OBESIDADE E SÍNDROMES METABÓLICAS

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Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
As síndromes metabólicas são resistência à insulina, diabetes tipo II, esteatose 
hepática, aterosclerose, hipertensão arterial, acidente vascular cerebral (AVC), 
etc. Elas são derivadas, muitas vezes, de da obesidade e da inflamação decorrente 
dessa obesidade. 
A obesidade é uma doença que apareceu em níveis exorbitantes no final do século XX 
e já existem países onde o número de obesos supera muito o número de desnutridos 
(Epidemia de Obesidade). Os fatores que contribuem para a obesidade são dietas 
pobres em nutrientes e ricas em gorduras, sedentarismo, influências socioeconômicas, 
doenças genéticas etc. 
O indivíduo obeso tem muito mais propensão de desenvolver outras doenças do que o 
indivíduo sadio. A obesidade contribui para o aparecimento de síndromes metabólicas 
(acima), aparecimento de tumores, asma, apnéia do sono, osteoartrite, doenças 
neurodegenerativas, doenças da vesícula biliar etc. Todos esses fatores contribuem 
para a morte prematura do indivíduo. 
1. TECIDO ADIPOSO E OBESIDADE 
O tecido adiposo possui 3 tipos de células: célula adiposa marrom, bege e branca. A 
marrom converte energia em calor para proteção contra a hipotermia e por isso está 
presente em maior quantidade nos recém-nascidos. 
A bege é uma célula 
imatura do tecido adiposo 
branco que tem como 
objetivo maturar-se numa 
célula adiposa branca. 
Esta, por sua vez, é a que 
estoca lipídeos na forma de 
gordura e por isso possuem 
uma gotícula enorme, 
ocupando todo o citoplasma 
celular. 
O tecido adiposo não tem função 
passiva de ser um simples estoque de 
gordura, ele também tem função 
endócrina importante. O adipócito 
secreta citocinas inflamatórias, como 
TNF-alfa e IL-6, que atraem as células 
imune para o local, causando uma 
inflamação. Secreta também 
adipocinas, como adiponectina, 
leptina, resistina, que são hormônios 
que agem em diversos órgãos. 
 
 
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➢ OBESIDADE 
No caso da obesidade, ocorre uma inflamação acentuada desse tecido adiposo. Em 
condições normais, o tecido adiposo não deve estar hipertrofiado e nem inflamado. 
Quando ganhamos muito peso os adipócitos se hipertrofiam e atrai células do sistema 
imune que se infiltram nesse tecido. 
As principais células imune que ficam 
infiltradas são os macrófagos 
(principalmente), linfócitos e neutrófilos. 
Essa é uma resposta inflamatória de 
baixo grau, se comparada com a 
inflamação de um artrite. Apesar disso, 
essa inflamação que origina a 
resistência a insulina e outras 
doenças metabólicas. 
É importante saber que quando 
identificamos um macrófago no tecido 
adiposo hipertrofiado já temos um sinal 
precoce de associação, com 
inflamação (doença crônica). 
No tecido adiposo obeso, a hipertrofia dos adipócitos causa aumento da célula e 
hipóxia, entrando em apoptose. A lise do adipócito (estoura) libera os ácidos graxos 
que estavam presos no vacúolo (FFA – ácidos graxos livres). Esses FFA induzem a 
liberação de quimiocinas pelos outros adipócitos, causando infiltração das células 
imune ali e produção de citocinas pró-inflamatórias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Macrófagos 
Outra mudança que a obesidade promove é a transformação dos macrófagos M2 
(antiinflamatórios) em M1 (pró-inflamatórios). Os indivíduos magros são sensíveis a 
insulina e possuem muito mais macrófagos M2, que a todo momento estão inibindo 
inflamações do tecido adiposo (IL-10). 
Já os indivíduos obesos são geralmente resistentes à insulina e possuem muito mais 
macrófagos M1, que contribuem para a inflamação do tecido adiposo. Essa 
transformação do M2 em M1 é causada pela secreção intensa de FFA e quimiocinas 
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pelos adipócitos que chama muito 
mais os macrófagos M1 e por oferta 
vs demanda, os macrófagos M2 se 
convertem em M1 para ajudar. Esse 
processo é chamado de “mudança 
de fenótipo dos macrófagos”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. CONSEQUÊNCIAS DA OBESIDADE 
As consequências da obesidade são diversas, causando resistência à insulina, 
esteatose hepática, placa aterosclerótica etc. Isso ocorre por mediadores 
inflamatórios e pró-aterogênicos (Proteína C reativa) que são liberados tanto pelo tecido 
adiposo inflamado quanto pelo fígado, pois as citocinas e quimiocinas liberadas pelo 
tecido adiposo agem nele. 
Na obesidade ocorrem mudanças no funcionamento do tecido adiposo e essas 
mudanças se tornam sistêmicas pelo fato de ter uma comunicação endócrina entre os 
adipócitos, músculo esquelético e fígado, por exemplo. 
Como vimos, ocorre hipertrofia dos adipócitos, recrutamento de macrófagos M1, 
citocinas inflamatórias e ácidos graxos livres. Não contente com isso, os adipócitos 
migram para o músculo e aumenta o tecido adiposo ectópico, com captura de ácidos 
graxos livres e ativação de macrófagos ali também. 
Além disso, migram para as 
células hepáticas também, 
causando a esteatose hepática 
(gordura no fígado). Esses 
adipócitos ativam os 
macrófagos ali residentes, 
produzem citocinas 
inflamatórias e Fetuína A. Tudo 
isso que foi produzido cai na 
corrente sanguínea e agem nos 
receptores de insulina. 
 
