Aula 2 - Aspectos teóricos da ação dos fármacos

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❏ São determinadas pela resultante entre forças intermoleculares atrativas e
repulsivas, isto é, interações hidrofóbicas, eletrostáticas e estéricas
❏ Pode-se classificá-los, de maneira genérica, em dois grandes grupos:
❏ Fármacos estruturalmente inespecíficos
❏ Fármacos estruturalmente específicos
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❏ Dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas,
por exemplo, adsorção, coeficiente de partição (P), pKa e poder de oxi-
redução
❏ Sua ação biológica está diretamente relacionada com a atividade
termodinâmica que é, em geral, alta
❏ Em geral apresentam baixa potência, seus efeitos são dependentes do uso
de doses elevadas ou da acumulação da substância no tecido-alvo
❏ Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma
relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante
❏ Pequenas variações na sua estrutura química não resultam em alterações
acentuadas em ação biológica
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❏ Exemplo:
❏ Anestésicos:
❏ O mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de biomembranas, a
complexação do fármaco com macromoléculas da biofase ocorre
predominantemente por meio de interações de van der Waals
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❏ Aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura
química, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos
receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles
❏ Esses fármacos deverão desempenhar papel decisivo na reatividade
química, na forma, no tamanho, na disposição estereoquímica da molécula e
na distribuição dos grupos funcionais, bem como a ressonância, os efeitos
indutivos, a distribuição eletrônica e as ligações possíveis com o receptor,
além de outros fatores
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❏ Exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada
biomacromolécula-alvo que, na maior parte dos casos, são enzimas,
receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G), receptores ionotrópicos
(acoplados a canais iônicos), receptores ligados a quinases, receptores
nucleares e, ainda, ácidos nucleicos
❏ A sua ação biológica não depende apenas da atividade termodinâmica, que é
geralmente baixa, isso significa que os fármacos estruturalmente específicos
são eficientes em concentrações menores do que os fármacos
estruturalmente inespecíficos
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❏ Pequenas alterações podem resultar em grandes modificações na atividade,
obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à
do fármaco matriz
❏ Apresentam certas características estruturais em comum, e a estrutura
fundamental presente em todos eles, estrutura em que os grupos funcionais
estão orientados numa direção espacial semelhante, é responsável pela
reação biológica análoga que produzem
❏ O reconhecimento molecular do fármaco (micromolécula) pela
biomacromolécula é dependente do arranjo espacial dos grupamentos
funcionais e das propriedades estruturais da micromolécula
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❏ Pequenas alterações estruturais do (anticonvulsivante) pentobarbital (1.4)
alteram o perfil de lipossolubilidade, modificando sua ação (anestésico)
tiopental (1.5)
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❏ Modelo chave-fechadura proposto pelo químico alemão Emil Fischer
❏ Chave = endógeno
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❏ Não basta levar em consideração apenas um ou dois dos vários itens de
diferenciação, mas sim todos
❏ Ocorre com relativa frequência que alguns fármacos, ainda que não
apresentem semelhança estrutural, tenhas as características:
❏ Manifestem efeitos farmacológicos semelhantes
❏ Não são sensivelmente alterados por pequenas variações estruturais
dentro de cada categoria química
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❏ Diuréticos apresentam ampla variedade de estruturas químicas (pirimidínica,
tiazídica, espironolactônica, etc) e a sua ação diurética não é muito afetada
por pequenas modificações estruturais da molécula do protótipo de cada
grupo
❏ Ao contrário do que à primeira vista poderia parecer, os diuréticos são
estruturalmente específicos
❏ Produzem ação farmacológica análoga, mas interrompendo processos
bioquímicos diferentes
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❏ A ideia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada
matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga
❏ Vários autores vem tentando expressar as relações entre estrutura química e
atividade farmacológica por meio de equações matemáticas, principalmente
com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos e mais
potentes
❏ Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as
propriedades físico-químicas dos fármacos em sua correlação com a
atividade farmacológica
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❏ As propriedades físico-químicas de determinados grupamentos funcionais
são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos
fármacos
❏ Se considerarmos que a grande maioria dos fármacos é desenvolvida de
forma a permitir sua administração pela via oral, a qual traz grandes
vantagens quanto à adesão do paciente ao tratamento, a fase
farmacocinética passa a ter grande importância para sua adequada eficácia
terapêutica
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❏ As principais propriedades fisico-químicas de uma micromolécula capazes de
alterar seu perfil farmacoterapêutico são:
❏ Coeficiente de partição, que expressa a relação entre o seu perfil de
hidro e lipossolubilidade
❏ Coeficiente de ionização, expresso pelo pKa, que traduz o grau de
contribuição relativa das espécies neutra e ionizada
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❏ Um fármaco ou novo
protótipo candidato a
fármaco deva apresentar
propriedades físico-
químicas balanceadas, de
forma a se ajustar às
