Isomeria

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Tecnologia Química Farmacêutica - Isomeria
•Muito pouco têm-se falado no Brasil sobre a
estereoquímica dos fármacos e sua importância
na terapêutica.
•O que se sabe é que estereoisômeros apresentam
interesses terapêuticos diferentes por
apresentarem, na grande maioria das vezes,
perfis terapêuticos diferentes.
Na maioria dos casos, os fármacos administrados
sob a forma racêmica possuem características
biológicas muito inferiores aos seus enantiômeros
puros.
Exemplo: Verapamil
Atualmente, as legislações brasileira e
mundial, na área farmacêutica, têm estabelecido
limites à venda de fármacos cujas estruturas
apresentem quiralidade.
•Nesses casos, primeiro é necessário saber qual
orientação tridimensional do centro quiral é
responsável pela atividade farmacológica.
•Esse conhecimento determinará como o fármaco 
deverá ser consumido pelopúblico.
•Em países do Primeiro Mundo, cuja indústria
farmacêutica é responsável pela quase totalidade
do arsenal terapêutico existente, a busca para o
desenvolvimento de fármacos
enantiomericamente puros tem crescido desde a
última década.
•Contudo, os fármacos ainda são na sua maioria
comercializados na forma de racematos (mistura
equivalente de dois enantiômeros).
•Entretanto, este quadro está sendo revertido
graças, a novas técnicas na resolução de
racematos, como a cromatografia quiral ou a
própria síntese quiral.
•Entretanto, existem alguns fatores que poderiam
justificar
desenvolvidos
a existência de fármacos 
na forma racêmica, além dos
problemas de ordem sintética e
econômica.
Isomeria é o fenômeno pelo qual substâncias 
diferentes possuem a mesma fórmula molecular.
Isômeros são compostos que possuem os 
mesmos constituintes atômicos, porém suas 
disposições na molécula são diferentes, 
conferindo consequentemente características 
químicas diversas.
O QUE É ISOMERIA?
Isomeria Plana: é o tipo de isomeria no qual os
isômeros podem ser diferenciados pelas fórmulas
estruturais planas (Exemplo: C4H8).
Isomeria Espacial ou Estereoisomeria: É o tipo de
isomeria que só pode se reconhecida por fórmulas
estruturais espaciais.
CLASSIFICAÇÃO
Isomeria Plana: Subclassificação
- Isomeria de Função
- Isomeria de Cadeia
- Isomeria de Posição
- Isomeria de Compensação ou Metameria
- Tautomeria
ISOMERIAPLANA
ISOMERIAPLANA
Isomeria Plana: Função – a diferença entre
os isômeros está na funçãoorgânica.
ISOMERIAPLANA
Isomeria Plana: Função – a diferença entre
os isômeros está na funçãoorgânica.
Isomeria Plana: Cadeia – os isômeros pertencem à
mesma função, mas diferem quanto à cadeia
carbônica.
ISOMERIAPLANA
Isomeria Plana: Cadeia – os isômeros pertencem à
mesma função, mas diferem quanto à cadeia
carbônica.
ISOMERIAPLANA
Isomeria Plana: Posição – os isômeros pertencem à
mesma função, mas diferem quanto à posição de
uma dupla ou tripla ligação, ou de um grupo
funcional
ISOMERIAPLANA
ISOMERIAPLANA
Isomeria Plana: Compensação ou Metameria –os
pertencem à mesma função, mas
quanto à posição do heteroátomo na
isômero
diferem
cadeia.
ISOMERIAPLANA
Plana: Tautomeria – é
no qual os isômeros coexistem
um caso de
em
Isomeria
isomeria
equilíbrio dinâmico, transformando-se
constantemente uns nos outros. Os principais
casos de tautomeria ocorrem entre enóis e
aldeídos e entre enóis ecetonas.
ISOMERIAPLANA
O QUE É A ESTEREOQUÍMICA? 
É a parte da química orgânica que se dedica a estudar as 
moléculas em três dimensões.
O QUE SÃO ESTEREOISÔMEROS? 
• Estruturas isoméricas (do grego isômeres = partes iguais) que 
diferem entre si unicamente pelo arranjo tridimensional dos seus 
substituintes;
• São aqueles isômeros cujos átomos ou grupos de átomos
possuem uma distribuição espacial diferente na molécula. Eles
podem ser divididos em geométricos ou ópticos.
•Os isômeros geométricos são estereoisômeros que
não apresentam atividade óptica
•Sua terminologia está centrada em cis (do mesmo
lado) e trans (lados opostos) para descrever sua
disposição espacial.
•Para os alquenos, na maioria da vezes, pode-se
igualmente falar em Z e E para cis e trans,
respectivamente.
