Toxicologia Veterinária - Organofosforados e carbamatos

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TOXICOLOGIA VETERINÁRIA
AULA 8 ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
 São compostos muito utilizados como inseticidas, carrapaticidas, e contra pulgas, piolhos, baratas e formigas.
 São também muito usados em frutas, grãos armazenados, solo e estruturas, além do uso em animais, para
prevenir ou tratar infestações por insetos ou nematoides.
 São agentes anticolinesterásicos conhecidos mundialmente desde o século XX, principalmente a partir de
1970.
 O uso desses praguicidas envolve o controle e combate a diversas pragas, e, na Segunda Guerra Mundial, há
indícios de que alguns organofosforados tenham sido empregados como armas químicas (“gases dos nervos”
– tabun e sarin).
 Possuem atividade como inseticidas (agrícolas, domésticos e de uso veterinário), além de ação acaricida,
nematodicida, fungicida e herbicida de diversas pragas em culturas agrícolas (algodão, cereais, fruticultura e
em plantas ornamentais).
 Os carbamatos foram primeiramente obtidos a partir do alcaloide extraído da semente da planta
Physostigmina venenosum. A esse alcaloide foi dado o nome de fisostigmina e utilizado primeiramente para o
tratamento do glaucoma.
FONTES DE ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS
Organofosforados 
 Triclorfon: Neguvon ®, Bernifon Pó ®, Unguento Vallé
®. 
 Coumafós: Asuntol Pó ®, Tanidil®. 
 Fention: Pulfim ®, Tiguvon ®. 
 Diazinon: Bullcat Coleira ®, Coleira Xandog ®, 
Preventel, ® Fluido Pearson ®, Brinco Mosquicida ®, 
Patriot Defense ®
 Malation: Citronex Pomada ®. 
 Diclorvós: Previn Plast Coleira Antipulgas®. 
 Clorpirifós: Lepecid BR Spray ®, Baygon ®. 
Carbamatos
 Carbaril ou metilcarbamato: Talco Bulldog ®, Talco Toy
®, Tanicid®. 
 Propoxur: Bolfo®, Propoxur 1%®. 
 Aldicarb: Temik® (chumbinho), utilizado na agricultura 
como praguicida, e indevidamente, como veneno de 
rato e criminosamente para extermínio de cães e 
gatos. 
 Bendiocarb: Garvox (igual ao aldicarb). 
FONTES DE ORGANOFOSFORADOS 
E CARBAMATOS 
 Existem mais de 200 praguicidas organofosforados
e cerca de 25 carbamatos, os quais são
comercializados no mundo por diversas empresas,
na forma de inúmeras formulações e nomes
comerciais.
TOXICOCINÉTICA
 Dependendo da estrutura da formação química a
toxicidade dos organofosforados e dos carbamatos
varia de ligeiramente tóxica a extremamente tóxica.
 Muitos organofosforados usados como inseticidas na
atualidade contém a porção “tiono” (=S) mais que a
porção “oxon”( =O). Na sua forma original, isto é,
tipo tiono, os organofosforados não são
caracteristicamente inibidores potentes da acetil-
colinesterase, mas requerem ativação metabólica à
forma análoga ativa oxon, pela ação, principalmente
da oxidase mista.
 O fígado possui a maior capacidade enzimática para
bioativação (síntese letal) desses compostos, no
entanto, outros órgãos, tais como o pulmão e o
cérebro, têm também alguma capacidade para isso.
Ao lado dos processos de bioativação enzimas de
desintoxicação desses compostos também estão no
fígado.
 Carbamatos e alguns organofosforados são
inibidores diretos da acetilcolinesterase não
requerendo a bioativação prévia.
TOXICOCINÉTICA – REDOBRAR CUIDADOS
 A administração recente ou concomitante de alguns fármacos pode aumentar potencialmente a suscetibilidade do
animal a toxicose organofosforados ou carbamatos.
 Fármacos com a capacidade bloqueadora neuromuscular, ou aqueles que competem por esterases-alvo, podem
elevar também a suscetibilidade. Nesses grupos incluí-se: fenotiazinas, procaína, íon magnésio, anestésicos inalantes
e agentes despolarizantes bloqueadores neuromusculares, como a succinilcolina e o decametônio. Os antibióticos
como aminoglicosídeos (estreptomicina, diidroestreptomicina, canamicina e gentamicina), polipeptídeos (polimixina
A e B, colistina), clindamicina e lincomicina, também podem ter efeitos bloqueadores neuromusculares.
