Controle Físico-Químico de Qualidade de Medicamentos

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O CONTROLE DE QUALIDADE DE FÁRMACOS 
 
1 - INTRODUÇÃO 
 
A análise de medicamentos é realizada rotineiramente pelos laboratórios da 
indústria farmacêutica por ser crucial para garantir a qualidade do produto e para 
maior segurança aos seus usuários. 
A adulteração e falsificação de medicamentos têm crescido significativamente 
com o aumento do consumo e da rentabilidade na área. Esse problema atinge o 
mundo todo e uma das formas de combatê-lo é detectando os produtos que não 
atendam às especificações de qualidade, sejam medicamentos com rótulo falso ou 
produtos de qualidade inferior. 
As adulterações em produtos farmacêuticos incluem a substituição do 
medicamento por placebos, que não contém nenhum princípio ativo, ou adulteração 
da quantidade do princípio ativo, reduzindo, e às vezes até anulando, o efeito do 
medicamento. 
Pelas diferentes conotações técnicas pode-se caracterizar os medicamentos da 
seguinte maneira: 
• Medicamentos falsificados: é uma reprodução intencional de um medicamento 
original, não cumprindo as normas; difícil distinguir por sua aparência similar ao 
medicamento original. 
• Medicamentos adulterados: é a alteração do conteúdo de um medicamento 
original, anulando sua qualidade e tornando-o impuro, resultando em um 
produto de características não genuínas. 
• Medicamentos alterados: é a mudança na forma farmacêutica, apresentação e 
concentração de um medicamento. 
Os medicamentos, na sua grande maioria, são formados por associações de 
princípios ativos além dos excipientes (substâncias utilizadas para dissolver ou apenas 
aumentar o volume de um medicamento, quando este está em quantidade muito 
pequena, difícil de ser manipulado), constituindo misturas cuja composição é 
intencionalmente diferente das misturas naturais. 
É necessário separar o princípio ativo de interesse para que se possa fazer a 
quantificação do mesmo. Uma das técnicas de separação muito utilizada é a extração 
com solvente, que é baseada na diferença de solubilidade entre o composto a ser 
extraído e os demais componentes presentes na amostra, em determinados solventes. 
 
Nos casos em que a solubilidade de componentes do excipiente e a do princípio 
ativo sejam similares, num conjunto variado de solventes, a extração por solvente não 
será adequada para proceder a separação. 
Neste caso, utiliza-se a chamada extração através de reações ácido-base, que se 
baseia na diferença de solubilidade em meio ácido e meio básico dos componentes a 
serem separados. Após realizar a reação ácido-base, utiliza-se a extração por solvente 
para separar o composto químico de interesse. 
Descrevendo de maneira simplificada, podemos dizer que a separação trata de 
isolar um ou mais componentes de uma mistura, utilizando alguma propriedade 
diferente que as substâncias presentes na mistura possuem entre si. 
A identificação trata do reconhecimento químico da(s) substância(s) isolada(s), 
buscando caracterizar esta espécie sob o ponto de vista da sua natureza química. A 
quantificação procura determinar, em termos relativos, qual a quantidade desta 
substância na mistura. Portanto a separação, a identificação e a quantificação são 
procedimentos distintos, mesmo que tenha relação entre si, a utilização delas faz parte 
do trabalho dos químicos. 
Qualquer uma destas três tarefas depende do tipo da mistura, ou seja, de sua 
composição e por isso não existe um procedimento único e universal, sendo necessário 
que o químico faça o planejamento deste trabalho. 
Neste experimento será realizada a separação dos princípios ativos presentes 
em um analgésico utilizando o método de separação por extração, baseado nas 
diferentes características ácido-base de seus constituintes: ácido acetilsalicílico, 
paracetamol e cafeína. 
 
2 - OBJETIVOS 
Reconhecer o papel da Química no controle de qualidade de fármacos. 
Realizar a separação dos princípios ativos presentes em um analgésico 
utilizando o método de separação por extração quimicamente ativa. 
 