características de cada
uma das fases percorridas
na biofase
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❏ Também chamados parâmetros hidrofóbicos ou lipofílicos, os parâmetros de
solubilidade medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas
regiões hidrofóbicas das macromoléculas
❏ Os principais parâmetros desta família são:
❏ Coeficiente de partição P
❏ Constante de hidrofobicidade
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❏ O termo solubilidade refere-se às solubilidades em diferentes meios, situados
entre dois extremos:
❏ Solventes polares, como a água
❏ Solventes apolares, como lipídios
❏ A solubilidade em água dá-se o nome de hidrofilia ou lipofobia
❏ A em lipídios, o de lipofilia ou hidrofobia
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❏ É definida pelo coeficiente de
partição de uma substância entre
uma fase aquosa e uma fase
orgânica
❏ Razão entre a concentração da
substância na fase orgânica (Corg)
e sua concentração na fase aquosa
(Caq) em um sistema de dois
compartimentos sob condições de
equilíbrio
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❏ Diversos autores recorreram aos coeficientes de partição para explicar a
atividade de certos narcóticos e dos anestésicos gerais
❏ Segundo eles, tendo maior afinidade pelos lipídios (conforme se mostra pelos
coeficientes de distribuição em misturas de água-óleo) se fixam
preponderantemente às células do sistema nervoso, ricas em lipídios
❏ Os resultados conquistados não explicam o mecanismo de ação dos
fármacos, apenas ressaltam a importância dos coeficientes de partição em
predizer a ação biológica desses fármacos
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❏ Os fármacos que apresentammaior coeficiente de partição, ou seja, têm
maior afinidade pela fase orgânica, tendem a apresentar maior taxa de
permeabilidade pelas biomembranas hidrofóbicas, apresentando melhor
perfil de biodisponibilidade, que pode resultar no aumento de suas
atividades farmacológicas
❏ O coeficiente de partição (P) é tradicionalmente determinado empregando n-
octanol como fase orgânica. Os valores do logaritmo do coeficiente de
partição (Log P) são normalmente correlacionados à atividade biológica
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❏ As razões para a redução dos perfis de absorção e biodisponibilidade com o
aumento da lipofilicidade de substâncias administradas pela via oral estão
relacionadas à redução do perfil de hidrossolubilidade
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❏ A hidrossolubilidade é crucial
para a etapa inicial de
dissolução do fármaco, e a
formação de micelas no lúmen
intestinal pela ação de sais
biliares
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Fragmentos Valores de π
C6H5 (aromático) + 2,0
Cl + 0,5
O2NO + 0,2
S + 0,5
O=C-O - 0,7
O=C-N - 0,7
O (hidroxil, fenol, éter) - 1,0
N (amina) - 1,0
O2N (alifático) - 0,85
O2N (aromático) - 0,28
Log P = ∑π
Na calculadora:
SHIFT + LOG
10x
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❏ Essas diferenças propiciam a utilização clínica diferenciada
❏ Metropolol é contraindicado em pacientes com problemas no SNC, pois
atravessa a barreira hematoencefálica
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❏ A variação do coeficiente de partição (P) de substâncias ionizáveis em
função da alteração do pH da fase aquosa e a subsequente alteração dos
percentuais da fração ionizada, mais solúvel em água, e da fração não
ionizada, é conhecida como coeficiente de distribuição (D)
❏ Expresso na forma logarítmica (Log D). Geralmente, o Log P é igual ao Log
D7,4, ou seja, o logaritmo do coeficiente de distribuição medido em pH 7,4
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❏ O fármaco antimalárico artemisinina é uma sesquiterpeno lactona obtida da
planta de origem asiática Artemisia annua
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❏ Introdução de grupo
succnimida em um
protótipo resultou na
gênese do inibidor de
HIV protease
indinavir
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❏ Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir
hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte
❏ Em ordem decrescente de eficiência:
❏ -OSO2ONa
❏ -COONa
❏ -SO2Na
❏ -OSO2He
❏ -SO2H
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❏ Menos eficientes são os grupos:
❏ -OH
❏ -SH
❏ -O-
❏ =CO
❏ -CHO
❏ -NO2
❏ -NH2
❏ -NHR
❏ -NR2
❏ -CN
❏ -CNS
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❏ -COOH
❏ -COOR
❏ -OPO3H2
❏ -OS2O2H
❏ -Cl
❏ -Br
❏ -I
❏ A presença de ligações insaturadas, como as que existem em -CH=CH- e
-C≡C- aumentam a hidrofilicidade
❏ Outros grupos, chamados de lipofilicos, hidrofóbicos ou apolares, tornam
lipossolúveis os compostos de que são constituintes
❏ Exemplos são as cadeias de hidrocarbonetos alifáticos e os grupos de
hidrocarbonetos policíclicos
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❏ Compostos que apresentam grupos hidrofílicos e lipofílicos com equilíbrio
adequado, tem a propriedade de modificar as características do limite da
superfície ou da interface entre dois líquidos
❏ Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial, e a isso
devem a sua ação biológica
❏ Tais compostos são chamados tensoativos e são utilizados principalmente
como detergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificantes
❏ Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: uma de caráter lipofílico e
outra de caráter hidrofílico
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❏ A maior ou menor hidrofilicidade e lipofilicidade dos tensoativos depende dos
grupos presentes, que podem ser categorizados:
❏ Não-iônicos:
❏ Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e lipofílicos, o
que os torna hidrossolúveis ou dispersáveis em água. O grupo hidrofílico é
constituído por éter ou poliol
❏ Exemplo: polissorbato 80
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❏ Catiônicos:
❏ O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio quaternário,
sulfônio, fosfônio, iodônio.