ISOMERIAESPACIAL
Isomeria Espacial: Geométrica (Cis-Trans) –
Distribuição dos átomos no espaço, nos diferentes
tipos de ligação entrecarbonos.
ISOMERIAESPACIAL
Quando os ligantes iguais 
estão do mesmo ladodo 
Plano Espacial
Quando os ligantes iguais 
estão em lados opostosdo 
Plano Espacial
CIS
TRANS
O QUE SÃO ISÔMEROS ÓPTICOS?
São aqueles que apresentam atividade óptica, possuindo centros 
quirais ou centros assimétricos.
• Diz-se que temos um centro quiral quando, por exemplo, o átomo
de carbono está ligado a 4 átomos ou grupos de átomos
diferentes.
• Os sinônimos para este carbono são: carbono quiral, centro
assimétrico ou carbono assimétrico; existindo atualmente uma
terminologia mais moderna: centro estereogênico.
• Este centro estereogênico deve vir acompanhado por um
asterisco.
Louis Pasteur
(Produção de vinho)
Alguns cristais 
brilham e outros não
O ácido tartárico e o ácido paratartárico apresentaram 
grande importância no estudo da moderna estereoquímica. 
Ambos os ácidos são estruturalmente 
iguais.
Ácido tartárico, solúvel em H2O (+ác.tartárico→
desvia a luz polarizada para direita)
Ácido paratartárico → não desvia a luz (formava 
cristais de diferentes formas)
(+ácido tartárico e – ácido tartárico)
ATIVIDADE ÓPTICA
• É a capacidade que certas substâncias possuem de 
desviar o plano da luz polarizada. 
• Se o desvio for para a direita ela será dextrorotatória
(latim: dextro, direita) adotando o sinal (+) ou d, 
• Se o desvio for para a esquerda, levorotatória (latim: 
laevus = esquerda) e adota o sinal (-) ou l.
O QUE É RACEMATO? 
Mistura inicial das duas substâncias em partes iguais, que não 
desvia o plano da luz polarizada.
Opticamente inativa
•Um centro assimétrico é aquele no qual
os substituintes ligados a ele são diferentes 
entresi.
QUIRALIDADE
•As moléculas com um elemento de quiralidade 
apresentam enantiomeria.
•Os enantiômeros são estereoisômeros relacionados 
entre si por uma simetria em relação a um plano e são 
também conhecidos como antípodas ópticos .
QUIRALIDADE
a) um centro de quiralidade* (C*, Si*, S*, P*, N*);
*
Tipo mais comum de molécula quiral
• Contém um carbono tetraédrico, no qual estão ligados quatro
diferentes grupamentos.
• O átomo de carbono é o centro estereogênico ou assimétrico da
molécula.
ENANTIÔMETROS
São estereoisômeros cujo as estruturas não podem ser sobrepostas, 
uma vez que uma é a imagem especular da outra. 
“Existem somente duas diferenças detectáveis entre dois enantiômeros de um composto quiral: 
eles desviam o plano da luz polarizada em direções opostas e ainda interagem diferentemente com 
outros sistemas quirais, como as enzimas. Isso tem sido de grande importância para a indústria 
farmacêutica”. Patrick,G.L "An Introduction to Medicinal Chemistry",
Misturas contendo igual quantidades de enantiômeros (50:50) são 
chamadas de misturas racêmicas (ou racematos) e são opticamente 
inativas.
ENANTIÔMETROS
DIASTEROISÔMEROS
Substâncias que possuem mais de um carbono assimétrico
▪ Se tivermos n centros
assimétricos, teremos
2n isômeros possíveis
▪ Eles são isômeros que
não são imagens
especulares uns dos
outros
RELAÇÃO ENTRE OS FÁRMACOS
E A QUIRALIDADE
• Uma série de substâncias, utilizadas como fármacos, que
apresentam em sua estrutura um carbono assimétrico.
• A supressão da quiralidadenesses fármacos leva ao
desaparecimento da atividade biológica.
• Por outro lado, a inversão da orientação dos grupamentos
no centro assimétrico pode levar a uma modificação
importante da atividade biológica.
•A existência de enzimas e receptores estereoespecíficos no
organismo conduz às caraterísticas biológicas diferentes para as
estruturas quirais.
estereosseletiva pelosO resultado desta ação 
receptores proteicos é devido a uma ocupação
sít io receptor por um dospreferencial de um 
enantiômeros.
•Como consequência direta têm-se as mais diversas respostas 
biológicas para os estereoisômeros.
