TRABALHO DE GENÉTICA ORIGINAL (Salvo Automaticamente)

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FACULDADES PEQUENO PRÍNCIPE
CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICINA
Aspectos genéticos da Esclerose Lateral Amiotrófica
Gene SOD1 Cromossomo 21
Curitiba - PR
2019
ROBERTA DE PAULA FERREIRA
Aspectos genéticos da Esclerose Lateral Amiotrófica
Gene SOD1 Cromossomo 21
Trabalho apresentado como requisito parcial de avaliação da disciplina de genética, para aprovação no Curso de Graduação em Biomedicina, Faculdades Pequeno Príncipe – FPP.
Orientadora: Prof. Me. Janaína Câmara 
Curitiba - PR
2019
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO .......................................................................
REVISÃO DE LITERATURA................................................. 
ASPECTOS GERAIS DA ETIOPATOGENIA DA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
2.2. ETIOPATOGENIA RELACIONADO A ELA FAMILIAR – CROMOSSOMO 21
2.3. INCIDÊNCIA PATOLÓGICA
2.4 SINTOMAS
2.5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................
REFERÊNCIAS
INTRODUÇÃO
A Esclerose lateral amiotrófica (ELA) ou doença de Lou Gehring constitui um grupo heterogêneo de doenças degenerativas neuromusculares, a qual possui a maior incidência populacional dentre as diversas doenças do neurônio motor (DNM) (ZATZ; NETO, 2005). A designação dada a ELA caracteriza sua patogênia, assim sendo Esclerose Lateral conceituando a cicatrização e endurecimento da porção lateral medular e Amiotrófica como o enfraquecimento muscular, ambos causados pela apoptose celular.
 A ELA familiar (ELAf), definida pelo gene SOD1 é uma doença autossômica dominante sem cura, causada por uma mutação no código genético, induzindo o acúmulo de glutamato na enzima superóxido dismutase ou SOD1 e estimulando a apoptose dos neurônios motores superiores (NMS) e inferiores (NMI) (MITNE-NETO, 2009); (Cavaco, 2016).
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1. ASPECTOS GERAIS DA ETIOPATOGENIA DA ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) também conhecida como doença de Charcot ou doença de Lou Gehring, é definida e classificada de acordo com Zanoteli et al., (2004), como uma doença multifatorial neurodegenerativa rara, isto é, um distúrbio genético que se manifesta pela interação de genes e componentes ambientais.
Cassemiro e Arce (2003) e Majoor-Krakauer et al. (2003) também supõem a relação gene-ambiente como danos por estresse oxidativo; acúmulo de proteínas; morte celular por lesão autoimune nos canais de cálcio; infecção viral, disfunção das mitocôndrias e dos mecanismos de transporte axonal e a neurotoxicidade pelo glutamato, sendo a principal circunstância. 
Alguns estudos já sugeriram também, que a ELA pode ser uma doença autoimune. A literatura diz que as células da micróglia reconhecem antígenos presentes nos 11 neurônios, ativando os linfócitos T CD4+, diferenciação de linfócitos B e a produção de imunoglobulinas específicas contra auto antígenos. (PALLOTTA; ANDRADE, 2009).
Logo Pasinelli et al. (2006) cita que a etiologia pode ser considerada devido á alterações funcionais celulares encontradas nas células motoras em pacientes com ELA. De acordo com Majoor-Krakauer et al. (2003) a síntese do glutamato no líquido cefalorraquidiano (LCR), durante a degeneração da doença, apresenta um excesso de glutamato, diminuindo a receptação do aminoácido no cérebro e na medula espinhal favorecendo a excitotoxicidade nos neurônios promovida por este neurotransmissor, por serem vulneráveis á ele.
De acordo com Boillée; Velde; Cleveland (2006) outra circunstância seria a mutação da enzima que catalisa superóxido-dismutase (SOD-1), no qual aumenta os radicais livres e com isso ocorre apoptose dos neurônios.
De acordo com Xerez (2008) e Kobayashi et al. (2011) a ELA se caracteriza por não ter uma etiologia determinada, sendo sustentada por hipóteses de lesões ocorridas no corpo dos neurônios motores superiores (NMS), localizadas na parte frontal do cérebro (córtex motor) estendendo-se até a extremidade superior medular, e neurônios motores inferiores (NMI), estendendo-se da medula espinal para o tronco e membros. Estes, sendo responsáveis pela conexão entre o sistema nervosos e os músculos voluntários. Isso faz com que os neurônios não enviem impulsos elétricos uns aos outros, impedindo a comunicação entre os músculos voluntários, gerando a atrofia e fraqueza muscular, se iniciando na região dos dedos, mãos, antebraços e braços (Tudo sobre ELA, 2001); (Anequini et al., 2006); (Cavaco, 2016).
2.1.2. ETIOPATOGENIA RELACIONADO A ELA FAMILIAR - CROMOSSOMO 21
De acordo com Magalhães, Zatz (2006) a ELAf ou herdada foi a primeira etiologia estudada pela comunidade científica, representando 5% e 10% dos casos. O paciente enquadrado nesta classe de ELA apresenta, pelo menos, uma pessoa afetada na família, considerada assim uma herança autossômica dominante (LEITE; SILVA; CROZARA, 2015).
 Na ELA familiar ocorre uma mutação na enzima Cu-Zn superóxido dismutase ou gene SOD1, localizada no braço longo do cromossomo 21q22.1, responsável pela conversão do superóxido em oxigênio molecular e peróxido de hidrogênio por um íon cobre (LIMA; GOMES, 2010). Segundo a associação Pró-Cura da ELA (2014) o que define é a mutação enzimática causando depósitos anormais de proteínas envolvendo outras proteínas necessárias para a manutenção celular, se tornando um componente tóxico. Em pacientes que apresentam causa genética, cerca de 20% advém desse fator e dessa mutação. (GODINHO, 2013).
