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1 Farmacologia EMENTA A Farmacologia propõe noções dos fatores modificadores da cinética e da dinâmica dos medicamentos de uso clínico, e oferecerá aos alunos noções sobre os principais grupos de medicamentos prescritos nas diferentes especialidades clínicas. 2 FARMACOLOGIA OBJETIVOS GERAIS: A disciplina deverá proporcionar: 1) conhecimentos fundamentais gerais de Farmacologia, capacitando o estudante ao atendimento do paciente que faz uso de medicamento(s); 2) e sua relação de benefício no tratamento das diferentes patologias, e noções dos diferentes grupos farmacológicos usados na terapêutica medicamentosa. FARMACOLOGIA OBJETIVOS ESPECÍFICOS O aluno, ao final do curso, deverá estar apto a discorrer sobre a farmacocinética, mecanismos de ação, usos terapêuticos, efeitos colaterais e toxicidade, interações medicamentosas além de alertar quanto ao mau uso ou abuso de medicamentos. Assim, o aluno deverá ter condições de orientar, de maneira consciente e correta a utilização dos medicamentos, dialogando com a comunidade e outros profissionais da área da saúde. 4 FARMACOLOGIA • Descrição das atividades: • Apresentação do conteúdo programático, discussão sobre a importância da disciplina na formação do farmacêutico, apresentação das formas de avaliação, provas e exercícios, apresentação da bibliografia básica. Introdução à farmacologia: histórico, referências importantes, definições. • Revisão conceitos da divisão da farmacologia. • Revisão Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo (SNA): Fármacos colinérgicos de ação direta e indireta, anticolinérgicos, farmacologia da junção neuromuscular. • Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo (SNA): Fármacos adrenérgicos e anti-adrenérgicos 5 FARMACOLOGIA • Fármacos de ação no sistema nervoso central (SNC) - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos: • Epilepsia e antiepiléticos. • Anticonvulsivantes e relaxantes musculares de ação central. • Hipnóticos e Ansiolíticos • Antidepressivos/ Estabilizadores de Humor (Lítio) 6 FARMACOLOGIA 7 FARMACOLOGIA • Fármacos de ação no SNC: Antipsicóticos - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos. • Estimulantes de ação central - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos • Fármacos de ação no SNC: Tratamento Farmacológico de doenças neurodegenerativas como Mal de Alzheimer e Mal de Parkinson - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos. • Analgésicos opióides e Anestésicos locais e gerais - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos. • Gases terapêuticos: O2, CO2, NO e He 8 FARMACOLOGIA • Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios não esteróides (AINES) – inespecíficos e inibidores seletivos de COX2 - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos, síndrome de Reye. • Antiinflamatórios esteróides (corticóides) - mecanismos de ação, principais utilizações terapêuticas, principais efeitos adversos, síndrome de Cushing. • Diuréticos: Osmóticos, Tiazídicos, de Alça, Poupadores de Potássio. 9 FARMACOLOGIA • Fármacos usados no tratamento da hipertensão e hipotensão • Fármacos usados no tratamento da Insuficiência cardíaca. • Fármacos usados no tratamento da Angina. • Fármacos usados no tratamento de arritmias cardíacas • Fármacos usados no tratamento de dislipidemias. • Fármacos anticoagulantes, trombolíticos e antiplaquetários Bibliografia Básica GOODMAN e GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill,AMGH, 1996/2010. HARVEY, R.A.; CHAMPE, P.C. Farmacologia ilustrada. 2.ed./5. ed. Porto Alegre: Artmed, 1998/2013. RANG, H.P.; DALE, M. M.: RITTER, J. M. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. Complementar CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia moderna. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005/2014. (Biblioteca Digital Minha Biblioteca) FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998/2015. 10 FARMACOLOGIA I KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. São Paulo: McGraw-Hill, 2003/2014. (Biblioteca Digital Minha Biblioteca) SILVA , Penildon. