus) do que a claritromicina e até do que a
própria eritromicina. Atualmente cerca de 15-
20% das cepas de S. pneumoniae são resisten-
tes aos macrolídeos (a resistência a um implica
resistência a todos). Curiosamente, a chance
de resistência é maior nas cepas penicilina-
-resistentes. A claritromicina ou a azitromicina
são usadas em associação com o etambutol
para o tratamento da infecção pelo complexo
Mycobacterium avium e pacientes com SIDA. A
associação claritromicina + amoxicilina + inibidor
da bomba de prótons tem obtido os melhores
resultados na erradicação do Helicobacter pylori
na doença ulcerosa péptica.
1.3.2 - Lincosamidas
As principais lincosamidas do mercado são:
Clindamicina e Lincomicina (“droga obsoleta”).
A Clindamicina possui uma atividade contra
cocos Gram-positivos semelhante ao da eri-
tromicina, incluindo S. pyogenes, estreptococos
do grupo viridans, S. pneumoniae e S. aureus.
Existe um importante grau de resistência cru-
zada dessas bactérias entre a eritromicina
e a clindamicina. Entretanto, algumas cepas
de S. aureus resistentes à eritromicina podem
ser sensíveis à clindamicina. Este antibiótico é
um dos mais ativos contra Bacteroides fragilis,
portanto faz parte do grupo dos antibióticos
anaerobicidas clássicos, em conjunto com o
metronidazol. Ao inibir intensamente a produ-
ção de exotoxinas pelo S. pyogenes, a clindami-
cina possui uma vantagem sobre a penicilina G
no combate às cepas incriminadas na miosite
e fasciíte necrosante. A clindamicina também
possui atividade contra Toxoplasma gondii e
Pneumocystis jiroveci (carinii), e pode ser usada
como terapia alternativa para estes agentes
nos pacientes alérgicos a sulfas.
medgrupo residência médica 15
1.4 - Toxicidade e FormaS de
Administração
Pode usar na Gestante? Os macrolídeos eri-
tromicina e azitromicina podem ser usados na
gestante, com a preferência pela eritromicina
nas formas não ligadas ao estolato. A claritro-
micina não deve ser usada, pelo potencial efei-
to teratogênico e pela falta de estudos.
Existem importantes vantagens dos ma-
crolídeos de nova geração sobre a eritromicina
quanto às propriedades farmacocinéticas: (1)
melhor biodisponibilidade, por resistir ao pH
ácido do estômago; e (2) perfil de distribuição
tecidual muito superior. A azitromicina, por
exemplo, concentra-se cerca de 100 vezes nos
tecidos, como no pulmão infectado e nas secre-
ções respiratórias, aumentando sobremaneira a
eficácia clínica desta droga no tratamento das
infecções do trato respiratório superior e inferior.
Além disso, uma vez impregnada no tecido, o
efeito da azitromicina é mantido por dez dias. A
claritromicina tem uma capacidade bem menor
de concentração tecidual, quando comparada à
azitromicina (6-8 vezes versus 100 vezes).
O principal efeito adverso da Eritromicina é
a intolerância gastrointestinal, decorrente do
efeito motilina-símile de um de seus metabó-
litos. Náuseas, vômitos, diarreia e dor abdo-
minal podem ocorrer, sendo mais frequentes
em crianças e adolescentes. Um outro efeito
descrito é a hepatite colestática, especialmen-
te com o preparado estolato de eritromicina.
A eritromicina venosa (forma não encontrada
em nosso meio) pode prolongar o QT e desen-
cadear uma arritmia ventricular potencial-
mente maligna chamada torsades des pointes.
Uma das grandes vantagens da Azitromicina e
Claritromicina sobre a eritromicina é a menor
frequência e intensidade dos efeitos adversos
gastrointestinais. No entanto, elas podem es-
tar associadas à hepatite colestática, que pode
ter um quadro prolongado quando a droga im-
plicada é a azitromicina.
A Clindamicina é o antibiótico mais associa-
do à ocorrência de diarreia, aparecendo numa
frequência de até 20% dos pacientes. A colite
pseudomembranosa, causada pelatoxina do
Clostridium difficile, pode ser precipitada por
uma série de antibióticos, mas a clindamicina
é o principal agente incriminado. Esta compli-
cação pode ocorrer tanto com a terapia oral
como com a parenteral. Falsa elevação das
transaminases hepáticas pode ocorrer com o
uso da clindamicina.
doses
Eritromicina
(ERITROMICINA®, ERITREX®) 250-500 mg
VO 6/6h.