Quiralidade e atividade biológica
•Existem quatro tipos de comportamentos biológicos esperados:
1) a atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos
enantiômeros, enquanto que o outro é inativo;
2) os enantiômeros possuem propriedades farmacológicas
idênticas (ou próximas), tanto do ponto de vista quali como
quantitativo;
Quiralidade e atividade biológica
•Existem quatro tipos de comportamentos biológicos esperados:
3) A atividade é qualitativamente idêntica, mas quantitativamente
diferentes entre os estereoisômeros
4) As atividades dos enantômeros são quantitativamente diferentes
Quiralidade e atividade biológica
FÁRMACOS E A INFLUÊNCIA DA QUIRALIDADE 
NA AÇÃO DE CADA UM. 
Os Fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Vera Lucia Eifler Lima
1. Um dos estereoisômeros apresenta atividade
farmacológica (eutômero) e o outro é inativo (distômero).
Ex.: anti- hipertensivo α-metildopa.
Efeitos biológicos
2. Ambos os enantiômeros apresentam potência e 
atividades similares. 
Ex.:Prometazina
Efeitos biológicos
3. Enantiômeros com atividades similares mas
potências diferentes.
Ex.: Nimodipina, Warfarina e Propanolol.
Efeitos biológicos
efeito4. Um estereoisômero antagoniza o 
secundário de outro. 
Ex.:Indacrinona
Efeitos biológicos
5. Um estereoisômero pode ser o responsável principal pela ação
terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários.
Ex.: Timolol eL-Dopa.
Efeitos biológicos
6. Atividade existe para os dois isômeros,
enquanto que o efeito indesejado é atribuído a
apenas um deles.
Ex.: Prilocaína eCiclosfosfamida.
Efeitos biológicos
7. Cada estereoisômero possui diferentes tipos de atividade de 
interesse terapêutico. 
Ex.: Darvon® (2S,3R)-(+)-dextropropoxifeno analgésico e Novrad® (2R,3S)-(-)-
levopropoxifeno antitussígeno
Efeitos biológicos
8. Um mistura de diastereoisômeros pode levar a 
efeitos benéficos. Ex.: Labetanol eBupivacaína.
Efeitos biológicos
8. Um mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos 
benéficos. 
Ex.: Labetanol e Bupivacaína.
Efeitos biológicos
QUIRALIDADE, METABOLISMO E 
FARMACOCINÉTICA
Muitos são os caminhos percorridos por um medicamento 
até sua completa eliminaçãodo organismo.
Contudo, este fármaco (quiral ou não) pode ser conduzido ao
sítio de ação por diferentes meios de transporte e ser 
metabolizado por diversos mecanismos.
•No caso de transporte do tipo passivo, que depende basicamente
das propriedades físico- químicas do fármaco, a estereosseletividade
dos enantiômeros não é importante pois, como vimos
anteriormente, suas propriedades físico-químicas são idênticas.
•Ao contrário, se o transporte for do tipo ativo, que implica no
envolvimento de uma enzima transportadora, uma alta
estereosseletividade dos enantiômeros éobservada.
QUIRALIDADE, METABOLISMO E 
FARMACOCINÉTICA
•Como consequência da estereosseletividade têm-se consequências 
no processo farmacocinético ADME
•Uma síntese orgânica de moléculas que
contêm centros assimétricos pode ser
classificada como racêmica ou assimétrica.
Síntese orgânica
Síntese Racêmica: fármaco composto de uma mistura de
seus possíveis estereoisômeros em partes iguais. Ex:
Ibuprofeno
Síntese Assimétrica: fármaco de elevada pureza óptica, ou
seja, se estiver contaminado com o outro estereoisômero
será em quantidades inferiores a 5%. Ex: Captopril
TIPOS DE SÍNTESE ORGÂNICA
EXEMPLO DE SÍNTESE RACÊMIA E ASSIMÉTRICA
COLOCA-SE UM ÉSTER
METILAÇÃO
PERDA DE CO2
ROTA ALTERNATIVA
MUDANÇA DE 
POSIÇÃO DA
CARBOXILA 
INCLUSÃO DE UM CARBONO 
EM OXIDAÇÃO 
INTERMEDIÁRIA NO 
SUBSTRATO 
INCLUSÃO DE ETAPA DE ADIÇÃO OXIDATIVA
Síntese 
assimétrica do 
Captopril
ADIÇÃO DE S AO 
AMINOÁCIDO PROLINA 
Qual tipo de fármaco seria preferível consumir? 
Os de forma opticamente puros ou os na forma de mistura racêmica? 
Do ponto de vista do consumidor, a administração de um fármaco em 
sua mistura racêmica tem algumas desvantagens:
1. A dose a ser utilizada deve ser aumentada, pois somente metade 
dela tem o efeito farmacológico desejado;
2. O paciente ingere, a cada dose do fármaco, 50% de uma 
substância química desnecessária.