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002/2010. (Biblioteca Digital Minha Biblioteca) SANTOS L; TORRIANI MS; BARROS E. Medicamentos na prática da farmácia clínica. Porto Alegre: Artmed, 2013. Biblioteca Digital Minha Biblioteca FRANCO, A. S.; KRIEGER, J. E. Manual de farmacologia. Barueri: Manole, 2016 GOLAN, A. H. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. LÜLLMAN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7.ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. WELLS, B. G.; DIPIRO, J. D.; SCHWINGHAMMER, T.L.; E DIPIRO, C.V. Manual de Farmacoterapia. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. 11 12 Vamos fazer alguns acordos??? O QUE FAZER... ➢ Chegar no horário ➢ Ficar até o final da aula! ➢Respeito às datas para entrega de trabalhos. ➢ Chamada ➢Liberdade para perguntas (Pedir licença!!! Bom senso!!!) ➢ Importância da participação durante a aula; ➢ PROIBIDO conversas paralelas. ➢ PROIBIDO uso de celular, exceto quando solicitado. ➢ PROIBIDO uso de fone de ouvido, entre outros. ➢ PROIBIDO uso de máquina fotográfica. ➢ PROIBIDO lanchar durante a aula. ➢ PROIBIDO COLAR. O QUE NÃO FAZER... •Farmacologia= pharmakon + logus 15 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I Estudo do mecanismo pelo qual a função dos sistemas vivos é afetada por agentes químicos. HISTÓRIA Período empíricoà Pré-História (1600 A.C) • Dedutivo • Doenças eram consideradas “castigos” • Uso de larvas, metais pesados Período Científicoà Á Partir do século XIX (1847) ▪ Conhecimento de fisiologia, bioquímica, fisiopatologia ▪ Teorias que explicam surgimentos de doenças ▪ Farmacologia se tornou ramo de estudo científico 16 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I Para estudar a ação dos fármacos no organismo (células ou órgãos) é necessário conhecimento detalhado dos mecanismos bioquímico e fisiológicos normais 17 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I Sucesso terapêutico do tratamento de doenças depende de vários fatores que dependem de bases farmacológicas que permitam a escolha correta do medicamento. Quais fatores são esses??? Os efeitos dos medicamentos podem ser: Terapêuticos x Tóxicos 18 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I ✓Droga ✓Fármaco ✓Remédio ✓Medicamento 19 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA ✓Forma farmacêutica ✓Princípio ativo ✓Nome químico ✓Dose ✓Dose letal ✓Dose máxima ✓Dose mínima ✓Dose tóxica ✓Posologia ✓Pró-droga ✓Farmacopeia ✓Latrogenia ✓Placebo 20 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA A FARMACOLOGIA É DIVIDIDA EM: ➢Farmacocinética ➢Farmacodinâmica ➢Farmacoterapia 21 A fim de tornar os efeitos das drogas cada vez mais previsíveis, os farmacologistas tentam quantificar todas as fases da interação droga-organismo. INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I FARMACOCINÉTICA 22 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA I Área que estuda o efeito de uma determinada droga (fármaco) em seu tecido-alvo Estudo do local e mecanismo de ação Efeitos terapêuticos e tóxicos Base para Farmacoterapia Caminho que a droga faz no organismo. Não é o estudo do seu mecanismo de ação! Área que estuda todas asetapas que a droga percorre desde a administração até a excreção. Que etapas são estas? FARMACODINÂMICA 23 PENSEM JUNTOS NOVAMENTE!! FARMACOLOGIA I 24 FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA •As moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das moléculas dos constituintes celulares que os dois interajam quimicamente de tal modo que a função desses últimos seja alterada. A ação das drogas dependem da concentração no sítio de ação (receptor) FARMACOCINÉTICA - Componentes A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra- vascular para o extra- vascular) METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A ➔ Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo FARMACOCINÉTICA - Componentes A - D - M- E ABSORÇÃO : processo que acontece com a droga até que ela entre na circulação sistêmica DISTRIBUIÇÃO: dispersão da droga pelo organismo (do espaço intra- vascular para o extra- vascular) METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO) é a transformação da droga “mãe” em outros compostos. Droga A ➔ Droga B (mais polar) EXCREÇÃO: da droga do organismo • Todas as fases ocorrem com a passagem do fármaco pelas membranas celulares. FARMACOCINÉTICA - Componentes A - D - M- E 29 Como as drogas alcançam a circulação sistêmica? 