 
 
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A Fetuína A (FetA) se liga aos ácidos graxos livres (FFA) e juntos se ligam no receptor 
TLR4 de diferentes células e promove uma cascata de reações que culmina na 
transcrição de genes pró-inflamatórios e secreção de citocinas inflamatórias que 
auxiliam na resistência à insulina. 
INSULINA → em condições normais a 
insulina é liberada pelas células 
pancreáticas e se liga ao seu receptor 
(IR) que está em quase todas as 
células (menos SNC, hemácias). 
Causa uma sinalização intracelular 
que promove a exposição de 
receptores GLUT4 na membrana 
plasmática que permitem a captação 
de glicose do sangue. 
Quando o indivíduo é obeso, a 
liberação dos FFA no sangue permite 
que eles se ligem aos TLR4, 
receptores que promovem a 
resistência a insulina em diversas 
células. 
Ocorre produção de vários mediadores intracelulares, dentre eles o NF-kappaB, que 
promove a secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNF-alfa). Essas citocinas 
se ligam a outros receptores de membrana e causam a resistência a insulina nos 
músculos, principalmente. Os mediadores intracelulares também reagem com o 
receptor para insulina, diminuindo o transporte de glicose para dentro da célula. 
Com isso, vemos que a resposta inflamatória mediada pelos FFA, TNF-alfa e IL-6 tem 
vias promíscuas (se misturam). 
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Assim, o aumento da resistência à insulina causado pela obesidade interfere em muitas 
outras coisas, como reduzindo os níveis do colesterol HDL e aumentando espécies 
reativas de oxigênio (ROS). 
 
➢ EFEITO DO EXERCÍCIO SOBRE A RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
O exercício físico age em diversos órgãos, como no SNC, músculos, tecido adiposo e 
órgãos linfoides. No SNC, ocorre estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com 
produção de mais adrenalina e cortisol pela Glândula Adrenal, aumentando a 
diferenciação de macrófagos M2 e a produção de citocinas anti-inflamatórias. 
No músculo, o exercício ajuda no aumento da produção de IL-6, que é uma citocina de 
ação dúbia: pode ter efeito inflamatório ou anti-inflamatório. No músculo, essa citocina 
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tem ação antiinflamatória, 
transformando macrófagos M1 em M2 e 
diminuindo as citocinas pró-inflamatórias 
liberadaspor eles. 
No tecido adiposo, o exercício contribui 
para diminuição dos macrófagos M1, 
aumento dos M2, oxidação de gordura 
e redução do tamanho dos adipócitos 
(tamanho, não número). Isso contribui 
para diminuição da citocina IL-6 (aqui é 
pró-inflamatória) e TNF-alfa, bem como 
aumento da citocina anti-inflamatória IL-
10. 
 