3 – PARTE EXPERIMENTAL 
 
3.1 - Materiais necessários 
 
3.1.1 - Reagentes e Soluções 
06 comprimidos de Cibalena (amostra) 
Clorofórmio CHCl3 (solvente para dissolução do comprimido) 
Ácido clorídrico 2,0 mol/L HCl (solvente quimicamente ativo) 
Bicarbonato de sódio sólido NaHCO3 (solvente quimicamente ativo) 
Sulfato de Magnésio MgSO4 (agente secante) 
Tetra-cloreto de carbono CCl4 (solvente de recristalização) 
Bicarbonato de sódio 0,5 Mol/L NaHCO3 (solvente quimicamente ativo) 
Etanol 95% C2H6O (solvente de recristalização) 
ATENÇÃO: A manipulação de clorofórmio e tetracloreto de carbono deve ser feita em 
capela devido à toxicidade e volatilidade dos mesmo. 
 
3.1.2 -Vidrarias e Aparelhagens 
01 almofariz 
01 pistilo 
03 espátulas 
03 provetas 
04 béqueres de 50mL 
02 balões volumétricos de 50mL 
02 frascos para armazenar amostra 
Papel de filtro 
01 funil simples 
01 funil de separação 
01 funil de Büchner 
01 balança 
 
3.1.3 – Instalações 
Capela de ventilação para manipulação de reagentes voláteis 
 
3.2 - Procedimento 
Triturar os 06 comprimidos de Cibalena em um almofariz com um pistilo de 
porcelana. Pesar aproximadamente 2,0g do comprimido macerado em um papel de 
filtro, utilizando uma balança. 
Transferir com cuidado esta massa para um béquer de 50 mL, dissolver a 
amostra adicionando 25mL de clorofórmio e agitar com um bastão de vidro (a 
solubilização não é completa). 
Colocar o funil de separação limpo e seco, com a torneira fechada, encaixado no 
suporte para funil (argola) que deve estar preso ao suporte universal (Figura 1). E em 
seguida transferir esta solução para o funil de separação para isso utilize um funil de 
vidro simples. 
Sobre a solução contida no funil de separação, adicionar 20mL da solução 
aquosa de ácido clorídrico 2 mol/L. Tampar a extremidade superior, retirar o funil 
fechado do suporte e agitar bem não esquecendo de aliviar a pressão, abrindo a 
torneira de vez em quando e fechando quando for agitar, conforme mostrado na figura 
1 abaixo: 
 
Figura 1 – Funil de separação e forma correta de agitar e aliviar a pressão interna. 
 
Com a torneira fechada, colocar o funil de separação novamente no suporte e 
deixar em repouso para que as duas fases se separem completamente. 
Colocar um frasco sob a torneira do funil e deixar escoar a camada inferior (fase 
orgânica), abrindo a torneira com cuidado (Figura 2) para que a camada superior (fase 
aquosa) não passe para este frasco. Quando a fase superior se aproximar da torneira 
feche-a imediatamente. 
A fase orgânica recolhida no frasco contém o ácido acetilsalicílico e o 
paracetamol e a fase aquosa, que ficou no funil, contém a cafeína protonada. 
 