Azitromicina
(ZITROMAX®, CLINDAL AZ®) 500 mg VO no
1o dia, depois 250 mg VO/dia do 2o ao 5o dia.
Claritromicina
(KLARICID®) 500 mg VO/IV 12/12h.
Clindamicina
(DALACIN®) 150-900 mg IV 8/8h ou 150-
-450 mg VO 6/6h.
2- CLORANFENICOL
2.1- Mecanismo de Ação
O cloranfenicol é um antibiótico bacterios-
tático (e para certos micro-organismos, bacte-
ricida) que age inibindo a síntese de proteínas
do micro-organismo, por se ligar à subunidade
50S do ribossoma bacteriano, um mecanismo
semelhante (mas diferente do ponto de vista
biomolecular) dos macrolídeos e das lincosa-
midas. O cloranfenicol é produzido pela bacté-
ria Streptomyces venezuelae.
2.2 - Mecanismo de Resistência
A maioria das bactérias resistentes ao clo-
ranfenicol produz uma enzima plasmídeo-codi-
ficada capaz de acetilar a molécula de cloran-
fenicol no citoplasma bacteriano, inativando-a.
Um outro mecanismo possível é efluxo ativo da
droga pela membrana plasmática da bactéria.
2.3 - Espectro AntiBacteriano
O cloranfenicol é um antibiótico de amplo
espectro para alguns Gram-positivos (S. pyoge-
nes e S. pneumoniae, mas não S. aureus), alguns
Gram-negativos (H. influenzae, N. meningitidis,
N. gonorrhoeae, Salmonella sp., Shigella sp., mas
não Enterobacteriaceae e P. aeruginosa) e anaeró-
bios, incluindo o Bacteroides fragilis. É considera-
do um antibiótico bactericida para os principais
agentes causadores de meningite bacteriana
(S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis),
porém foi suplantado pela ceftriaxone, em vista
de sua toxicidade potencialmente grave – ver
adiante. É uma droga bastante eficaz contra Sal-
monella tiphi – agente da febre tifoide, Rickettsia
rickettsi – agente da febre maculosa – e contra
Bacteroides fragilis, porém foi substituído por ou-
tras drogas com menos potencial de toxicidade
para tratar estas infecções. Atualmente, está
indicado no tratamento da meningite bacteriana
em indivíduos alérgicos à penicilina e à cefalospo-
rina, na terapia da febre tifoide em populações de
baixa renda e na dúvida diagnóstica entre menin-
gococcemia e febre maculosa (ricketsiose).
2.4 - Toxicidade e Formas de
Administração
Pode usar na Gestante? O cloranfenicol é
contraindicado na gestação, pela possibilidade
de teratogênese. Não pode ser feito na lacta-
ção, pelo risco da “síndrome do bebê cinzento”
em neonatos (distensão abdominal, flacidez,cianose, colapso respiratório e morte).
medgrupo residência médica 16
A toxicidade mais temida do cloranfenicol é a
aplasia de medula. Existem duas formas de mielo-
toxicidade pelo cloranfenicol: (1) a mais comum é
dose-dependente e transitória, manifestando-se
por uma citopenia leve a moderada, com graus
variáveis de anemia ± neutropenia ± trombocito-
penia; (2) a segunda é mais rara e idiossincrásica,
ocorrendo 1 caso a cada 25.000-40.000 toma-
das, porém é irreversível e quase sempre fatal. A
reação idiossincrásica geralmente se manifesta
semanas ou meses após o término da terapia
com o antibiótico. E o colírio? São raríssimos os
casos de aplasia de medula idiossincrásica pelo
uso do colírio de cloranfenicol para o tratamento
da conjuntivite bacteriana. Estima-se uma ocor-
rência menor do que 1 caso a cada 440.000 usos.
Numa série recente de 426 casos de aplasia de
medula pelo cloranfenicol nenhum foi decorrente
do colírio. Outros efeitos adversos relatados são
intolerância GI, reações cutâneas de hipersensi-
bilidade, neurite óptica etc.
dose
Cloranfenicol
(QUEMICETINA®) 50 mg/kg/dia, dividido em
quatro tomadas.