 Há necessidade de cuidados no uso dos depressores do sistema nervoso central pois estes podem potencializar
toxicose por organofosforados e carbamatos por meio de ações farmacodinâmicas sinérgicas e ou indiretamente
com a depressão respiratória.
 Tranquilizantes fenotiazínicos, benzodiazepínicos, reserpina, meprobamatos, etanol e barbitúricos podem ser
incluídos nesse grupo.
 Cimetidina (bloqueador de 𝐻2) usada no tratamento de úlceras gástricas é também um inibidor da oxidase
hepática de função mista – potencializa o parathion. Ranitidina, outro antagonista de 𝐻2 , aparentemente ñão possui
esse efeito.
MECANISMO DE AÇÃO
 Os inseticidas organofosforados são considerados
inibidores competitivos da acetilcolinesterase e de
outras colinesterases (pseudocolinesterase).
 A função fisiológica da acetilcolinestrease é atuar
no organismo vivo hidrolisando a acetilcolina em
colina e ácido acético nas sinapses nervosas, para
controlar o nível e a duração da transmissão
neurológica.
 A acetilcolinesterase é encontrada comumente em
tecidos nervosos, hemácias, e tecido muscular, e
tem afinidade específica pela acetilcolina. A
pseudocolinesterase é encontrada em plasma,
fígado, pâncreas, e tecido nervoso, e tem
capacidade para hidrolisar uma variedade de
ésteres incluindo a acetilcolina.
MECANISMO DE AÇÃO
 A acetilcolina é um neurotransmissor, e é
liberada nas sinapses das junções
neuromusculares e tem como ação mediar a
transmissão dos impulsos nervosos dos
neurônios pré- ganglionares no sistema nervoso
central, tanto parassimpáticos como simpáticos,
para neurônios pós-ganglionares. Atua também
ao nível das fibras pós-ganglionares
parassimpáticas direcionadas a órgãos efetores
e fibras simpáticas a glândulas sudoríparas.
 Os nervos motores que inervam as
musculaturas esqueléticas também tem como
neurotransmissor acetilcolina
MECANISMO DE AÇÃO
 Uma vez que acetilcolinesterase esteja inibida pelos inibidores dessa enzima, a acetilcolina acumula-se nas sinapses
causando exacerbação das atividades neurotransmissoras tanto no sistema parassimpático (colinérgico) quanto nas
sinapses neuromusculares (nicotínicas) ocasionando a despolarização prolongada dos órgãos efetores.
 Os organofosforados são considerados quase sempre inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase, e os
carbamatos inibidores reversíveis, por causa do tipo de ligação distinta dos dois grupos à acetilcolinesterase.
 O envelhecimento é uma alteração química tempo-dependente que acontece com certos organofosforados e
resulta em ligação extremamente firme desses compostos a acetilcolinesterase, essencialmente irreversível, mesmo
na presença de oximas (regenerador de acetilcolinesterase), tais como cloridrato de pralidoxima (2-PAM)
(Contrathion®).
MECANISMO DE AÇÃO
 Os organofosforados reagem apenas nos locais
esterásicos da acetilcolinesterase para formar a
enzima fosforilada e os carbamatos se ligam
tanto no local aniônico quanto no local
esterásico da acetilcolinesterase para formar a
exima carbamilada. Essa ligação do carbamato
ocorre de modo semelhante ao da
acetilcolinesterase com a acetilcolina, na qual há
acetilação da enzima, mas essa enzima
carbamilada reage muito lentamente com a água
quando comparada à enzima acetilada, para
regenerar a colinesterase ativa.
ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS –
INTOXICAÇÃO DE EXPOSIÇÃO AGUDA
 Fatores relacionados à intoxicação de exposição aguda:
 Ampla utilização; alta toxicidade de alguns compostos; uso incorreto, facilidade de
acesso a essas substâncias (ambos apresentam produtos registrados para uso agrícola,
veterinário ou doméstico); fiscalização dos praguicidas de uso proibido ou restrito é
muitas vezes ineficiente, sendo comum a comercialização ilegal de agentes
extremamente tóxicos, como o aldicarb.
ALDICARB
 Praguicida carbamato registrado para usoexclusivamente agrícola.
 Tem sido apontado como um dos
principais agentes utilizados para
intoxicação criminosa de animais
domésticos no Brasil e de animais
silvestres no exterior.