Figura 2 – Drenagem do conteúdo do funil de separação. 
A solução recolhida deve ser coberta com um filme plástico para evitar qualquer 
perda, pois os produtos estão dissolvidos em clorofórmio que ao evaporar muito 
rapidamente, poderá arrastar para fora do recipiente parte dos produtos de interesse 
para a análise. 
Em seguida, pese 3,5 g de bicarbonato de sódio sólido e adicione sobre a 
solução contida no funil, em pequenas porções, para neutralizar a fase aquosa (que 
contém a cafeína protonada). Feche a extremidade superior do funil, retire-o do 
suporte e com cuidado agite-o continuamente, aliviando a pressão de vez em quando, 
conforme feito anteriormente. 
Ao adicionar bicarbonato de sódio na fase aquosa, que contém a cafeína na 
forma protonada, haverá formação de gás carbônico (CO2) e se deve tomar cuidado 
com esse gás na hora de agitar o funil de separação, pois se a pressão não for aliviada, 
o gás pode se expandir podendo causaralgum acidente, como a quebra do funil de 
separação que é de vidro. 
Colocar o funil novamente no suporte e verificar se o pH da solução está básico 
mergulhando na solução uma tira de papel tornassol vermelho, se o pH estiver básico 
a fita se torna azul. Caso a solução ainda esteja ácida, adicionar mais bicarbonato de 
sódio sólido até o meio se tornar básico, repetindo sempre o procedimento de aliviar a 
pressão no funil. 
Após adição da base, a cafeína deve ser extraída com duas porções de 10 mL de 
clorofórmio, a cafeína terá preferência pelo solvente orgânico. 
Adicionar a primeira porção de 10 mL de clorofórmio no funil de separação, 
fechar a extremidade superior, agitar e aliviar a pressão. 
Deixar o funil em repouso para que as fases se separem, recolher a camada 
inferior (fase orgânica) repetindo o mesmo procedimento para a segunda porção de 
clorofórmio. 
Recolher estas duas porções de 10 mL de clorofórmio no mesmo frasco (o 
extrato orgânico contendo a cafeína) e adicionar sulfato de magnésio anidro sólido e 
agitar. Filtrar em um funil de vidro com papel de filtro, recolhendo o filtrado 
diretamente em um pequeno frasco de massa conhecida. 
Para obter a cafeína sólida é necessário evaporar o solvente e para isto o frasco, 
previamente rotulado e pesado (massa do recipiente), será deixado aberto para que o 
solvente evapore naturalmente. A evaporação completa deve ocorrer em 
aproximadamente dois dias, consultar o professor sobre em que local se deve deixar o 
recipiente para evaporação do solvente. 
Após a remoção do solvente, deixar o resíduo secar ao ar e determinar a massa 
novamente (massa do recipiente + cafeína). Anotar estes valores na tabela contida 
neste roteiro e calcular a massa de cafeína bruta obtida. 
Transferir a solução de clorofórmio reservada anteriormente, que contém ácido 
acetilsalicílico e paracetamol, para um funil de separação limpo e seco, adicionar 
25mL de solução de bicarbonato de sódio 0,5 mol/L. Agitar bem a mistura, tomando o 
cuidado de aliviar a pressão do sistema. 
Agora, na fase orgânica, está o paracetamol, pois este continua tendo mais 
afinidade pelo clorofórmio do que pela água. 
Deixar a mistura em repouso até que se separe a camada orgânica inferior, que 
deve ser recolhida em um frasco à parte. Adicione sulfato de magnésio sólido neste 
frasco para retirar a água (da mesma forma que foi feito anteriormente). 
Filtrar a solução orgânica que contém o paracetamol diretamente para um 
pequeno frasco de massa conhecida. 
Para obter o paracetamol sólido deve-se evaporar o solvente naturalmente, o 
que ocorre em cerca de dois dias. 
Após a remoção do solvente, deixar o resíduo secar ao ar e determinar a massa 
de paracetamol sólido residual. 
Transferir a solução aquosa contida no funil para um pequeno béquer de 100 
mL e adicionar, lentamente e com agitação, 5mL de solução de ácido clorídrico 2 
mol/L para neutralizar o meio (verificar o pH da mistura, que deve estar ácido), até 
formar um precipitado branco. 
Para iniciar a precipitação do ácido acetilsalicílico coloque o béquer em uma 
bacia contendo gelo, o que irá acelerar a precipitação. Outra informação importante é 
em relação ao pH da solução, que após adição do ácido deve estar entre 3,0 e 4,0. 
Somente em pH ácido é que a precipitação ocorre. 
Depois de formado o precipitado, a filtração deve ser feita em um funil de 
Büchner (à vácuo) com o papel de filtro previamente pesado. 
Lavar o béquer com pequenas porções de água destilada gelada, caso contrário 
o sólido poderá solubilizar parcialmente em contato com a água em temperatura mais 
elevada. O sólido deve ser colocado em um vidro de relógio e depois na capela para que 
evapore toda a água contida nele. 
Depois de seco, determinar a massa do papel de filtro contendo o sólido e 
anotar na tabela abaixo. 
 