3 - TETRACICLINAS
3.1 - Mecanismo de Ação
As tetraciclinas são antibióticos bacterios-
táticos que agem inibindo a síntese proteica
bacteriana, por se ligar na subunidade ribos-
somal 30S (tal como os aminoglicosídeos),
bloqueando a ligação do aminoacil-RNA trans-
portador no complexo ribossoma-RNA mensa-
geiro. A primeira tetraciclina – a oxitetraciclina
– é derivada da bactéria Streptomyces rimosus.
Os outros elementos do grupo são derivados
semi-sintéticos desta substância.
3.2 - Mecanismo de Resistência
Os dois principais mecanismos de resistên-
cia às tetraciclinas são: (1) alterações da es-
trutura ribossomal, reduzindo a afinidade do
antibiótico pela subunidade 30S – principal dos
Gram-positivos; e (2) efluxo ativo da droga pela
membrana plasmática da bactéria – principal
dos Gram-negativos.
3.3 - Espectro AntiBacteriano
As principais tetraciclinas do mercado são:
Tetraciclina e Oxitetraciclina (derivados hi-
drofílicos), e Doxiciclina e Minociclina (deriva-
dos lipofílicos). O espectro antibacteriano das
tetraciclinas é o mesmo entre todos os seus
congêneres, apesar dos derivados lipofílicos
serem mais eficazes in vivo. As tetraciclinas
são ativas contra S. pneumoniae e H. influenzae,
podendo ser utilizadas como drogas alternati-
vas (no caso, a doxiciclina) no tratamento da
sinusite e exacerbações da bronquite crônica
ou bronquiectasias. Contudo, diversas cepas
de S. pneumoniae são resistentes às tetraci-
clinas. Aquelas resistentes à penicilina são
ainda mais resistentes às tetraciclinas. Esses
antibióticos são eficazes contra N. meningiti-
dis, N. gonorrhoeae e Bacteroides fragilis (ação
anaerobicida), porém são consideradas drogas
de segunda linha nessas infecções (no caso da
meningite, não devem ser usadas por serem
bacteriostáticas). A doxiciclina é o antibiótico
de escolha para o tratamento das ricketsioses
(ex.: febre maculosa), infecções por Chlamydia
trachomatis (uretrite ou cervicite inespecíficas
e o tracoma), e uma excelente alternativa aos
macrolídeos para infecções por Mycoplasma
pneumoniae e Chlamydia pneumoniae (germes
causadores de pneumonia “atípica”).
3.4 - Toxicidade e Formas de
Administração
Pode usar na Gestante? Não, pelo risco de to-
xicidade fetal.
A absorção GI da tetraciclina e da oxitetraci-
clina é reduzida em mais de 50% na presença de
alimento. Nas crianças até 8 anos, as tetracicli-
nas são contraindicadas, pois podem causar uma
descoloração marrom amarelada nos dentes,
com hipoplasia do esmalte – esta alteração é ir-
reversível. Um outro motivo é o suposto prejuízo
ao desenvolvimento ósseo na infância. As tetra-
ciclinas podem causar ulcerações esofageanas
ou gástricas, principalmente quando ingeridas
sem líquido. A intolerância GI é um efeito adver-
so bastante relatado. A diarreia é mais comum
com os derivados hidrofílicos (ex.: tetraciclina),
por serem mal absorvidos e modificarem a flo-
ra intestinal. A colite pseudomembranosa pode
ocorrer pela proliferação do C. difficile. A hepato-
toxicidade (do tipo esteatohepatite) é rara, mas
pode ser fatal em alguns casos. Outros efeitos
adversos relatados são: aumento da relação
ureia/creatinina nos nefropatas, descompen-
sação da uremia, vertigens (com a minociclina),
hipersensibilidade cutânea etc.
doses
Tetraciclina
250-500 mg VO 6/6h.
Doxiciclina
(VIBRAMICINA®) 100 mg VO/IV 12/12h.
Minociclina
(MINOMAX®, MINODERM®) 100 mg
VO 12/12h.
4 - AMINOGLICOSÍDEOS
4.1 - Mecanismo de Ação
Os aminoglicosídeos são antibióticos bacte-
ricidas que agem inibindo a síntese de proteí-
medgrupo residência médica 17
nas do micro-organismo, por se ligar irreversi-
velmente à subunidade 30S do ribossoma bac-
teriano, impedindo a inicialização da síntese
peptídica. Incapaz de sintetizar suas próprias
proteínas estruturais e enzimáticas, a bactéria
morre. O antibiótico para atingir o seu sítio de
ação, passa pela membrana plasmática atra-
vés de um processo dependente de energia e
oxigênio, inibido pela presença de cátions diva-
lentes, anaerobiose e pH baixo. Por este moti-
vo, os aminoglicosídeos perdem a sua atividade
nas secreções pulmonares e coleções purulen-
tas, ambientes de pH ácido. A necessidade de
O2 para a sua atividade antibacteriana explica
a total ineficácia contra bactérias anaeróbias.