30 Vias de Administração Vias de Administração Parenteral Característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade que o princípio ativo alcança a circulação sanguínea geral, a partir do seu local de administração. 32 Curva de Biodisponibilidade 33 ➢ Hidrofílicos ➢ Lipofílicos Tempo de Meia Vida ▪Duração dos efeitos do fármaco; ▪Tempo em que as concentrações plasmáticas são reduzidas em 50%; ▪Acúmulo; 35 36 37 38 39 Ocorre a movimentação dos fármacos nas membranas plasmáticas das células para que eles atinjam seu tecido alvo (sistemas de transporte) O que acontece para as drogas serem absorvidas? 40 Processos Farmacocinéticos 42 43 Membrana Celular: A membrana celular reveste toda a célula. Sua função é separar o meio externo do meio interno celular. Sua formação é 45% de proteínas, 27% de fosfolipídeos, 25% de colesterol e uma pequena porção de carboidratos. Difusão Simples: Neste processo o fármaco entra para o interior da célula através do processo de osmose devido as diferenças de concentração do meio externo e interno da célula. Transporte especializado: Quando um fármaco chega em contato com a membrana plasmática, ele é absorvido (acoplado) por moléculas transportadoras presentes na própria membrana celular na qual funcionam como um transportador para o interior da célula. Canais aquosos: A água está presente em grande quantidade no organismo. Assim, fármacos que são solúveis em água penetram no interior das células por este modo (capilares fenestrados). Canais Iônicos: Dependendo da carga iônica (elétrica), o fármaco podem sofrer transformação molecular e assim podem passar pela membrana plasmática para o interior da célula, onde em seguida retorna em sua composição. Pinocitose: O fármaco ao atingir a membrana plasmática acoplam e formam uma vesícula, na qual entram para o citoplasma celular. 49 Propriedades físico-químicas que interferem na absorção das drogas • Lipossolubilidade: solubilidade da droga na bicamada lipídica das membranas biológicas, permitindo fácil travessia por mecanismo de difusão passiva. • Hidrossolubilidade: que só permite a absorção quando existem, nas membranas, sistemas transportadores específicos ou canais ou poros hidrofílicos 50 • Estabilidade química da molécula da droga • Peso molecular: tamanho e volume da molécula da droga • Carga elétrica da molécula da droga (polaridade, ionização, pH do meio) • Forma farmacêutica em que a droga é administrada • Velocidade de dissolução da droga, quando administrada por via oral, compatibilidade com as secreções gastrintestinais. 51 Propriedades físico-químicas que interferem na absorção das drogas Concentração da droga no local de absorção dependerá de: • constante de dissociação iônica da droga (pk) • pH do meio • coeficiente de partição gordura-água da parte não ionizada da droga. O coeficiente de partição indica a distribuição e equilíbrio da droga, na fase lipídica e aquosa dos sistemas biológicos. 52 Em resumo: 53 pH e ionização 54 Qual é um importante fator que interfere na passagem das drogas pelas membranas das células? Como a maioria das drogas penetram nas células? • As drogas são normalmente ácidas ou bases fracas presentes em solução • Ocorrem tanto na forma ionizada quanto na forma não ionizada • Suas duas formas variam de acordo com o pH do meio. 55 pH e ionização AB A++ B- Solução aquosa Não ionizada Ionizada lipossolúvel Bem absorvida ➢ Bases fracas têm boa absorção em pH alcalino ➢ Ácidos Fracos têm boa absorção em pH ácido ➢O grau de ionização da droga depende do pka da droga e pH do meio 56 Equação de HENDERSON-HASSENBACH Bases fracas Ácidos fracos pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado Consequências do pH e ionização ✓A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária tem o efeito contrário ✓ O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma ✓ A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade 57 ✓ A ionização não só afeta a velocidade com que os fármacos permeiam membranas, mas também a distribuição no estado de equilíbrio estável das moléculas do fármaco entre os compartimentos aquosos, quando há diferenças de