❏ Exemplos: cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, brometo de
cetrimônio, cloreto de benzetônio
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❏ Aniônicos:
❏ O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato,
sulfonato, fosfato
❏ Exemplos: estearato de sódio, sulfato de tetradecila sódico, sulfonato de
xileno sódico
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❏ Anfóteros:
❏ Também chamados anfolíticos ou anfólitos, contêm dois grupos hidrofílicos:
um catiônico (sal de amina, nitrogênio quaternário) e outro aniônico
(carboxila, sulfato)
❏ Exemplos: β-aminopropionato e N-laurila
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❏ Por desorganizarem as membranas celulares e produzirem hemólise, além
de serem facilmente adsorvidos pelas proteínas, os tensoativos não são, em
sua maioria, aplicados internamente, como os tensoativos catiônicos
❏ Os tensoativos não-iônicos são bastante empregados em preparações
farmacêuticas para uso oral como solubilizantes de fármacos insolúveis ou
pouco solúveis em água
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❏ Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas celulares (como as
que revestem o estômago, o intestino delgado, o cólon, as mucosas, o tecido
nervoso), a passagem dos fármacos através delas é facilitada àqueles que
apresentam lipossolubilidade alta
❏ A passagem é influenciada pelo pH do meio ambiente e pelo grau de
dissociação (pKa)
❏ Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de
dissociação pKa é calculado a partir das equações de Henderson-
Hasselbalch
❏ Quando um ácido ou base está 50% ionizado: pH = pKa
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❏ O grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilicidade, de forma
que as espécies não ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem mais
facilmente atravessar as biomembranas por transporte passivo
❏ As espécies carregadas são polares e normalmente se encontram solvatadas
por moléculas de água, dificultando o processo de absorção passiva
(permeabilidade), mas favorecem a etapa de dissolução do princípio ativo
nos fluidos do trato gastrintestinal que precede a etapa de absorção
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❏ É muito provável que fármacos com maior atividade na forma ionizada atuem
na parte externa da célula, visto que não podem atravessar as membranas
celulares
❏ A passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois
fatores:
❏ A membrana celular é constituída por camadas de macromoléculas
(fosfolipídios, proteínas e mucopolissacarídeos) eletricamente
carregadas, que ou atraem ou repelem os íons
❏ A hidratação dos íons aumenta o seu volume, dificultando a difusão
destes através dos poros
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❏ Equações de Henderson-Hasselbalch
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
❏ Ibuprofeno
❏ pKa 4,91
❏ Estômago pH 2,0
❏ Intestino pH 8,0
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
❏ Acetaminofeno (Paracetamol)
❏ pKa 9,38
❏ Estômago pH 2,0
❏ IntestinopH 8,0
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
❏ Amoxicilina
❏ pKa 7,43
❏ Estômago pH 2,0
❏ Intestino pH 8,0
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
❏ Fluoxetina
❏ pKa 9,8
❏ Estômago pH 2,0
❏ Intestino pH 8,0
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
❏ Ácido Valpróico
❏ pKa 4,7
❏ Estômago pH 2,0
❏ Intestino pH 8,0
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[forma ionizada]
[forma não ionizada]
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❏ A presença de um grupo específico não preconiza necessariamente a
atividade biológica, mas apresentam importância
❏ Podem ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica
em razão de sua reatividade química ou disposição espacial
❏ Podem modificar a intensidade de determinada ação biológica, em
consequência dos efeitos característicos que exercem
❏ Para se ter atividade biológica máxima, necessita-se que a reatividade esteja
situada dentro de certa amplitude
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❏ Grupos demasiadamente reativos podem reagir facilmente com vários
constituintes celulares, que pode impedir que o fármaco atinja o local em que
deve agir
❏ Grupos pouco reativos podem tornar desprezível a atividade biológica do
protótipo
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❏ A atividade biológica requer reatividade
química ótima e propriedades físico-
químicas ótimas
❏ Segundo os critérios químicos e biológicos, na estrutura química dos
fármacos Ariëns distingue as partes ou grupos:
❏ Quimiofuncionais:
❏ Aqueles que contribuem para a fixação do fármaco ao receptor através
das várias forças em jogo
❏ Biofuncionais:
❏ Os responsáveis pela atividade biológica
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❏ Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais
e as partes acessórias
❏ As partes essenciais requerem alta especificidade estrutural, pois são elas
que interagirão com os receptores acarretando a ação farmacológica