4.2 - Mecanismos de Resistência
Ao contrário dos betalactâmicos e outros
antibióticos, os aminoglicosídeos são antibió-
ticos que demonstraram uma relativa estabili-
dade contra o desenvolvimento de resistência
bacteriana, apesar de muitos anos de uso. Os
dois principais mecanismos de resistência são:
(1) inativação da droga no citoplasma por
fosforilação;
(2) impermeabilidade da membrana plasmá-
tica à droga. O primeiro mecanismo depende
de enzimas chamadas aminoglicosídeo-fos-
forilases. O segundo mecanismo é o principal
responsável por algumas cepas de P. aeruginosa
resistentes – essas bactérias podem alterar a
sua permeabilidade à droga.
4.3 - Espectro AntiBacteriano
Os aminoglicosídeos do mercado são Genta-
micina, Tobramicina, Amicacina, Estreptomicina,
Neomicina, Canamicina, Espectinomicina e Pa-
ramomicina.
Os aminoglicosídeos são drogas bastante
eficazes contra a maioria dos aeróbios Gram-
-negativos: Enterobacteriaceae (E. coli, Kleb-
siella pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter
sp., Serratia sp. e Citrobacter sp.), Pseudomonas
aeruginosa e H. influenza. São ineficazes con-
tra Stenotrophomonas maltophilia, Burkholde-
ria cepacia, aneróbios e a maioria dos germes
Gram-positivos. O único Gram-positivo mode-
radamente sensível aos aminoglicosídeos é o S.
aureus oxacilina-sensível. Os aminoglicosídeos
fazem sinergismo com os betalactâmicos no
combate ao Enterococcus fecalis.
O uso clínico dos aminoglicosídeos abrange
o tratamento empírico de infecções graves por
aeróbios Gram-negativos, geralmente em com-
binação com outros antibióticos. Os principais
exemplos são a sepse, infecções intra-abdomi-
nais e algumas infecções do trato respiratório
e urinário complicadas. Com o isolamento do
germe e seu antibiograma, os aminoglicosídeos
eventualmente são suspensos, deixando o tra-
tamento baseado num outro antibiótico menos
tóxico. São também muito usados visando o
sinergismo bacteriano com os betalactâmicos,
contra o E. fecalis (endocardite bacteriana su-
baguda, sepse biliar) e Gram-negativos entéri-
cos (pneumonia nosocomial).
Existem algumas pequenas variações no seu
espectro... Por exemplo, tobramicina e ami-
cacina são mais eficazes contra P. aeruginosa;
estreptomicina e amicacina são ativas contra
Mycobacterium tuberculosis; paramomicina
tem atividade moderada contra o protozoárioCryptosporidium sp. (causa de diarreia e es-
teatorreia na SIDA). A neomicina é usada por
via oral, complementando o tratamento da
encefalopatia hepática aguda esporádica no
paciente com cirrose.
4.4 - Toxicidade e FormaS de
Administração
Pode usar na Gestante? Não, pelo risco de
toxicidade fetal.
Os aminoglicosídeos estão entre os antibi-
óticos com maior potencial de toxicidade. São
basicamente nefrotóxicos e ototóxicos. O tipo de
lesão renal induzida por esses antibióticos é a ne-
crose tubular aguda, forma não oligúrica. A ototo-
xicidade pode se expressar com a perda irreversí-
vel da acuidade auditiva e/ou com labirintopatia.
O efeito tóxico é dose-dependente e tempo-
-dependente (aumenta com o uso prolongado),
mas tem uma chance maior de ocorrer nos idosos,
diabéticos, pacientes hipovolêmicos, desidrata-
dos e nefropatas prévios. Um conceito de extre-
ma importância: estudos recentes demonstra-
ram que a toxicidade dos aminoglicosídeos pode
ser bastante reduzida quando administramos a
dose total diária em apenas uma tomada, sem,
entretanto, comprometer a sua eficácia antibac-
teriana. Isto vem de duas propriedades típicas
dos aminoglicosídeos, não compartilhadas pelos
outros antibióticos: (1) efeito bactericida mais
intenso com altas concentrações plasmáticas
– bem acima do MIC; (2) efeito pós-antibiótico,
isto é, uma supressão persistente do crescimen-
to bacteriano, mesmo após o antibiótico ter sido
eliminado do organismo.
doses
Gentamicina
5 mg/kg IV 1x/dia.
