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Doença hepática 
gordurosa não 
Alcoólica
Monotemático
Apoio
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outras. Os resultados do estudo mostraram que todos os casos e controles eram assintomáticos; todos apresentavam índices 
antropométricos normais; não se observou RI nesses indivíduos com TAFLD (HOMA-IR casos 1,46 ± 1,78; controles 1,58 
± 1,93); critérios de TAFLD foram observados em 12,6% dos casos; risco relativo (odds ratio) foi igual a 6 (95% CI: 1,3-27,6). 
Em estudo mais recente, os mesmos autores observaram que é amplo o espectro de fatores de risco para doença hepática em 
usuários de EAA. Contudo, TAFLD foi um diagnóstico frequente. Dos 102 usuários de EAA avaliados, 56% apresentavam 
algum fator de risco: álcool em 40,0% dos casos; infecção VHB em 1,7%; infecção VHC em 1,7%; dislipidemia em 21%; 
hiperplasia nodular focal 1,5%; TAFLD 33,0%. Em conclusão, todos esses estudos mostram a atenção que se deve dar à 
investigação da TAFLD/TASH em indivíduos com história de exposição a agentes químicos ou uso de drogas potencialmen-
te hepatotóxicas. A identificação precoce desses fatores de risco pode orientar melhor os pacientes e estabelecer medidas 
preventivas para indivíduos com maior risco dessa forma de doença hepática gordurosa não alcoólica. 
aspectos Da Fisiopatogenia
claudia pinto Marques souza de oliveira 
professora livre-Docente da Disciplina de gastroenterologia e responsável pela pós-graduação 
da Disciplina de gastroenterologia da Faculdade de Medicina da universidade de são paulo.
A fisiopatologia da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) primária não está completamente esclarecida, embora 
já se reconheçam diversos fatores predisponentes da DHGNA bem como aqueles associados à pior evolução da doença; a 
relação causal entre esteatose e esteato-hepatite, fibrogênese e cronicidade permanecem ainda pouco conhecidas. Sabe-se, 
atualmente, que a DHGNA é uma doença poligênica e multifatorial, na qual a associação de genes relacionados é exuberante 
e a participação do ambiente, relacionando a dieta e ao sedentarismo, também tem sua importância fundamentada. Desta 
forma, sua fisiopatogênese é bastante complexa e envolve múltiplos fatores, os quais, atualmente, a maioria dos autores 
acredita na teoria dos múltiplos hits, destacando-se a resistência insulínica (RI) como condição inicial para o acúmulo de 
ácidos graxos no hepatócito (first hit), uma vez que favorece a lipogênese e inibe a lipólise, até mesmo no fígado, aumentando 
excessivamente o aporte de ácidos graxos a esse órgão, seguida de uma sequência de eventos como o aumento do estresse 
oxidativo, estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial e endotoxemia crônica (multiple hits). Este fígado 
esteatótico se tornaria vulnerável aos multiple hits, levando à lesão hepatocelular, inflamação e fibrose. 
A deposição excessiva de gordura no fígado pode decorrer do aumento da oferta de ácidos graxos (AG) do tecido adiposo, 
aumento da síntese de novo de AG, aumento da gordura da dieta, diminuição da β-oxidação mitocondrial, diminuição da 
exportação de partículas de VLDL (very low density lipoprotein) ou destes fatores em combinação.
Por outro lado, na DHGNA a oxidação de AG mitocondrial e a exportação de VLDL não são compatíveis com o aumento 
da síntese de AG, levando à esteatose. Em indivíduos sadios, a oxidação mitocondrial é o mecanismo dominante de dis-
posição de AG sobre condições fisiológicas normais, porém é uma grande fonte de espécies reativas de oxigênio (EROS). 
Vários estudos sugerem que na DHGNA a função mitocondrial está diminuída, devido a alterações ultraestruturais. Essas 
alterações resultam em uma oxidação-fosforilação defeituosa e uma disfunção na cadeia respiratória gerando um aumento 
de EROS. O estresse oxidativo se estabelece quando as defesas intracelulares antioxidantes são insuficientes para detoxificar 
as EROS ou, também, quando há produção excessiva de EROS. Dentro desse contexto, o aporte excessivo de ácidos graxos 
ao fígado pode promover esgotamento da oxidação mitocondrial e aumento na produção de EROS, bem como a ativação 
de outras vias de oxidação lipídica (via peroxissomal e microssomal) que geram, por sua vez, mais EROS, aumentando o 
estresse oxidativo hepático. Esse aumento pode causar peroxidação lipídica, cujos produtos intermediários são importantes 
agentes pró-inflamatórios e parecem ativar fibroblastos, favorecendo a fibrogênese (múltiplos hits). Assim, o estresse oxidativo 
induz necroinflamação e fibrose no fígado gorduroso. A indução de EROS é também acelerada sob condições de RI e as 
adipocitocinas também podem influenciar o segundo evento. Fatores genéticos como a presença de alguns polimorfismos 
em genes que codificam enzimas antioxidantes podem predispor o indivíduo a ter uma reduzida capacidade antioxidante 
e com isso desenvolver formas mais graves. Em resumo, a interação de fatores genéticos e ambientais são importantes na 
fisiopatogênese da DHGNA, por isso a grande dificuldade de tratar esta doença.