❏ Essas partes não poderão sofrer grande modificação em suas estruturas
químicas
❏ As partes acessórias não intervém na complexação fármaco-receptor,
sendo permissível grande variabilidade em suas estruturas químicas
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❏ Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as
características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes,
influenciando na atividade biológica
❏ Não raro estão compreendidos na interação fármaco-receptor, sendo
essenciais à ação farmacológica
❏ Grupos ácidos, como -SO3H e -COOH, por serem solubilizantes, ou
coadjuvam no efeito biológico ou o anulam
❏ Em geral, os ácidos sulfônicos são altamente ionizados e não atravessam as
membranas celulares e são destituídos de ação biológica, exceto certos
tripanomicidas e alguns quimioterápicos (estibofeno)
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❏ Os derivados de ácidos carboxílicos, como ésteres, amidas e nitrilas, podem
comportar-se de modo diferente do que os compostos de origem
❏ Muitas amidas (-CONH-) manifestam atividade biológica, embora em geral
estruturalmente inespecífica graças à capacidade de estabelecer pontes de
hidrogênio com macromoléculas orgânicas
❏ Se o fármaco contiver número elevado de grupos peptídicos (amidas), a ação
poderá ser estruturalmente específica e portanto, mais prolongada, em
virtude da interação múltipla de tais grupos com grupos semelhantes nas
proteínas e ácidos nucléicos
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❏ Tal como sucede com os ácidos sulfônicos, as bases fortes geralmente
apresentam reduzida atividade biológica
❏ Entretanto aminas quaternárias ionizadas e aminas primárias, secundárias e
terciárias protonizadas, os grupos básicos (positivamente carregados)
desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos
negativamente carregados dos receptores
❏ O nitrogênio básico nos alcalóides é também fundamental à afinidade destes
por enzimas sobre as quais atuam
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❏ A atividade biológica dos grupos acila presentes em ésteres, amidas e
anidridos, deve-se às reações de acilação de que participam
❏ Essas reações estão presentes no mecanismo de ação de diversas classes
de fármacos, como os inseticidas organofosforados e antibióticos da classe
dos β-lactâmicos
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❏ As hidroxilas exercem dois efeitos farmacológicos principais: alteração das
propriedades físicas e modificação da reatividade química
❏ Alterações de propriedades físicas são encontrados nos antibióticos
poliênicos (nistatina), cujos grupos hidroxílicos lhes conferem alta
hidrofilicidade e, em determinados álcoois (etanol) e fenóis simples (cresol,
fenol, resorcinol), que devem sua atividade bactericida às propriedades
físico-químicas, já que são fármacos estruturalmente inespecíficos
❏ Modificação da reatividade química pode ocorrer através de pontes de
hidrogênio, já que as hidroxilas concorrem para a fixação do fármaco ao seu
receptor
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❏ Inúmeros são os fármacos que in vivo sofrem hidroxilação, podendo dar
produtos:
❏ (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos
❏ (b) mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem
nenhuma atividade
❏ (c) diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz
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❏ Tiol: composto organossulfurado que contém um grupo –SH
❏ Dissulfeto: uma ligação covalente simples resultante da junção de dois
grupos tiol
❏ Os grupos tiólicos têm a capacidade de:
❏ (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução
❏ (b) adicionar-se a ligações duplas, principalmente em compostos cetônicos
❏ (c) formar mercaptídios não-dissociados com metais pesados
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❏ O grupo éter apresenta propriedades polares, o átomo de oxigênio é
hidrofílico e os grupos hidrocarbônicos são lipofílicos, o que explica a
orientação dos éteres na interfase lipido-aquosa e sua ação biológica
❏ Os sulfetos diferem dos éteres por serem suscetíveis à oxidação a sulfóxidos
e sulfonas, grupos presentes em certos hipnóticos e vários agentes
antibacterianos
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❏ Sendo o receptor geralmente uma porção limitada de macromolécula, em
geral de natureza proteica, apresentará estrutura específica, não podendo
sofrer grandes alterações conformacionais
❏ As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica
semelhante contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no
espaço de maneira análoga. Essa disposição é de fundamental importância
para a interação do fármaco com o receptor
❏ São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor
quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre eles e
o aparecimento da ação medicamentosa
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❏ O volume molecular do ligante, as distâncias interatômicas e o arranjo