Amicacina
15 mg/kg IV 1x/dia.
Estreptomicina
15 mg/kg IM 1x/dia.
Tobramicina
5 mg/kg IV 1x/dia.
medgrupo residência médica 18
5 - SULFONAMIDAS + TRIMETOPRIM
5.1 - Mecanismo de Ação
As sulfonamidas, ou sulfas, foram os primei-
ros antimicrobianos utilizados na história da
medicina. Conceitualmente falando, não são
considerados antibióticos, pois sempre foram
drogas sintéticas e não produzidas por algum
micro-organismo (como no caso das penicilinas
e cefalosporinas). Em 1932, Gerhard Domagk,
um cientista alemão, percebeu que uma subs-
tância derivada de corantes industrializados –
a sulfacrisoidina – tinha um efeito antibacteria-
no em infecções estreptocócicas. A atividade
antibacteriana do composto era proveniente
de um metabólico – a sulfanilamida.
Logo descobriu-se o porquê do efeito an-
timicrobiano das sulfas. A sulfanilamida era
uma molécula muito parecida com o PABA
(Ácido Para-Amino Benzoico), um substrato
utilizado pelas bactérias na síntese do ácido
di-hidrofólico pela enzima di-hidropteroato
sintetase. A sulfa ocupa o lugar do PABA no
sítio enzimático, promovendo uma inibição
competitiva da enzima. Sem ácido di-hidro-
fólico, a bactéria não pode se proliferar, já
que este serve como um cofator essencial na
síntese de DNA. Como a sulfanilamida estava
associada a efeitos adversos intoleráveis, a
indústria farmacêutica trabalhou para sinteti-
zar novos compostos sulfamídicos, de modo a
ampliar o espectro antibacteriano, bem como
reduzir os efeitos colaterais.
O trimetoprim foi sintetizado a primeira vez
na década de 50. O seu efeito antibacteriano
é decorrente da inibição de uma importante
enzima do metabolismo do ácido fólico – a te-
tra-hidrofolato redutase. Esta enzima normal-
mente converte o ácido di-hidrofólico em ácido
tetra-hidrofólico – a forma ativa do cofator.
Apenas no início da década de 70 observou-
-se que esta droga potencializava o efeito da
sulfa. Foi então criada e comercializada a fa-
mosa associação sulfametoxazol-trimetoprim.
Enquanto as duas drogas separadas têm efeito
apenas bacteriostático, juntas alcançam poder
bactericida.
5.2 - Mecanismo de Resistência
Existem dois mecanismos de resistência
principais às sulfonamidas:
(1) aumento da produção de PABA pela bacté-
ria; e (2) aquisição de uma di-hidropteroato sin-
tetase de baixa afinidade para as sulfonamidas.
O principal mecanismo de resistência do trime-
toprim é a presença de uma tetra-hidrofolato
redutase de baixa afinidade para a droga. Diver-
sas cepas de patógenos Gram-positivos, como o
S. aureus, e Gram-negativos, como N. gonorrho-
eae e E. coli, desenvolveram resistência a um
dos antibióticos da associação SMZ-TMP (ou
aos dois), devido ao extenso uso deste fárma-
co. Cerca de 10-30% das cepas de E. coli da
comunidade são resistentes à associação, jus-
tificando alguns casos de falha terapêutica da
cistite bacteriana. O Enterococcus fecalis possui
resistência natural às sulfas e ao trimetoprim.
5.3 - Espectro AntiBacteriano
Vamos aqui dissertar apenas sobre a asso-
ciação SMZ-TMP, já que é a mais importante
em termos de prática médica. O espectro anti-
microbiano desta combinação é bastante am-
plo: a maioria dos Gram-positivos e Gram-ne-
gativos são naturalmente sensíveis ao fárma-
co. Pode ser indicado nas seguintes situações:
(1) cistite bacteriana; (2) gastroenterite; (3)
infecções respiratórias altas; (4) exacerbações
do DPOC e das bronquiectasias. A grande limi-
tação do uso de SMZ-TMP nestas condições
é o aparecimento de cepas resistentes (pelos
mecanismos descritos acima), o que foi bem
documentado em relação a E. coli, H. influenzae,
Salmonella sp. e S. aureus oxacilina-sensível. Em
altas doses, é o agente mais eficaz contra a in-
fecção pelo germe Pneumocystis jiroveci (causa
de pneumonia na SIDA).