 É comercializado clandestinamente com o
nome de “chumbinho”, pelo aspecto dos
seus grânulos esféricos serem da cor do
chumbo.
SINAIS CLÍNICOS DA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS
 Sinais muscarínicos estes incluem sudorese sialorreia, lacrimejamento, polaciúria, hipermotilidade
gastrointestinal, náusea, vômito, diarreia, tenesmo, aumento dos ruídos respiratórios em decorrência de
broncoconstrição ou secreções brônquicas excessivas, podendo causar dispneia bradicardia é miose.
Estímulos excessivos dos receptores muscarínicos do sistema nervoso autônomo parassimpático:
broncoconstriçao, miose, sialorreia, náuseas, vômito, expectoração, sudorese, incontinência urinária, cólicas
abdominais, diarreia, bradicardia.
 Sinais nicotínicos podem seguir logo após os sinais muscarínicos incluem rigidez muscular, fasciculações e
tremores musculares, debilidade, paresia e paralisia. Estimulação e subsequente bloqueio dos receptores
nicotínicos (gânglios do SN autônomo e junções neuromusculares): taquicardia, hipertensão, fasciculação,
tremores, fraqueza muscular e ou paralisia flácida.
SINAIS CLÍNICOS DA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS
 Sinais do sistema nervoso central em consequência do acúmulo de acetilcolina em receptores
colinérgicos no sistema nervoso central: inquietação, ansiedade, hiperatividade, convulsão, e depressão
mental profunda. Em bovinos e ovinos mostram comumente depressão profunda, e em cães e gatos a
estimulação do sistema nervoso central normalmente progride para a convulsão. Efeitos no sistema
nervoso central: ansiedade, agitação, tontura, ataxia, prostração, confusão mental, perda de memória,
labilidade emocional, franqueza generalizada, depressão do centro respiratório, cianose, convulsões e
coma.
 A morte se dá em geral devido à insuficiência respiratória, por inibição do centro respiratório medular, ou
por secreções brônquicas excessivas aliadas a broncoespasmo e também por paralisia diafragma e
musculatura intercostal. Além de manifestações cardíacas (arritmias, anormalidades eletrocardiográficas,
defeitos de condução e alterações da pressão arterial) e hipotermia ligeira a moderada. Nos casos graves,
após a exposição a altas doses, a morte pode ocorrer em decorrência da parada respiratória.
SINAIS CLÍNICOS DA INTOXICAÇÃO - OBSERVAÇÃO
 Geralmente a toxicose por carbamatos tende a ser de menor duração e severidade, o que pode ser
explicado pelo fato de que a ligação não covalente entre o carbamato e a acetilcolinesterase é
espontaneamente reversível com regeneração da enzima após a descarbamilação levando a curta
duração da sintomatologia após o início do quadro.
 A meio-vida de inibição da acetilcolinesterase pelos carbamatos é de 30 a 40 minutos.
 PORÉM, a relativa segurança em relação aos organofosforados não impedem a ocorrência de
INTOXICAÇÕES GRAVES E FATAIS, envolvendo principalmente alguns compostos como o aldicarb,
carbaril, metomil e propoxur.
TRATAMENTO
MEDIDAS GERAIS E ESPECÍFICAS
TRATAMENTO 
 O rápido reconhecimento da intoxicação e seu tratamento adequado são essenciais para o
prognóstico favorável quando há intoxicação por organofosforados e carbamatos. No caso de agentes
extremamente tóxicos, como o aldicarb, o atendimento precoce do animal é fundamental para
aumentar as suas chances de sobrevida.
 Isso ocorre principalmente quando há intoxicação criminosa de cães e gatos, quando grandes
quantidades do praguicida geralmente são adicionadas em iscas palatáveis (carnes, peixes e embutidos)
– ponto crítico do atendimento emergencial é a DESCONTAMINAÇÃO GÁSTRICA
PREFERENCIALMENTE POR MEIO DA LAVAGEM GÁSTRICA.
TRATAMENTO – MEDIDAS GERAIS
 Exposição dérmica: a pele deve ser lavada com sabão e água em abundância, e nos animais de pelos
longos, a tosa é aconselhável.
 Exposição por ingestão: recomenda-se a lavagem gástrica até duas horas após a exposição, bem como
administração de carvão ativado.