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MuDanças no estilo De viDa
João galizzi Filho 
professor adjunto do Departamento de clínica Médica da Faculdade 
de Medicina da universidade Federal de Minas gerais.
Indivíduos portadores de resistência insulínica, síndrome metabólica e seus desdobramentos clínicos como as doenças 
cardiovasculares e a DHGNA apresentam componentes culturais, ambientais, genéticos, dietéticos, físicos e psicológicos 
que, em diferentes combinações, dificultam a correção de seus distúrbios. As limitações dos tratamentos farmacológicos, 
atualmente disponíveis para a DHGNA e sua variante principal, NASH, colocam as modificações no estilo de vida como 
prioridade maior da terapêutica. No entanto, a distância entre o discurso médico e a incorporação na prática das mudanças 
de estilo de vida é grande, sendo frequente motivo de frustração para o paciente e para o profissional que o assiste. Sabemos 
das dificuldades em promover mudanças constantes e duradouras em hábitos de vida já consolidados, sobretudo quando 
se trata de doença oligo ou assintomática e de aspectos ligados à alimentação e à prática de atividades físicas regulares. 
A individualização de cada caso passa pela análise das dificuldades para que sejam incluídas na rotina, de modo regular 
e permanente, atividades físicas adequadas. Para isso, alguns objetivos devem ser colocados como algo constante, mas de 
certa forma flexível, evitando-se a rigidez que resulta, após certo tempo, em abandono das novas práticas. Para indivíduos 
de tendência sedentária ou que rejeitem exercícios físicos, é mais conveniente que possam variar, dentro de certos limites, 
o tempo de duração, os dias da semana, os locais e os tipos de atividades físicas, transformando-as, se possível, em algo 
prazeroso, do que se sentirem induzidos à prática rígida por tempo, horário e dias predeterminados. Por outro lado, o fato 
de as atividades físicas regulares promoverem sensação de bem-estar e melhoria da resposta à insulina não deve ser mo-
tivo para que o paciente negligencie a importância da perda de peso. Sugere-se que o paciente faça exercícios físicos que 
induzam aumento da frequência cardíaca por 30 a 40 minutos ao dia, quatro a cinco dias por semana, lembrando, por outro 
lado, que para os refratários, algum nível de atividade física é certamente melhor que nenhum. Estas dificuldades práticas 
exigem que novas formas de abordagem sejam desenvolvidas. 
Com relação às mudanças nos hábitos alimentares, a ênfase deve ser dada às modificações na relação do paciente com o ato 
de se alimentar, ao invés da imposição de dietas com redução radical de algum componente, como, por exemplo, com grande 
redução do teor de carboidratos, cuja eficácia a longo prazo não foi confirmada em vários estudos. Resultados duradouros 
têm sido alcançados por “grupos de ajuda” com programas de perda de peso. Os conhecimentos atuais sugerem que se deva 
evitar bebidas com maior teorde açúcar ou de frutose, assim como evitar gorduras saturadas/trans, aumentando-se a ingestão 
de gorduras poli-insaturadas, especialmente ácidos graxos ômega-3. Alimentos com elevadas taxas de calorias (fast food) e 
o hábito de alimentar-se rapidamente devem ser evitados. Com efeito, a alimentação rápida acompanha-se quase sempre 
de ingestão compulsiva de alimentos, neutralizando os esforços para perda de peso que, de acordo com dados disponíveis, 
deve ser, em princípio, de cinco a 10% do peso inicial. 
Estas desafiadoras propostas para introduzir hábitos de vida saudáveis e benéficos ao controle da DHGNA requerem, 
com frequência, abordagem multidisciplinar, com participação de profissionais capazes de auxiliar nos diferentes aspectos 
envolvidos. No entanto, a atuação de uma equipe multiprofissional não deve diluir o compromisso do profissional médico 
para com o indivíduo, enfraquecendo a relação médico-paciente ou sendo fator complicador para ele.