espacial entre os grupamentos farmacofóricos compõem aspectos
fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor
❏ Apesar do modelo chave-fechadura ser útil na compreensão dos eventos
envolvidos no reconhecimento molecular ligante-receptor, caracteriza-se
como uma representação parcial da realidade, uma vez que as interações
entre a biomacromolécula (receptor) e a micromolécula (fármaco)
apresentam características tridimensionais dinâmicas
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❏ A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros
fornece a melhor prova da existência de receptor. Ela pode ser atribuída a
três fatores:
❏ Diferenças na distribuição dos isômeros no organismo
❏ Diferenças nas propriedades da interação fármaco-receptor
❏ Diferenças na adsorção dos isômeros a uma superfície receptora
complementar
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❏ Estereoisômeros:
❏ são compostos que apresentam o mesmo
número e tipo de átomos, o mesmo arranjo de
ligações, mas diferentes estruturas
tridimensionais
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❏ Também chamados de isômeros ópticos, antípodas ópticos ou enantiomorfos
❏ São os estereoisômeros em que a disposição dos átomos ou grupos é tal
que os dois isômeros não podem ser superpostos
❏ Constituem imagens especulares um do outro e apresentam diferenças
semelhantes àquelas que existem entre luvas de mão direita e mão esquerda
❏ Embora muitos isômeros ópticos contenham centro assimétrico, essa não é
característica essencial para isomeria óptica
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❏ Apresenta propriedades físico-químicas idênticas, exceto pelo desvio do da
luz plano-polarizada
❏ Quando introduzidos num ambiente assimétrico, podem apresentar
propriedades físico-químicas diferentes, o que pode levar a diferenças na
farmacocinética e farmacodinâmica
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❏ A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos
dois enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles
❏ Por manifestarem diferenças nas atividades biológicas, os isômeros ópticos
têm sido largamente utilizados em pesquisas para determinar a natureza da
interação fármaco-receptor
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❏ São todos os estereoisômeros que não são enantiômeros, chamados
também de isômeros geométricos
❏ Apresentam diferenças nas propriedades físicas e químicas (PF, PE,
solubilidade, comportamento cromatográfico)
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❏ Diferente do que ocorre nos enantiômeros, nos isômeros geométricos os
grupos estão separados por distâncias diferentes, que facilitam ou dificultam
a interação com a superfície receptora e explica a diferença da ação
farmacológica
❏ trans-dietilestilbestrol é ativo, enquanto o isômero cis é inativo
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❏ Piutti em 1886
descreveu o
isolamento e
as diferentes
propriedades
gustativas dos
enantiômeros
do aminoácido
asparagina
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❏ A importância da configuração absoluta na atividade biológica permaneceu
obscura até a década de 60, quando, infelizmente, ocorreu a tragédia da
talidomida
❏ O enantiômero era oxidado formando espécies que reagem com nucleófilos
bio-orgânicos, induzindo teratogenicidade
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❏ Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos
estão na sua conformação preferida, mas isso não ocorre em todos os casos
❏ Daí a razão em determinar não só a configuração absoluta, mas também a
conformação preferida dos fármacos
❏ A conformação de um fármaco é estudada em quatro situações principais:
❏ Molécula isolada
❏ Molécula no cristal
❏ Molécula em solução
❏ Molécula no receptor
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❏ É evidente que os resultados
obtidos pelo uso de métodos
diferentes, e considerando as
moléculas em situações diversas,
frequentemente não são
concordantes
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❏ Easson e Stedman propuseram que o reconhecimento molecular de um
ligante com um único centro assimétrico pelo biorreceptor envolveria a
participação de ao menos três pontos
❏ Eutômero:
❏ enantiômero terapeuticamente útil de um fármaco, que apresenta maior
afinidade e potência pelos receptores-alvo
❏ Distômero:
❏ enantiômero ligante de menor afinidade pelo biorreceptor, denomina-se
distômero
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❏ As diferenças de atividade intrínseca de fármacos enantioméricos, possuindo
as mesmas propriedades fisico-químicas, excetuando-se o desvio do plano
da luz polarizada, é função da natureza quiral dos aminoácidos
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❏ Variações do arranjo espacial envolvendo a rotação de ligações covalentes
sigma, associadas a energias inferiores à 10 kcal/mol, caracterizam as
conformações
❏ Esse tipo particular de estereoisomeria de uma micromolécula endógena (p.