Já nos órgãos linfoides temos aumento 
da diferenciação dos linfócitos T em 
Treg (ação imunossupressora, inibe a 
inflamação) e redução da expressão de 
receptores para quimiocinas. Isso 
aumenta a secreção de IL-10 e a 
diferenciação em macrófagos M2. 
 
 
 
➢ SÍNDROME METABÓLICA 
É um conjunto de doenças que tem como base a obesidade associada à resistência à 
insulina. Essas doenças estão muito associadas a doenças cardiovasculares, pois 
existe um risco aumentado de desenvolver doenças crônicas importantes. 
Os critérios para considerar o indivíduo obeso e com possíveis síndromes metabólicas 
é a circunferência da cintura, hipertensão arterial, glicemia, triglicérides e níveis do 
colesterol HDL. Também é considerado a presença de resistência à insulina. 
 
➢ ATEROSCLEROSE 
É a principal síndrome metabólica associada à obesidade com resistência insulínica. O 
fator de risco para aterosclerose é o mesmo dos fatores de risco para doenças 
cardiovasculares no geral (imagem). 
Sabemos que os lipídeos (colesterol, fosfolipideos, triglicérides) são o principal 
componente das membranas celulares, são essenciais para a solubilização das 
vitaminas lipossolúveis e são precursores na biossíntese de esteroides (hormônios). 
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São transportados no sangue por 
meio de proteínas específicas, as 
lipoproteínas, pois são insolúveis 
no plasma. 
O principal lipídeo associado à 
aterosclerose é o colesterol. Há 
vários tipos conforme a 
lipoproteína que o carrega pelo 
sangue, como quilomícron, 
VLDL, IDL, LDL e HDL. Essas 
proteínas estão presentes no 
plama sanguíneo, são esféricas e 
contém um centro hidrófobo 
composto por triglicérides e 
colesterol. 
A parte proteica das lipoproteínas fica exposta na superfície e é chamada 
Apolipoproteína, que podem ser grandes ou pequenas. Essas lipoproteínas são 
classificadas com base na sua densidade, como High Density Lipoprotein (HDL). 
As lipoproteínas tem funções diversas, dependendo da sua densidade. O HDL captura 
o excesso de colesterol periférico e leva para o fígado, retirando dos vasos (“bom”). O 
VLDL e IDL levam triglicérides para o cérebro e músculos, enquanto o LDL (“mau”) leva 
colesterol para os tecidos, podendo deixar uma excesso de colesterol livre. 
 
 
- Evolução da placa de aterosclerose 
Em situações patológicas onde ocorre uma lesão no endotélio vascular, o LDL pode 
adentrar no tecido e ficar retido na túnica íntima dos vasos. Essa alteração do endotélio 
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que permite a entrada de LDL é comum nos indivíduos diabétidos não compensados, 
que possuem muita glicose no sangue e quando elas passam perto do endotélio causam 
glicosilação que é como se fossem “cacos de vidro passando pelo sangue e cortando 
o endotélio”. 
Assim, o LDL retido na túnica íntima sofre modificações, como oxidação por 
metaloproteinases, que fazem com que ele seja reconhecido como um antígeno 
estranho. Com isso, eles são fagocitados pelos macrófagos ali residentes que 
aumentando muito a quantidade de fagossomos com lipídeos, sendo chamados agora 
de “células Espumosas”. Há produção de citocinas inflamatórias que estimulam o 
endotélio, quimiocinas que atraem outras células imune para o local e proteínas de 
adesão são expostas na superfície do endotélio para facilitar a diapedese. 
 