Certos Gram-negativos são resistentes a
todos os betalactâmicos (incluindo os carba-
penêmicos), porém mantêm a sensibilidade à
associação SMZ-TMP!
Encontram-se neste grupo as bactérias
Stenotrophomonas maltophlia e a Burkholderia
cepacia, o primeiro um agente de importân-
cia crescente da pneumonia nosocomial, e o
segundo encontrado como causa de infecção
respiratória em pacientes com fibrose cística.
Os germes tipicamente resistentes a SMZ-TMP
são Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragi-
lis, S. pneumoniae resistente à penicilina e Cam-
pylobacter sp. O S. aureus MRSA tem sensibili-
dade variável a SMZ-TMP – não devemos usar
este antibiótico para tratar infecções graves
por esta bactéria.
5.4 - Toxicidade e FormaS de
Administração
Pode usar na Gestante? A associação SMZ-
-TMP é contraindicada de forma relativa no
último trimestre da gestação e na lactação, de-
vido ao risco de kernicterus para o recém-nato.
Vale ressaltar que a infecção pelo HIV au-
menta muito a frequência e a gravidade das
reações adversas à associação SMZ-TMP. A
incidência de efeitos colaterais oscila em tor-
no de 6-8% nos indivíduos anti-HIV negativos,
mas pode chegar a cifras entre 25-50% nos
pacientes soropositivos para este vírus.
Os efeitos adversos mais comuns são a hi-
persensibilidade cutânea (rash eritematopapu-
lar, prurido, síndrome de Stevens-Jonhson) e a
intolerância gastrointestinal (náuseas e vômi-
medgrupo residência médica 19
tos). Raramente podem ocorrer reações cutâ-
neas mais graves, como a necrólise epidérmica
tóxica e uma dermatite exfoliativa difusa, mais
comuns no paciente anti-HIV positivo. As rea-
ções hematológicas podem ser idiossincrásicas
à sulfa (neutropenia, aplasia de medula) ou são
dependentes de altas doses de trimetoprim
(pancitopenia megaloblástica). Neste último
caso, o uso do ácido folínico pode reverter total
ou parcialmente o quadro hematológico. Em
pacientes com deficiência de G6PD, a sulfa
pode precipitar uma anemia hemolítica aguda.
Um efeito curioso do trimetoprim em altas do-
ses é a hipercalemia, explicada pela semelhan-
ça do antimicrobiano com a molécula de amilo-
ride (um diurético poupador de K). Casos raros
de nefrite intersticial aguda e de cristalúria (por
cristais de sulfa) foram relatados.
doses
Sulfametoxazol-trimetoprim
(BACTRIM®) 800/160 mg
(1 Bactrim F) VO 12/12h, para PCP: equiva-
lente a 8-10 mg/kg/dia de TMP, dividido em
quatro tomadas.
6 - FLUOROQUINOLONAS
6.1 - Mecanismo de AçãoAs fluoroquinolonas são drogas bactericidas,
derivados semi-sintéticos fluorados do ácido
nalidíxico, que agem por inibição direta da sín-
tese do DNA bacteriano. Esta classe de antibi-
óticos age inibindo duas enzimas fundamentais
para a replicação do DNA da bactéria – a DNA
girase e a topoisomerase IV.
6.2 - Mecanismo de Resistência
Existem dois principais mecanismos de resis-
tência microbiana a fluoroquinolonas: (1) genes
mutantes que codificam uma DNA girase e/ou
uma topoisomerase IV de baixa afinidade pelo
antibiótico; (2) genes mutantes que regulam
expressão de canais instalados na membrana
plasmática da bactéria, que promovem o eflu-
xo do antibiótico. O uso das fluoroquinolonas
pode induzir à resistência bacteriana... Isto
tem sido observado no surgimento de cepas
resistentes de S. aureus, P. aeruginosa e Cam-
pylobacter jejuni.
6.3 - Espectro AntiMicrobiano
As principais quinolonas do mercado são:
- “Antigas” Fluoroquinolonas: Norfloxacina,
Ofloxacina, Pefloxacina e Ciprofloxacina;
- “Novas” Fluoroquinolonas: Levofloxacina,
*Gatifloxacina, Moxifloxacina e Trovafloxacina.