ex., dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina) ou exógena explica as
diferenças de atividade biológica, dependentes da modulação de diferentes
subtipos de receptores
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❏ Enantiômero
dextrorrotatório
apresenta
atividade como
antagonista
seletivo de
receptores
muscarínicos do
subtipo M1 500
vezes superior
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❏ A hipótese da existência de receptores surgiu por três características
notáveis da ação dos fármacos:
❏ Alta potência: conhecem-se fármacos que atuam em concentrações
muito baixas
❏ Especificidade química: prova desta são as diferenças de efeito
produzido por isômeros ópticos
❏ Especificidade biológica: exemplificada pela epinefrina, com efeito
acentuado sobre o músculo cardíaco e ação fraca sobre o músculo
estriado
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❏ Na maioria dos casos são segmentos de proteínas, muitas vezes são os
próprios centros ativos de enzimas, além dos que fazem parte de proteínas
não enzimáticas
❏ A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor
resulta numa sequência de alterações químicas ou conformacionais que
causam ou inibem reações biológicas
❏ A capacidade do fármaco adaptar-se ao receptor depende das
características estruturais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor
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❏ Fármacos estruturalmente específicos se ligam aos receptores mediante as
mesmas forças que operam nas moléculas simples, e essas forças são
também aquelas que estabilizam a estrutura da proteína
❏ A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição de
energia livre, e a quantidade de energia envolvida será tanto maior quanto
mais forte for a ligação
❏ Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são
relativamente fracas: iônicas, polares, ligações de hidrogênio, transferência
de carga, hidrofóbicas e van der Waals
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❏ Em ligações fracas, os efeitos produzidos são reversíveis, pois rompem-se
as ligações fármaco-receptor e o fármaco deixa de agir assim que diminui
sua concentração nos fluidos extracelulares
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❏ Resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas (1-10
kcal/mol)
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❏ Ligações de hidrogênio potencializam a força de interação
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❏ Interações íons-dipolo e dipolo-dipolo
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❏ evidências do
mecanismo catalítico da
enzima auxiliaram o
desenvolvimento de
fármacos antitrombóticos
capazes de atuar como
inibidores de
tromboxanos
❏ Dipolo-dipolo
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❏ Anéis aromáticos e heteroaromáticos que estão presentes nos fármacos
podem participar do processo de reconhecimento molecular por meio de
interações eletrostáticas do tipo dipolo-dipolo
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❏ O grupo de interações do tipo dipolo-dipolo vem crescendo em importância
na compreensão dos aspectos estruturais associados ao reconhecimento
ligante-receptor e no planejamento de novos candidatos a fármacos (1 a 5
kcal/mol)
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❏ Conhecidas como forças de dispersão de London, tipo de interação de van
der Waals (0,5 a 1 kcal/mol)
❏ Se caracterizam por interações múltiplas que, somadas, acarretam
contribuições energéticas significativas
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❏ Como as forças de
dispersão, as
interações hidrofóbicas
são individualmente
fracas (cerca de 1
kcal/mol) e ocorrem em
função da interação
entre cadeias ou
subunidades apolares
❏ PAF (fator de
agregação plaquetária)
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❏ Mais importantes ligações não-covalentes nos sistemas biológicos,
responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de α-hélices e
folhas β das proteínas
❏ F O N
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❏ São de elevada energia, ou seja, 77 a 88 kcal/mol
❏ Na temperatura comum dos sistemas biológicos ligações mais fortes do que
10 kcal/mol são dificilmente rompidas em processos não enzimáticos, os
complexos fármaco-receptores envolvendo ligações covalentes são
raramente desfeitos, culminando em inibição enzimática irreversível ou
inativação do sítio receptor
❏ Interação fármaco-receptor de natureza irreversível ou pseudoirreversível
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❏ Não é a mais adequada em função da potencial toxicidade oriunda da
reatividade dos grupos da estrutura do fármaco e também da irreversibilidade
decorrente da interação com o biorreceptor-alvo
❏ É extremamente frequente a ocorrência desse tipo de interação na estrutura
de fármacos quimioterápicos, incluindo antibacterianos, antiprotozoários,
antifúngicos e antitumorais, onde a inibição irreversível de alvo molecular do
patógeno causador da doença é desejável
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❏ Afirma que o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de
receptores ocupados pelo fármaco
❏ Essas interações são exemplificadas pela equação:
❏ O número de receptores ocupados depende da concentração do fármaco e
do número total de receptores, e a ação máxima corresponde à ocupação de
todos os receptores.