O gene SOD1 é composto de cinco unidades codificadoras de proteínas denominadas éxons (Pasinelli et al., 2006). Segundo Alves (2011) estudos científicos apontam que todos os afetados pela ELA ligada ao cromossomo 21 possuem uma mutação em pelo menos dois dos cinco exons, e isso pode relacionar a instabilidade genética com a lesão do radical livre dos neurônios motores dispondo da atrofia progressiva dos mesmos.
Pelo erro na colocação do aminoácido na sequência de bases nitrogenadas no código genético, a enzima SOD1 estimula o acúmulo intracelular de radicais superóxido obstruindo o complexo de eliminação de detritos celulares e proteínas danificadas, levando á sobrecarga funcional nos proteossomos e lisossomos, estruturas responsáveis pela “coleta” destes resíduos celulares, e a apoptose celular (ASSOCIAÇÃO PRÓ-CURA DA ELA, 2017)
2.1.3. INCIDÊNCIA PATOLÓGICA
Em geral, a ELA afeta a população masculina entre 40 e 80 anos, tendo uma incidência mundial variante de 3 e 8 casos por 100.000 habitantes, sendo diagnosticado por 2 casos por ano. No Brasil, mais de 12 mil pessoas já foram identificadas com a patologia (PEREIRA, 2006); (Ministério da Saúde, 2015).
De acordo com Xerez (2008) a relação entre a incidência por gênero varia de 1,2 a 1,6, sendo sempre maior no gênero masculino e em grupos de cor branca. 
2.1.4 SINTOMAS
Os pacientes com mutações no gene SOD1 têm o início dos sinais e sintomas nos membros inferiores. O curso clínico não é uniforme entre as famílias, dependendo do tipo de mutação em diferentes regiões de um mesmo éxon (Kim et al., 2003).
Os sintomas característicos do comprometimento dos neurônios superiores (NMS) são a desnervação dos músculos afetados, hiporreflexia, fasciculações seguido de atrofia muscular, hipotonia progressiva, fadiga e câimbras (MajoorKrakauer et al., 2003). Quando os neurônios motores bulbares estão envolvidos, têm-se alterações na fala, mastigação e deglutição (Brown, 2001). A ELA geralmente afeta os músculos dorsiflexores antes dos flexores plantares, resultando na queda progressiva do pé (Anequini et al., 2006).
2.1.5 DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
O quadro clínico de um paciente portador da ELA é invariavelmente fatal, não havendo ainda a cura, tendo uma sobrevida dentro de 2 a 5 anos desde seu diagnóstico até o momento do óbito. Geralmente o estágio finalresulta de uma complicação relacionada com paralisia motora, como a insuficiência respiratória, associada com ou sem pneumonia, ou parada cardiopulmonar (NETTINA, 2007); (PEREIRA, 2006).
Quando a doença está em estágio inicial, o diagnóstico pode não ser possível. A confirmação necessita de um período de observação para realmente caracterizar a natureza progressiva e excluir diagnósticos alternativos. (ARMON, 2018)
Para o diagnóstico e o estudo da patologia são necessários alguns exames laboratoriais e de imagens cerebrais como a creatina cinase, triagem para metais pesados, provas de função tireóide, exame do líquido cefalorraquidiano, ressonância magnética, tomografia computadorizada e eletromiografia (NETTINA, 2007).
Segundo Wuolikainen et al. (2011) a única forma farmacoterapêutica prescrita para fornecer algum efeito terapêutico para o tratamento dos pacientes é o Rilutek®, com o princípio ativo riluzol, fármaco antagonista que atua nos canais de cálcio promovendo o bloqueio da liberação do glutamato.
Além do tratamento com uso farmacológico, tratamentos não farmacológicos como controle respiratório e nutrição entérica assumem grande importância nas estratégias terapêuticas dos pacientes da ELAf. Problemas relacionados ao sistema respiratório como a insuficiência respiratória consequência do enfraquecimento de músculos respiratórios como diafragma, intercostais e abdominais; e por conta da disfagia, acarretando consequências funcionais como a perda de peso e desnutrição pela diminuição da ingestão nutricional adequada, os pacientes portadores dessa doença necessitam de tratamentos complementares para o alívio e bem-estar pessoal. (CAVACO, 2016).
Ademais, como um método de achados clínicos, a Federação Mundial de Neurologia (WFN) desenvolveu um algoritmo que combina casos eletrofisiológicos, onde é analisado o número de segmentos corporais que demonstram sinais do neurônio motor superior (NMS) – fraqueza leve, espasticidade e reflexos anormalmente rápidos - e do neurônio motor inferior (NMI) onde há fraqueza progressiva, perda de reflexos e tônus muscular. (ARMON, 2018)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
	Como visto, a ELA é uma doença agressiva que possui desenvolvimento rápido e oferece pouco tempo de vida á seus portadores. Por sua alta complexidade, juntamente com os altos índices de pacientes afetados por ELA e a seus limitados estudos acerca da cura, nas últimas décadas, ampliou-se significativamente os estudos genéticos e o progresso das técnicas na área de biologia molecular e na área da física na saúde. Estes estudos puderam identificar mais de 20 novos genes e criar um modelo matemático que permite simular no computador as alterações que ocorrem nos neurônios motores de portadores da esclerose lateral amiotrófica (ELA), aumentando assim as esperanças na busca da cura. 
REFERÊNCIAS 
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