Tabela 2 – Massa dos princípios ativos extraídos da Cibalena. 
Princípios 
Ativos 
Massa do frasco 
(g) 
Massa do frasco 
+ 
princípio ativo 
(g) 
Massa do princípio 
ativo 
(mg) 
Cafeína 
 
 
Paracetamol 
 
 
Ácido 
acetilsalicílico 
 
 
Após determinar a massa de cada um dos produtos extraídos calcular o 
rendimento do processo de extração considerando o valor esperado igual ao valor 
nominal (contido na bula do medicamento). 
Para a Cibalena a composição nominal por comprimido é de 200 mg de ácido 
acetilsalicílico, 150 mg de paracetamol e 50 mg de cafeína. 
 Para calcular o rendimento teórico deve-se construir regras de três para cada 
um dos princípios ativos, conforme exemplo abaixo para a cafeína: 
01 comprimido de Cibalena → 50 mg de cafeína 
06 comprimidos utilizados → massa de cafeína teórica (mg) 
massa de cafeína teórica = 300 mg 
 
300 mg de cafeína → 100% de rendimento 
massa de cafeína obtida no experimento → % de Rendimento 
 
% de Rendimento = (massa de cafeína obtida no experimento x 100)/ 300 
 
 Após realização do experimento, descarte os resíduos conforme instruções do 
professor, lave todo material e organize sua bancada. 
 
4 – DISCUSSÃO DOS RESULTADOS 
 
A Cibalena é um medicamento composto de ácido acetilsalicílico, cafeína e 
paracetamol, na figura 3 podemos observar as estruturas desses componentes. Cada 
comprimido contém 200 mg, 50 mg e 150 mg de ácido acetilsalicílico, cafeína e 
paracetamol, respectivamente. 
 
Figura 3 - Estruturas dos princípios ativos da Cibalena. 
 
 Como podemos observar pelos valores de pKa destas três espécies, elas 
apresentam propriedades ácido-base diferentes o que permitiu sua separação através 
do controle de pH. 
 A primeira espécie a ser separada foi a cafeína que por ser básica, foi extraída 
pela adição de HCl à mistura, conforme a reação apresentada na Figura 2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2 – Reação da cafeína com ácido clorídrico 
 + HCl (aq) →
 
+ Cl – (aq) 
Na reação apresentada na fig. 2 ocorreu a protonação da cafeína, pela adição de 
ácido clorídrico, que em solução aquosa encontra-se ionizado. 
O íon H+ do ácido ataca o par de elétrons livre do nitrogênio e une-se a ele. 
Nesta forma, a cafeína protonada adquire uma carga elétrica positiva, correspondente 
à carga do próton e se torna solúvel em água, um solvente polar que dissolve com 
facilidade espécies carregadas eletricamente. 
Para converter a cafeína na forma não-protonada novamente foi adicionado o 
bicarbonato de sódio sólido. Os ions H+ que haviam atacado o nitrogênio, liga-se à 
espécie OH- presente na solução de bicarbonato de sódio através de uma reação de 
neutralização, conforme reação mostrada na figura 3, onde houve a liberação de gás 
carbônico. 
 
 
 
 
Cafeína protonada 
 
 
 
 
Figura 3 – Reação da cafeína protonada com bicarbonato de sódio sólido 
 
Com a adição do NaHCO3 (pH entre 7,5 e 8,5), a cafeína se tornou deprotonada, 
parcialmente insolúvel em água, e isso faz com que ela tenha mais afinidade pelo 
solvente orgânico (clorofórmio) do que pelo solvente polar (água). Após a secagem do 
solvente foi possível obtê-la na forma sólida. 
Na seqüência, foi separado o ácido acetilsalicílico do paracetamol, a mistura 
contendo estes dois componentes foi tratada com bicarbonato de sódio que é uma 
base (Figura 4), ocorrendo a seguinte reação: 
 
 
 
 
 
 
 
 
+ NaHCO3 (s) → 
 
+ H2O(l) + CO2(g) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4 – Reação da extração do ácido acetilsalicílico pela adição de NaHCO3 
 