pH entre eles ✓A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas. ✓Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no plasma ✓Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos tecidos 58 Consequências do pH e ionização Exemplificando 59 Aspirina Ácido fraco pka = 3,5 pKa = pH + log [ NI ] [ I ] 3,5 = 1,5 + log [ NI ] [ I ] log [ NI ] = 3,5 - 1,5 [ I ] log [ NI ] = 2 [ I ] [ NI ] = 102 = 100 [ I ] 1 Considerar: pH do estômago 1,5 a 3,0 pH do intestino 6,5 pH 1,5 Adaptado do livro Farmacologia Rang Dale 6ª Ed Exemplificando 60 Aspirina Ácido fraco pka = 3,5 pKa = pH + log [ NI ] [ I ] 3,5 = 6,5 + log [ NI ] [ I ] log [ NI ] = 3,5 - 6,5 [ I ] log [ NI ] = 3 [ I ] [ NI ] = 103 = 1000 [ I ] 1 Considerar: pH do estômago 1,5 a 3,0 pH do intestino 6,5 pH 1,5 Adaptado do livro Farmacologia Rang Dale 6ª Ed 61 pKa de alguns fármacos DISTRIBUIÇÃO É o transporte do fármaco pelo organismo; O fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares; Depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco. PERFUSÃO SANGUÍNEA Fonte: Golan, D.E., Jr, A. H. T., Armstrong, E. J., Armstrong, A. W. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia..Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014. É o volume de sangue que determinado tecido ou órgão recebe do coração. ↑ Perfusão ↑ Distribuição PARÂMETROS AVALIADOS Ligação às proteínas plasmáticas (LPP); Ligação aos tecidos; Redistribuição; Volume de distribuição. • Afeta a distribuição; • Equilíbrio entre fármaco livre e ligado; • Ligação depende: 1.Concentração do fármaco; 2.Afinidade pelas proteínas; 3.Número dos locais de ligação do fármaco. / Ligação às proteínas plasmáticas (LPP) • Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que nos líquidos extracelulares e sangue. • Tecido adiposo: reservatório para fármacos lipossolúveis. • Prolonga a ação do fármaco no tecido ou em locais distantes. Ligação aos tecidos Volume de distribuição • O volume de distribuição é uma extrapolação do volume com base na concentração de fármaco no plasma, não se trata de volume físico. ➢ Volume de líquido que seria necessário para conter a dose do fármaco (Q) em uma concentração igual à plasmática (Cp). • ↓Vd = fármacos ficam retidos no compartimento vascular • ↑ Vd = fármacos que sofrem ampla distribuição em músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não vasculares. Fonte: Rang, H.P., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. Elsevier, 8ª Edição, 2016. Volume de distribuição Fonte: Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor,A.J. Farmacologia Básica e Clínica. Mcgraw-Hill, 12ª Edição, 2014. Volume de distribuição. Distribuição dos Fármacos em Diferentes Compartimentos Corporais • O fármaco se redistribui para outro tecido. • É um fator importante para a cessação do efeito farmacológico. Redistribuição; BARREIRAS FISIOLÓGICAS Hematoencefálica • Camada contínua de células endoteliais unidas por junções estreitas. • Fármacos lipossolúveis, apolares, tamanhos reduzidos, coeficiente de partição óleo/água Placentária • Lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e grau de ionização • Plasma fetal é mais ácido que o materno (pH 7,0 - 7,2). • Aprisionamento iônico para fármacos básicos. INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS Distribuição 1. Fluxo Sanguíneo; 2. Ligação tecidual; 3. Ligação às proteínas plasmáticas; 4. Transporte ativo para o local de ação. Vamos continuar nossos estudos em Farmacocinética? 73 Biotransformação ▪Alteração química que o fármaco sofre no organismo (Metabólito); ▪Moléculas apolares (lipossolúveis) são transformadas em moléculas polares (hidrossolúveis) mais fáceis de serem excretadas pela via renal; ▪Fase I e Fase II. Biotransformação •Reações da fase I ▪Catabólicas; ▪Oxidação, redução ou hidrólise; ▪Se tornam mais tóxicos que o fármaco original; ▪Metabolismo hepático; ▪Enzimas CYP e P450; Biotransformação •Reações da fase II ▪Anabolismo; ▪Conjugação; ▪Resultado da fase I; ▪Farmacologicamente inativo; ▪Eliminação na urina e bile; Biotransformação • Pré-Fármacos • Metabolismo de primeira passagem; • Pró-Fármacos • Metabólitos farmacologicamente ativos Excreção ➢Órgãos envolvidos: ▪Rins; ▪Pulmões; ▪Glândulas (sudoríparas, lacrimais, mamária); ▪Tubo