As fluoroquinolonas possuem um excelen-
te espectro contra aeróbios Gram-negativos,
como H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.,
Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumo-
niae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia sp.
e Citrobacter sp.), Shigella sp., Salmonella sp. e
Pseudomonas aeruginosa. As “antigas” fluoro-
quinolonas (Norfloxacina, Ofloxacina, Peflo-
xacina e Ciprofloxacina) são consideradas as
drogas de escolha para o tratamento da infec-
ção do trato urinário, incluindo a pielonefrite.
Um problema a ser lembrado é a não cobertura
do Enterococcus fecalis, agente causador de al-
guns raros casos de ITU na comunidade. Outra
indicação comum é a gastroenterite bacteria-
na. A Ciprofloxacina é a fluoroquinolona mais
eficaz contra P. aeruginosa, sendo uma exce-
lente opção para o tratamento de infecções
supostamente causadas por este agente.
A Legionella pneumophila (um cocobacilo
Gram-negativo), bem como outros germes
causadores de pneumonia comunitária “atípi-
ca” (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneu-
moniae), são destruídos pelas fluoroquinolonas
que, portanto, podem ser usadas como opção
aos macrolídeos ou tetraciclinas para o trata-
mento destas infecções.
Em relação aos Gram-positivos, esta clas-
se de antibióticos possui moderada eficácia
contra S. aureus oxacilina-sensível. No entan-
to, apenas as “novas” fluoroquinolonas (Le-
vofloxacina, Gatifloxacina e Moxifloxacina)
são ativas contra o restante dos cocos Gram-
-positivos, incluindo o S. pneumoniae (“pneu-
mococo”) com alta resistência à penicilina.
Pela excelente cobertura antipneumocócica,
anti-hemófilo, antimoraxela e antigermes atí-
picos, as “novas” fluoroquinolonas têm sido
chamadas de “quinolonas respiratórias”. São
drogas altamente eficazes na pneumonia co-
munitária grave.
6.4 - Toxicidade e FormaS
de Administração
Pode usar na Gestante? Estão sendo realiza-
dos estudos sobre a segurança das fluoroqui-
nolonas na gestação. Enquanto não são con-
cluídos, consideramos estas drogas contraindi-
cadas na gravidez.
Os efeitos adversos mais comuns das fluo-
roquinolonas são do aparelho gastrointestinal
(náuseas, vômitos e anorexia), ocorrendo em
5-15% dos pacientes, seguidos pelos sintomas
neurológicos (cefaleia, tonteira, insônia) e cutâ-
neos (hipersensibilidade).
*Gatifloxacin (Tequin®) – suspensa nos EUA e no Brasil – o principal problema de sua utilização é a
possibilidade de causar alterações glicêmicas (hipo/hiperglicemia), sendo contraindicada em pacientes
diabéticos ou indivíduos que apresentem fatores de risco para alterações glicêmicas (idosos, insuficiência
renal e medicações concomitantes que também podem alterar a glicemia).
medgrupo residência médica 20
O prolongamento do QT pode ocorrer e levar
a uma arritmia ventricular polimórfica chama-
da “torsades des pointes” (razão pela qual uma
fluoroquinolona – sparfloxacina – foi retirada
do mercado).
Em crianças, as fluoroquinolonas devem ser
evitadas, se possível, pelo seu provável efeito
prejudicial na maturação da cartilagem articular.
doses
Norfloxacina
(FLOXACIN®)
400 mg VO 12/12h.
Ofloxacina
(FLOXTAT®)
200-400 mg VO/IV 12/12h.
Ciprofloxacina
(CIPRO®)
200-400 mg IV 12/12h ou 500 mg
VO 12/12h (trato urinário: 250 mg
VO 12/12h).
Levofloxacina
(LEVAQUIN®)
250-500 mg VO/IV 1x/dia.
Gatifloxacina
(TEQUIN®) 400 mg VO/IV 1x/dia.
Moxifloxacina
(AVALOX®)
400 mg VO 1x/dia.
7 - METRONIDAZOL
7.1 - Mecanismo de Ação
O metronidazol é um antibiótico singular em
seu mecanismo de ação. Este mecanismo ex-
plica por que apenas as bactérias anaeróbias
estritas são sensíveis a este agente. Ao pene-
trar no citoplasma bacteriano (o que faz com
bastante facilidade), encontra um sistema en-
zimático oxi-redutor, presente na mitocôndria
apenas das bactérias anaeróbias estritas. A
molécula de metronidazol passa para o seu es-
tado “reduzido”, e com isso permite a entrada
de mais e mais moléculas do composto no ci-
toplasma da bactéria. O metronidazol funciona
como um aceptor de elétrons, o que determina
a formação de radicais livres altamente tóxicos
ao DNA da bactéria.