 
Com isso, chegam monócitos do sangue que ao entrar na túnica íntima se diferenciam 
em macrófagos e começam a fagocitar os LDL oxidados, se transformando em mais 
células espumosas. Essas células espumosas secretam mais citocinas inflamatórias, 
quimiocinas, células de adesão e o processo se repete aumentando cada vez mais. 
Começa o dano tecidual causado pela fagocitose e começa a chegar os linfócitos, 
atraídos pelas qumiocinas. 
O principal linfócito que participa na formação da placa de ateroma é o Th1, liberando 
IFN-gama que contribuem ainda mais para a inflamação e promovem o remodelamento 
da túnica muscular. As células musculares lisas do vaso migram para perto da superfície 
do lúmen e fazem uma cápsula fibrosa, cobrindo a inflamação como um vulcão 
tampado (pois o processo inflamatório continua a todo vapor lá dentro). 
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A placa vai crescendo mesmo com a cápsula fibrosa cobrindo por proteases, fatores 
pró-trombóticos. O crescimento se dá em direção ao lúmen, ocluindo-o parcialmente ou 
totalmente. Quando começam a diminuir o lúmen dos vasos cardíacos (coronárias), 
chamamos de Angina. 
Essas placas podem se romper e formar os famosos trombos. O rompimento das placas 
de ateroma ocorre na base, principalmente por alta produção de metaloproteinases, 
que degradam e diminuem a produção de colágeno que sustenta a cápsula fibrosa. 
Quando essas placas se rompem o conteúdo fica exposto e as plaquetas se juntam ao 
trombo para impedir possível hemorragia. Com isso, podem piorar mais ainda e ocluir o 
lúmen totalmente. 
O lúmen dos vasos pode ser obstruído 
pelo trombo com a inflamação ocorrendo 
a todo valor (explicado acima – Ruptura 
da Placa), por estenose por placa 
fibrosa (calcificação da túnica média) ou 
por erosão do endotélio. 
Portanto, aterosclerose é uma doença 
inflamatória crônica que acomete os 
vasos sanguíneos, não é causada por 
“colesterol entupindo artéria”. Como há 
aumento da túnica média pelo processo 
inflamatório, na clínica o cardiologista 
pede a medição da espessura da 
túnica média. 
Branda
Riscar
Branda
Riscar
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Quando o processo inflamatório cessa, ocorre deposição de cálcio (calcificação). 
Assim, a placa aterosclerótica que evoluiu bem é a que possui deposição de cálcio, pois 
significa que está quietinha, não vai aumentar e não vai formar trombo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Branda de Oliveira de Lima, Turma LVI - MedUnicamp 
→ Caso Clínico 
- Homem, 52 anos, empresário, encaminhado ao ambulatório de Cardiologia para 
exames de rotina depois de ter feito uma Tomografia Computadorizada do 
Coração/coronárias. 
- Sem história de doença cardiovascular, relatou praticar exercícios regularmente sem 
sintomas de angina. Não fumante por longo tempo, sem medicações. 
- Histórico familiar: pai com infarto do miocárdio com 52 anos. 
Pressão: 110/75. Sobrepeso: IMC 27. Colesterol total: 206 mg/dL (VR <190), HDL 46 
mg/dL (>40), trig. 178 mg/dL(<150), LDL-C: 124 mg/dL (<130), glicose: 86 mg/dL (70-
99); hemoglobina glicada 5,6% (<5,7). 
- Risco estimado em 10 anos: 3,7% 
- Escore de cálcio (CAC): 120 (<100), percentil 75 para sua idade, gênero e raça (87% 
da população tem CAC abaixo de 120). 
- Resultado da TCC (figura): identificação de aspectos de placas vulneráveis que o 
CAC não pega. 
→ Pergunta: Além de maximizar os exercícios e perder peso, o que seria recomendado 
para este paciente? R: Modificação de fatores de risco por utilização de baixa dose de 
aspirina e estatina.