Observando a estrutura do ácido acetilsalicílico (AAS) na figura 1, percebemos 
que para torná-lo solúvel em água foi necessário deprotoná-lo, aocontrário do que foi 
feito com a cafeína. 
A carga negativa da forma deprotonada do ácido acetilsalicílico corresponde a 
carga do elétron deixado pelo hidrogênio ao romper a ligação com o oxigênio. Desta 
maneira, na forma iônica, ele se tornou solúvel em água enquanto o paracetamol que 
é neutro foi para a fase orgânica (clorofórmio). Após a evaporação do solvente obteve-
se o paracetamol sólido. 
Para precipitar o ácido acetilsalicílico da fase aquosa, que estava ácida pela 
adição da solução de HCl, foi adicionado novamente a base bicarbonato de sódio 
sólido nesta solução. 
Desta maneira, modificando o pH do meio foi possível separar os três 
componentes da Cibalena. 
Observando as reações ocorridas durante o experimento realizado, responda as 
seguintes perguntas: 
1) Indique os grupos funcionais orgânicos presentes em cada um dos princípios 
ativos extraídos da Cibalena. 
Cafeína:_____________________________________________________________________________ 
Paracetamol:________________________________________________________________________ 
Ácido acetilsalicílico:________________________________________________________________ 
 
2) Qual grupo funcional presente na molécula de cafeína que a caracteriza como uma 
base ? 
 
 
 
+ HCO3- (aq) → + H2O(l) + CO2(g) 
3) Qual o grupo funcional que caracteriza o ácido acetilsalicílico como um ácido ? 
 
 
4) Como você classificaria o paracetamol: ácido, básico ou neutro ? Justifique sua 
resposta. 
_____________________________________________________________________________________ 
 
 
5) A molécula de cafeína é uma base fraca que não possui carga, por isso para que 
pudesse ser extraída da mistura foi necessário adicionar ácido clorídrico do qual 
recebeu um próton e tornou-se carregada positivamente. Quando foi adicionado o 
clorofórmio a cafeína permaneceu na fase aquosa e o paracetamol e o ácido 
acetilsalicílico passaram para a fase orgânica. Qual a natureza da interação entre as 
moléculas de água e as da cafeína que permitiu a separação desta última dos demais 
componentes ? 
____________________________________________________________________________________ 
 
6) Para converter a cafeína na forma não-protonada novamente foi adicionado o 
bicarbonato de sódio sólido. Os ions H+ que haviam atacado o nitrogênio, ligou-se à 
espécie OH- presente na solução de bicarbonato de sódio através de uma reação de 
neutralização. A mesma reação foi utilizada para separar o ácido acetilsalicílico do 
paracetamol. 
Escreva a reação do bicarbonato de sódio em água mostrando que nesta solução existe 
a espécie OH-. 
NaHCO3 + H2O → __________ + _________ + __________ 
 
7) Complete a tabela abaixo a partir dos dados coletados: 
Concentração nominal 
dos Princípios 
Ativos 
Massa do princípio 
ativo obtido 
mg/comprimido 
Rendimento Teórico 
 
% 
Cafeína 
50 mg/comprimido 
 
Paracetamol 
150 mg/comprimido 
 
Ácido acetilsalicílico 
200 mg/comprimido 
 
 
Qual dos componentes extraídos da Cibalena apresentou maior rendimento? 
_________________________________________________________________________________. 
Este resultado confere com a concentração nominal ? ____________________________. 
 
8) Quais as possíveis fontes de erro que se pode atribuir ao baixo rendimento obtido 
durante o processo de extração ? 
__________________________________________________________________________________ 
__________________________________________________________________________________ 
__________________________________________________________________________________ 
__________________________________________________________________________________ 
 
 
5 –REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS 
 
1) GESSI, M. R. Separação dos Princípios Ativos da Cibalena. Curitiba, 1999.26f. 
Monografia (Especialização em Ensino de Química Experimenal para o 2o. grau) - 
Setor de Ciências Exatas, Departamento de Química, Universidade Federal do Paraná. 
2) GONÇALVES, D; WAL, E; ALMEIDA, R. R. Química Orgânica e Experimental. 1ª 
ed. São Paulo: McGraw-Hill Ltda, 1988. 
3)<http://qmc.ufsc.br/organica/exp7/index.html> acesso em 29/01/2004. 
4) http://labjeduardo.iq.unesp.br/orgexp1/extr_quim_ativa.htm acesso em 
08/06/2004. 
5)http://www.ucs.br/ccet/defq/naeq/material_didatico/textos_interativos_33.htm 
cesso em 21/06/2004.