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❏ A teoria da ocupação apresenta vários erros, como:
❏ Ao contrário do que a teoria propõe, certos agonistas de uma dada
classe (como derivados da acetilcolina) jamais produzem resposta
máxima, por mais que se aumente a dose
❏ Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não
causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem aos
mesmos receptores
❏ Pelas incongruências, diversos autores forneceram diferentes explicações
para a obtenção desse resultado
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❏ A interação fármaco-receptor compreende duas fases:
❏ Complexação do fármaco com o receptor
❏ Produção do efeito
❏ Para que um composto químico apresente atividade biológica é que tenha,
afinidade pelo receptor e também atividade intrínseca ou eficácia, que seria a
medida da capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito
biológico
❏ A análise matemática mostrou que a ação dos fármacos não pode ser
explicada por modelos simples de ocupação de receptor
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❏ Hipótese de que existem dois centros no receptor farmacológico:
❏ Específico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do
agonista
❏ Inespecífico ou não-crítico, que se complexa principalmente com os
grupos apoiares do antagonista
❏ Segundo a teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro
específico por ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também
por interações hidrofóbicas e forças de van der Waals
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❏ Hipótese é de que a ativação dos receptores é proporcional não ao número
de receptores ocupados, e sim ao número total de encontros do fármaco com
o seu receptor por unidade de tempo
❏ A atividade farmacológica seria função somente da velocidade de associação
e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores, e não da
formação do complexo fármaco-receptor
❏ Nos agonistas as velocidades de associação e dissociação são rápidas (a
última mais rápida que a primeira), com produção de vários impulsos por
unidade de tempo. Em antagonistas, a velocidade de associação é rápida,
mas a de dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica
121
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❏ As características de complementaridade rígida do modelo chave-fechadura
de Fisher limitam, por vezes, a compreensão e a avaliação do perfil de
afinidade de determinados ligantes por seu sítio molecular de interação,
podendo induzir a erros no planejamento estrutural de novos candidatos a
fármacos
❏ Koshland introduziu os aspectos dinâmicos que governam o reconhecimento
molecular na sua teoria do encaixe induzido, propondo que o acomodamento
conformacional recíproco no sítio de interação constitui aspecto fundamental
na compreensão de diferenças na interação fármaco-receptor
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❏ Koshland sugeriu que o centro ativo de uma enzima não precisa ter
necessariamente topografia complementar à do substrato, mas adquire essa
topografia somente após interagir com o substrato que lhe induz tal alteração
conformacional
❏ Ele admitiu que o centro ativo da enzima é flexível, plástico ou elástico, e não
rígido, pode ser deformado ou alterado, mas tem também a capacidade de
voltar à forma original
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❏ Deve-se considerar que
pequenas alterações
estruturais em compostos
de uma série congênere
podem promover grandes
mudanças no perfil de
interação com o
biorreceptor-alvo
❏ A interação deve ser
imaginada como uma
colisão entre dois objetos
flexíveis
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❏ Geralmente atuam ao nível molecular por um dos seguintes mecanismos:
❏ Ativação ou inibição de enzimas
❏ Supressão da função gênica
❏ Antagonismo metabólico
❏ Quelação
❏ Modificação da permeabilidade das membranas biológicas
❏ Ação inespecífica
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❏ Ativação:
❏ Os fármacos que podem fornecer íons inorgânicos:
❏ O íon pode interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que
este a inative
❏ O íon pode interagir diretamente com a enzima e alterar a
conformação e a carga no sentido de ativá-la
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❏ Inibição:
❏ A inibição produzida por fármacos pode ser reversível ou irreversível.