digestivo (fezes e bile). Sistema Circulatório: O sistema circulatório tem duas funções: transportar substâncias para as células e também retirar do meio externo da célula o material excretado pela membrana plasmática. Excreção Excreção Eliminação: Quando o fármaco residual é transportado para fora do sistema circulatório é necessário ser excretado para fora do corpo. Principais: Renal e Hepática Secundárias: Pulmonar; Intestinal; Cutânea; Salivar; Lacrimal Exocitose: O material excretado pelo interior da célula forma uma vesícula, na qual é transportada para a membrana plasmática e em seguida liberada para o meio externo. Excreção ▪Modo de ação dos fármacos; ▪Evento resultante da interação do fármaco com seu receptor ou outros sítios primários de ação. Interações Fármaco-Receptor • Agonista: ativam o receptor. • Antagonista: não produzem ativação. Interações Fármaco-Receptor Afinidade: Tendência de se ligar ao receptor. Eficácia: Tendência de ativar o receptor Fármacos de alta potência, exibem alta afinidade pelos receptores. Interações Fármaco-Receptor • Resposta máxima Agonista Total • Resposta submáxima Agonista Parcial • Desativa o receptor Agonista Inverso Interações Fármaco-Receptor Modulação Alostérica • Local de ligação do agonista (ortostérico) • Outros locais de ligação (alostéricos) • Os fármacos podem influenciar a função do receptor de várias maneiras aumentando ou diminuindo a afinidade dos agonistas pelo local de ligação do agonista modificando a eficácia, ou produzindo eles mesmos uma resposta. Interações Fármaco-Receptor Interações Fármaco-Receptor Interações Fármaco-Receptor Agonista Total: Resposta Máxima Parcial: Reposta submáxima Inverso: Desativa o receptor Antagonista Competitivo: impede a ligação de um agonista. • Reversível: adição de mais agonista • Irreversível Fisiológico: se liga ao receptor e promove efeitos contrários Ex. Corticóides x Insulina Químico: substâncias se combinam e há a perda do efeito. Ex. Ag quelantes e metais pesados. Relação entre concentração e efeito Representação na forma de uma curva de concentração x efeito (in vitro) ou dose x resposta (in vivo). •Nos permitem estimar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir (Emáx) e a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta (EC50). •Os parâmetros Emáx, EC50 e a inclinação são úteis para comparar fármacos diferentes que produzem efeitos qualitativamente similares Dessensibilização ou Taquifilaxia • Efeito de uma substância diminui gradativamente quando administrada de modo contínuo. • Receptor e a célula tornam-se dessensibilizados à ação do fármaco. Mecanismos: • Alteração de receptores • Perda de receptores • Exaustão do mediadores • Adaptação Fisiológica Alvos para ação dos fármacos Receptores • Ex. Receptor de insulina Canais Iônicos • Ex. Anestésicos Locais: Bloqueiam canais de sódio Enzimas • Ex. Aspirina: Inibidora COX Moléculas Transportadoras • Ex. Omeprazol: Bomba de prótons (mucosa gástrica) Alvos para ação dos fármacos Administração repetida de um fármaco pode alterar seus efeitos subsequentes? ➢Tolerância – termo empregado para descrever a diminuição mais gradual da responsividade a um fármaco, que leva horas, dias ou semanas para se desenvolver. ➢Dessensibilização e taquifilaxia – termos sinônimos para descrever o fenômeno de redução gradual de efeito de uma substância quando a administração é feita de forma contínua ou repetida. Ex: Anfetamina age liberando aminas nas terminações nervosas exibem acentuada taquifilaxia em função do esgotamento de depósitos de aminas. ➢Resistência – expressão usada para descrever a perda da eficácia de um antimicrobiano ou antineoplásicos. ➢Índice Terapêutico: conceito que diz respeito à margem de segurança de um fármaco, chamando a atenção para as doses efetivas e tóxicas. Pode ser estimado pela relação entre DL50/DE50 ➢Idiossincrasia – é sensibilidade peculiar a certo produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimático, tendo geralmente base genética. Ex: erupções cutâneas, icterícia, anemia, redução na contagem de glóbulos brancos, lesão renal e lesão nervosa que pode prejudicar a visão ou a audição. 97 Obrigada!! 98
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