7.2 - Mecanismo de Resistência
A resistência ao metronidazol entre os anae-
róbios é extremamente rara.
7.3 - Espectro AntiMicrobiano
O espectro antibacteriano do metronidazol
é exclusivo dos germes anaeróbios estritos.
Os principiais exemplos são: Bacteroides fragi-
lis, outros Bacteroides, Clostridium perfringens,
Clostridium difficile, Peptostreptococcus, Pep-
tococcus, Prevotella, Porphyromonas, Fusobac-
terium nucleatum etc. É a droga de escolha por
via oral para tratar a colite pseudomembranosa
por C. difficile. Por não ser eficaz contra germes
aeróbios ou microaerófilos, as infecções poli-
microbianas, como os abscessos, só podem ser
tratadas com metronidazol se este agente for
associado a um outro antibiótico eficaz contra
aeróbios Gram-positivos e/ou Gram-negativos,
como os betalactâmicos.
Além do espectro anaerobicida, o metroni-
dazol é eficaz contra alguns protozoários, como
Giardia intestinalis, Entamoeba hystolitica e Tri-
chomonas vaginalis.
7.4 - Toxicidade e Formas de
Administração
Pode usar na Gestante? O metronidazol pode
ser utilizado na gestante, quando extremamen-
te necessário. A lactação pode ser prejudicada
devido ao surgimento de um gosto amargo no
leite materno.
Efeitos adversos gastrointestinais não são
incomuns com o metronidazol. O gosto metá-
lico na boca é característico. Se houver con-
sumo de etanol, o paciente pode “passar mal”
devido ao efeito dissulfiram-símile. O efeito
adverso mais característico deste antibiótico é
a neuropatia periférica, que se manifesta com
parestesias das extremidades. Convulsões po-
dem ocorrer raramente. A droga pode também
aumentar o efeito do warfarim, permitindo as
complicações hemorrágicas deste anticoagu-
lante. A urina pode ganhar uma cor marrom
avermelhada durante alguns dias.
dose
Metronidazol
(FLAGYL®) 500 mg VO/IV 6/6h ou 8/8h.
8 - “NOVOS ANTIBIÓTICOS”
8.1 - Estreptograminas
Os agentes Quinupristina e Dalfopristina
são derivados das estreptograsminas pristina-
micina IA e IIB. São substâncias pertencentes à família química macrolídeos-lincosamidas-estreptograminas. Esses antibióticos agem em conjunto para inibir a síntese de proteínas ao formar um complexo com a subunidade 50S do ribossoma bacteriano – ação semelhantes aos macrolídeos e lincosamidas. Eles são comercializados de forma associada: quinupristina + dalfopristina (Synercid®).
Têm um espectro voltado para os germes Gram-positivos, incluindo o Enterococcus faecium Vancomicina-Resistente (VRE), outros enterococos resistentes e o S. aureus resistente à oxacilina (MRSA) e mesmo algumascepas resistentes à vancomicina (VIRSA). É considerado o agente de escolha para tratar o E. faecium.
8.2 - Oxazolidinonas
Os agentes deste grupo – a Linezolida e a Eperezolida – são substâncias sintéticas que agem inibindo a síntese proteica bacteriana mais uma vez por se ligar à subunidade 50S, mas neste caso bloqueando a sua interação com a subunidade 30S – o que os tornam diferentes dos outros antibióticos que atuam na subunidade ribossomal. Possuem um excelente espectro de cobertura para germes Gram-positivos, incluindo o S. aureus MRSA, S. aureus
VIRSA, o pneumococo com resistência alta à penicilina e o enterococo VRE.
8.3 - Glicilciclinas
A representante dessa classe de antibióticos na prática médica é a Tigeciclina (Tygacil®), um derivado da minociclina que, portanto, tem inúmeras semelhanças estruturais com as tetraciclinas. Seu mecanismo de ação é a inibição da síntese proteica por meio da ligação à subunidade ribossômica 30S, bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-RNA (mecanismo idêntico ao das tetraciclinas). 
A ação desse antibiótico é predominantemente bacteriostática.