 Se o paciente estiver consciente e alerta – xarope de ipeca para indução de êmese, embora alguns
autores contraindiquem a sua indução pela possibilidade de ocorrência posterior de depressão do
sistema nervoso central e de convulsões. Contribui para a contraindicação o fato de que alguns
desses praguicidas são formulados juntamente com solventes orgânicos cujos vapores, quando
inalados ou aspirados, podem causar pneumonite química.
 A terapia com carvão ativado deve ser mantida por pelo menos 12 horas, nas intoxicações causadas
por carbamatos; e por 48 horas nas intoxicações por organofosforados, pois estes podem sofrer o
ciclo êntero-hepático.
TRATAMENTO – MEDIDAS GERAIS
 Exposição por inalação:
 O paciente deve ser imediatamente retirado do local de exposição e os sinais de
dificuldade respiratória devem revertidos. Se houve contato ocular, os olhos devem ser
lavados abundantemente com água morna por pelo menos 15 minutos.
TRATAMENTO – MEDIDAS ESPECÍFICAS
 Uso do sulfato de atropina na dose de 0,2 a 0,5 mg/Kg, sendo que um quarto da dose deve ser
administrada pela via intravenosa e o restante pela via subcutânea ou intramuscular.
 Recomenda-se o uso da menor dose efetiva possível, dada a possibilidade de que sejam necessárias
várias repetições.
 Como marcador clínico mais seguro da atropinização efetiva, pode-se ter a redução da sialorreia e do
alívio das alterações respiratórias (ausência de dispneia e de secreções respiratórias), já que o
diâmetro pupilar não é um indicador confiável em gatos e em alguns cães.
TRATAMENTO – MEDIDAS ESPECÍFICAS
 O sulfato de atropina não neutraliza a ligação praguicida-enzima; mas bloqueia o efeito da acetilcolina nos
terminais nervosos muscarínicos, já que a atropina é um antagonista de receptores muscarínicos.
 Dessa forma, a administração da atropina não afetará os sinais clínicos nicotínicos, como os tremores
musculares e as fasciculações, que poderão persistir por mais de 24 horas, dependendo do tipo do
composto e da gravidade da exposição.
 Nos casos em que houver dispneia severa, a oxigenoterapia deverá ser realizada a fim de suprir a maior
demanda de oxigênio exigida pelo miocárdio na ocorrência de taquicardia.
TRATAMENTO – MEDIDAS ESPECÍFICAS
 Uso das oximas (reativadores da acetilcolinesterases) – seu uso no tratamento da intoxicação por
organofosforados é amplamente aceito.
 As oximas não devem ser utilizadas nas intoxicações por carbamatos, já que formam um complexo
enzima-praguicida reversível espontaneamente.
 Além disso, os carbamatos ligam-se a ambos centros ativos da enzima, impedindo a sua reativação pela
oxima.
 Existem estudos que mostram o aumento da toxicidade ao carbamato quando alguma oxima é utilizada
no tratamento, contribuindo para a contra-indicação de seu uso em um quadro de intoxicação por esse
tipo de praguicida.
TRATAMENTO – MEDIDAS ESPECÍFICAS
 As oximas são agentes capazes de deslocar o organofosforado da acetilcolinesterase, reativando essa enzima, pois
exercem uma força de atração sobre o centro ativo da enzima maior do que aquela proporcionada pelo praguicida.
 Devem ser utilizadas o mais precocemente possível e principalmente nos casos moderados e graves, como quando
houver depressão do sistema nervoso central.
 Oxima disponível no Brasil é a pralidoxima ou 2-PAM (Contrathion©).
 Dose 25 a 50 mg/Kg em grandes animais, devendo ser administrada via intravenosa ou intramuscular.
 Se convulsões – benzodiazepínicos como o Diazepam na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg via intravenosa.
DIAGNÓSTICO
 Histórico da exposição ao agente; sintomatologiacaracterística de toxicose por
anticolinesterásicos; alterações post mortem como congestão, edema pulmonar de
intensidades variadas; suspeita pode ser confirmada por meio da medida da atividade
das colinesterases e da análise toxicológica de amostras biológicas (conteúdo
estomacal ou ruminal) ou das iscas utilizadas nas intoxicações intencionais.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 Xavier, F. G.; Spinosa, H.S. Toxicologia dos proaguicidas anticolinesterásicos: organofosforados e carbamatos. In:
SPINOSA, H.S.; GÓRNIAK, S.L.; PALERMO-NETO, J. Toxicologia aplicada à medicina veterinária. Barueri, SP:
Manole: 2008, p 291-310.