A DHGNA e a NASH constituem-se, pois, em complexo e crescente problema mundial de saúde, a desafiar nossa capaci-
dade científica e de adequação sociocultural no tempo presente e em décadas futuras. Sua prevenção demanda, por certo, 
profunda reflexão crítica sobre os princípios que norteiam formas, estilos e hábitos de viver na sociedade contemporânea.
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antioxiDantes e antilipêMicos
Jorge andré de segadas soares
professor adjunto do Departamento de clínica Médica da Faculdade de Medicina da 
universidade Federal do rio de Janeiro. coordenador do ambulatório de hepatologia do 
hospital universitário clementino Fraga Filho da universidade Federal do rio de Janeiro.
A prevalência da esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) na população adulta é de 3 a 5%; porém, nos obesos ou diabéticos a 
prevalência varia entre 20 e 40%. Seus principais fatores de risco são obesidade, hiperlipidemia e alterações no metabolismo 
da glicose (resistência insulínica e diabetes mellitus).
Pacientes com EHNA apresentam menor sobrevida quando comparados com a população geral, sendo que as principais 
causas de mortalidade nestes pacientes são os eventos cardiovasculares, neoplasias extra-hepáticas e complicações da hepato-
patia crônica (cirrose e CHC). Nestes pacientes devemos tratar os fatores de risco associados, diminuindo assim a incidência 
das complicações cardiovasculares e hepáticas. Não existe um tratamento específico para a EHNA.
Entre as drogas que vêm sendo mais estudadas estão os antioxidantes e os hipolipemiantes. As estatinas foram testadas em 
diversos estudos e os achados não têm sido consistentes, porém sabemos que são medicamentos bem tolerados e seguros nos 
pacientes com EHNA, geralmente melhoram o perfil lipídico e as aminotransferases e diminuem a incidência de eventos 
cardiovasculares (que são a principal causa de morte neste grupo de pacientes). Há indícios de que podem melhorar a função 
renal, ter efeito anti-inflamatório e que podem piorar a tolerância à glicose. As estatinas mais estudadas foram a sinvastatina 
e a atorvastatina. Os achados de melhora na biópsia hepática não têm sido homogêneos: podem melhorar o grau de esteatose 
e/ou a inflamação e/ou a fibrose hepática. As estatinas são baratas, seguras e atuam sistemicamente diminuindo os eventos 
cardiovasculares, podendo ser empregadas nos pacientes com EHNA com dislipidemia. Não estão aprovadas como uma 
classe de medicamentos específicos para o tratamento da EHNA.
Antioxidantes têm sido estudados no tratamento da EHNA com base na fisiopatologia da doença. Espera-se que a su-
plementação de vitamina E tenha função antioxidante se ligando a elétrons livres e, portanto, estabilizando radicais livres e 
diminuindo a peroxidação lipídica intra-hepatocitária. O principal estudo avaliando o uso da vitamina E foi de Sanyal et al. (N 
Engl J Med 2010;362:1675-85) que randomizou 247 adultos com EHNA sem diabetes em três braços: 80 receberam 30mg/
dia de pioglitazona, 84 receberam 800UI/dia de vitamina E e 83 receberam placebo por 96 semanas. Os pacientes foram 
biopsiados antes e 222 dias após o tratamento. Os resultados mostraram que a vitamina E foi superior ao placebo (43 versus 
19%; p = 0,001) e que também houve melhora na comparação entre pioglitazona e o placebo (34% versus 19%; p = 0,04). 
Tanto a vitamina E como a pioglitazona diminuíram as aminotransferases, a esteatose hepática e a inflamação lobular, porém 
não houve melhora na pontuação da fibrose ou na inflamação portal. 
O estudo TONIC (JAMA 2011;305:1659-68) avaliou 173 crianças entre oito e 17 anos com EHNA comprovada por biópsia 
hepática. Foram randomizados em três grupos: vitamina E 800UI/dia, metformina 1.000mg/dia ou placebo. Os resultados 
não mostraram que a vitamina E ou a metformina fossem melhores do que o placebo nesta população pediátrica. Este estudo 
apresenta uma série de restrições metodológicas e se aplica a uma população pediátrica.
Em resumo, o tratamento farmacológico da EHNA ainda não está estabelecido. Devido à patogênese multifatorial desta 
doença, provavelmente, será necessária a combinação de drogas agindo em diferentes mecanismos de agressão ao fígado. 
As drogas hipolipemiantes, em especial as estatinas, podem ser utilizadas nos pacientes com dislipidemia. Entre as drogas 
antioxidantes, a mais estudada é a vitamina E com resultados não homogêneos nos estudos. Deve ser usada com cautela até 
que tenhamos mais estudos sobre sua eficácia e segurança.
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