3 – Para fármacos na forma de mistura racêmica é necessário saber 
qual é o estereoisômero responsável pela atividade e ter absoluta 
certeza que o estereoisômero inativo, presente na mistura, não tem 
nenhuma atividade biológica adversa. Ex.: Talidomida
INVERSÃOQUIRAL
•A possibilidade de um enantiômero racemizar em
solução permite que ocorra o fenômeno da inversão
quiral.
Ex: AINES – comercializados sob forma de racematos
Atividade biológica é atribuída ao isômero S (+)
•A existência do fenômeno da inversão quiral
conduz a uma aceitação da comercialização de
forma defármacos estereoisoméricos na 
racemato.
•No entanto, esta justificativa
controversa, existindo na literatura
é bastante 
opiniões
antagônicas arespeito.
INVERSÃOQUIRAL
•Como os enantiômeros não apresentam
diferenças físicas e nem químicas, como citado
anteriormente, não podem ser analisados pelos
métodos comuns.
•Estes estereoisômeros necessitam ser analisados
por técnicas analíticas especiais, tanto do ponto
de vista quali quantoquantitativos.
INSTRUMENTOS ANALÍTICOS
• É ainda o mais simples e mais utilizado para se determinar a pureza
óptica de um líquido, gás ou solução de um composto opticamente
ativo.
• Mede-se empregando o polarímetro que consiste basicamente em dois
prismas de Nicol, um atuando como polarizador e o outro como
analisador.
• Essa técnica possui o inconveniente de exigir uma quantidade
relativamente grande de amostra (da ordem de mg), o que às vezes não
édisponível.
• Também pode ser usado para a análise qualitativa de um dado
composto.
Rotação óptica (α)
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
•A RMN convencional não possibilita, em geral, distinguir entre
dois enantiômeros.
•Utilizado para distinguir diasteroisômeros
•Os experimentos em RMN prevêem o uso de solventes quirais,
por exemplo:
- (+) ou (-)-1-feniletanol), reagentes quirais e matrizes como 
α-, β -eγ-ciclodextrinas.
•A separação dos sinais pelo uso de solventes opticamente ativos
dependerá do grau de assimetria ou quiralidade do solvente
escolhido, do grau de associação e datemperatura.
•Com a separação e isolamento de enantiômeros por
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência quiral, e posterior análise
por RMN, pode-se determinar a configuração absoluta dos
estereoisômeros.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
Cromatografia: Cromatografia Líquida deAlta 
Eficiência (CLAE) e
Cromatografia Gás-Líquido (CGL)
•A cromatografia é o método de resolver enantiômeros mais empregado
atualmente e que teve considerável avanço tecnológico nos últimos
anos.
•A CLAE e a CGL podem ser empregadas tanto para resoluções analíticas
quanto para preparativas de um grande número de substâncias e
dependem principalmente da seleção de uma fase estacionáriaquiral, permitindo ainda uma resolução direta. Ex: carboidratos,
aminoácidos e proteínas
•As principais aplicações da CLAEquiral:
• determinação da pureza óptica,
• isolamento dos estereoisômeros,
• isolamento de pequenas quantidades de enantiômeros
necessários para estudos pré-clínicos.
Cromatografia: Cromatografia Líquida deAlta 
Eficiência (CLAE) e
Cromatografia Gás-Líquido (CGL)
Birrefringência circular e dispersãoóptica rotatória
(ORD: Optical Rotatory Dispersion)
•Método que se baseia nas diferentes velocidades de propagação
da luz existente entre dois enantiômeros dextrógiro e levógiro.
•O princípio deste método é a variação do poder rotatório
específico [α] em função do comprimento de onda λ.
•Esta técnica fornece gráficos onde as curvas dos enantiômeros
são a imagem uma da outra no espelho plano,
•Permite a análise quantitativa de uma mistura de enantiômeros
•Permite também determinar a configuração absoluta de um
estereoisômero.
Birrefringência circular e dispersãoóptica rotatória
(ORD: Optical Rotatory Dispersion)
Dicroismo Circular (CD: Circular Dichroism)
•Esta técnica (medida física) permite a determinação da
configuração absoluta de enantiômeros e se baseia na medida
da diferença de intensidade de absorção entre a luz
polarizada dextro e levo.
•Para execução desta metodologia, a substância a analisar deve
absorver no ultra-violeta e ser comparada com uma substância
de configuração conhecida que tenha os substituintes
semelhantes (ou próximos) ao redor do centro estereogênico.
Referências
Fármacos e Quiralidade. Fernando A.S Coelho
Os Fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Vera Lucia Eifler Lima