❏ Há dois tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva
❏ Inibição competitiva é aquela em que o fármaco compete com o substrato
pelo mesmo sítio da enzima com a qual se combina reversivelmente
❏ As concentrações do substrato e do fármaco são de fundamental
importância, pois delas dependerá o grau de inibição
❏ Na presença de excesso de substrato o fármaco é deslocado do receptor,
que passa a ser ocupado pelo substrato
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❏ Inibição não-competitiva é quando o fármaco combina-se com a enzima ou
com o complexo enzima-substrato em um sítio diferente daquele ao qual o
substrato é atraído❏ Não sendo afetada pela concentração do substrato, tal inibição depende
unicamente da concentração do fármaco
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❏ São principalmente quimioterápicos, como antibióticos, fungicidas,
antimaláricos, tripanomicidas, antineoplásicos e alguns antivirais
❏ Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como:
❏ Inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos
❏ Inibidores da síntese proteica
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❏ São muitas as substâncias
químicas que manifestam
potente atividade como
inibidores da biossíntese
dos ácidos nucléicos, mas
poucas são empregadas
na terapêutica como
quimioterápicos porque
são altamente tóxicas
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❏ Há vários tipos de antagonismo: químico, funcional, fisiológico e metabólico
❏ O antagonismo químico consiste em uma reação química entre o
antagonista e o agonista, produzindo:
❏ Complexo relativamente inerte
❏ Complexo com atividade fisiológica diminuída
❏ O antagonismo funcional é aquele entre dois agonistas que atuam sobre o
mesmo sistema enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento
de uma determinada resposta celular
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❏ Estreitamente relacionado ao antagonismo funcional, o antagonismo
fisiológico é também antagonismo entre dois agonistas, mas exercem
efeitos opostos mediante atuação em sistemas celulares diferentes, como a
epinefrina e acetilcolina
❏ No antagonismo metabólico não ocorre reação química direta entre o
metabólito e o seu antagonista, que é análogo estrutural do metabólito e inibe
a ação deste competindo pelo mesmo receptor celular
❏ Inúmeros são os fármacos que devem a sua ação farmacológica ao fato de
se assemelharem estruturalmente a metabólitos celulares normais e
poderem, por isso, tomar o seu lugar nos sistemas biológicos sem causar o
mesmo efeito
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❏ Antimetabólitos clássicos são aqueles que apresentam nítida semelhança
com o metabólito, pois resultam da substituição de apenas um ou dois
átomos ou grupos de metabólitos essenciais
❏ Atuam tomando o lugar de metabólitos essenciais nos processos bioquímicos
dos organismos vivos através da complexação com o centro ativo de
enzimas
❏ Geralmente desempenham o papel de substratos de enzimas, mesmo na
presença deles, mas o produto intermediário ou final é anômalo
135
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❏ Antimetabólitos não-clássicos são aqueles que apresentam semelhança
pequena com o metabólito, e resultam de grandes modificações moleculares
do metabólito normal
❏ Essas modificações produzem alterações favoráveis nas propriedades físico-
químicas ou farmacológicas do composto, tais como solubilidade, coeficiente
de partição, ionização, absorção, distribuição e estabilidade metabólica
❏ Deve-se preservar uma semelhança mínima ao metabólito essencial daquela
parte da molécula que se liga ao receptor
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❏ São as substâncias que possuem a propriedade de combinar-se com um íon
metálico através da doação de pares eletrônicos e assim formar compostos
anelares, ou quelatos, geralmente de cinco ou seis membros
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❏ Vários fármacos formam quelatos e devem sua ação biológica por essa
propriedade, como ácido salicílico, histamina e tetraciclina
❏ Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química
Farmacêutica:
❏ Destruição do microrganismo parasito por quelação de metais essenciais
❏ Inibição de determinados metais e enzimas metálicas para estudar as
funções dos metais e das enzimas em meios biológicos
❏ Retirada de metais indesejáveis dos organismos vivos
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❏ Diversos fármacos atuam sobre membranas celulares, modificando a sua
ação fisiológica e produzindo efeitos farmacológicos
❏ Neste grupo estão compreendidos os fármacos de aplicação tópica, como
antissépticos e alguns antibióticos
❏ Há diversos mecanismos de transporte de substâncias através das
membranas celulares: difusão passiva, transporte ativo e difusão facilitada
❏ Alguns fármacos devem sua ação à interferência com um ou mais destes
mecanismos
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❏ É uma das ferramentas de prognóstico mais importantes para se facilitar a
descoberta e o desenvolvimento de fármacos para uso oral nos últimos anos
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❏ Vários grupos vêm tentando identificar pela análise sistemática de bancos de
dados, propriedades estruturais que possam identificar compostos oralmente
ativos nos estágios iniciais do processo de desenvolvimento de fármacos
❏ peso molecular < 500 Da
❏ presença de número ≤ 5 grupos doadores de ligação de hidrogênio;
❏ presença de número ≤ 10 grupos aceptores de ligação de hidrogênio;
❏ Log P calculado ≤ 5
❏ Essas regras dão uma estimativa de adequabilidade das propriedades físico-
químicas e estruturais de novas substâncias bioativas
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