Resposta Imunológica Parasitária

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Resposta Imunológica Parasitária
Células Natural Killer: são células que possuem origem na medula óssea, origem do mesmo progenitor dos linfócitos T (progenitores linfoides). São células com diversos tipos de receptores de superfície (que possuem como função, a identificação de agentes infecciosos). Ou seja, essa célula é responsável pela defesa de microrganismos intracelulares (células infectadas), fornecendo a citocina – IFN gama, ativador de macrófagos. 
Uma parte desses receptores são da classe das imunoglobulinas, são os receptores KIR; 
E a outra classe, faz parte das lectinas – tipo C;
A expressão de MCH 1 pelas células do nosso organismo, é fator inibitório para ativação das NK, portanto, se houver uma diminuição desse MCH na superfície de uma célula, é um fator de ativação portanto, inicia-se a destruição dela. 
A expansão da atividade das NK ocorre através da estimulação de interleucinas: IL-15 (macrófagos); IL-12 (indutor de produção de INF) e ação de citólise. 
Células dendríticas: são responsáveis pela ligação entre a imunidade inata e adaptativa, são fagócitos residentes teciduais. Quando um patógeno entra no tecido ou na corrente sanguínea, são primeiramente reconhecidos pelos RRPs (receptores de reconhecimento padrão), que estão localizados na superfície das células dendríticas. 
A partir da ligação das células dendríticas com o patógeno, ela carrega até os tecidos linfoides, para maturar as células dendríticas e os linfócitos. 
São importantes produtoras de IL-12
Os parasitas (helmintos e protozoários), alguns tem a capacidade de resistir a fagocitose, e assim, ele irá se replicar no interior dos fagócitos. Que estimula a produção de IL-12 e com isso, ativa as NK que começam a produzir os interferons-gama, que terá ação microbicida no interior dos fagócitos. 
A destruição da célula infectada ocorre por ação das enzimas presentes no interior das NK, que irá promover a destruição dessas células. 
Porinas: proteína que forma um canal na membrana plasmática da célula, que permite a entrada de líquido extracelular, dentro da célula infectada. Assim, a célula se rompe e libera os patógenos para novas infecções. 
Granzimas: são também enzimas que entram na célula infectada, a partir dos poros produzidos pelas porinas, desencadeando o processo de apoptose celular e exterminação do agente infeccioso. 
Mecanismos de evasão parasitária: 
- Evasão passiva:
Variação antigênica: mecanismo mais comum, são variações na superfície do patógeno, que impede a identificação correta da resposta imunitária para ele. Pois ele acaba por se tornar um “novo” organismo”, que necessita novamente ser reconhecido. 
É normalmente utilizado em situações que o parasita tenha um período de incubação longo; 
Além disso, alguns parasitas conseguem alterar suas expressões gênicas de superfície, de acordo com a fase de crescimento. Ou seja, quando estão em estágios iniciais, expressam um tipo de gene, quando maduros, outro tipo, sendo assim, de difícil identificação pelo sistema imune. 
Fuga para locais imunoprivilegiados: forma e locais onde os parasitas se escondem, ou seja, locais normalmente ausentes de linfócitos. 
São esses locais: SNC, articulações, testículos, placenta, olhos e cérebro. 
- Evasão ativa: 
Dissimulação dos antígenos: ou seja, constitui uma forma de mímica, assim, o parasita consegue imitar as moléculas da superfície do hospedeiro. Esse fato ocorre por causa da co-evolução do parasita e hospedeiro, que acabam por conseguir imitar os receptores de superfície do hospedeiro, dificultando a identificação do parasita. 
Imunossupressão: inclui a produção de proteases, ou seja, moléculas que os parasitas produzem/secretam para inibir a resposta imune. Normalmente, os parasitar conseguem promover uma imunossupressão, para dar tempo a eles, para então, se proliferarem. 
Escape as células fagocitárias: a opsonização dos parasitas pelo sistema complemento, nem sempre se caracteriza um problema para eles, mas sim, podendo ajudá-los a penetrar na célula do hospedeiro. Ou seja, consegue passar do meio extra para o meio intra, sem sofrer o processo de neutralização. 
Indução ou inibição da apoptose das células do hospedeiro. 
Formação de cistos: a união dos cistos forma uma rede de proteção, pois produzem uma rede fibrosa, que impedem a ação dos componentes do sistema imune. Ou seja, eles conseguem formar seu próprio espaço imunoprivilegiado. 
Além disso, os cistos possuem uma estrutura externa protetora, que impede o ataque do sistema imunológico (esconderijo). 
Espessamento do tegumento: os parasitas se tornam resistentes durante sua permanência em hospedeiros vertebrados, e principalmente pela “viagem” dentro de seu hospedeiro. (A base bioquímica dessa mudança, ainda não é conhecida). 
Resposta Imunológica aos parasitas: 
Como os helmintos são muito grandes, eles não conseguem ser destruídos pelos neutrófilos, macrófagos, e pelo seu tegumento mais grosso, acabam desenvolvendo maior resistência a ação microbicidas. 
Importância das células Th1 e Th2
Ação, principalmente, da imunidade humoral; 
As células fagocíticas também possuem grande importância, na captura e apresentação de antígenos aos linfócitos T 
A IL-12 é uma das citocinas mais importantes produzidas pelas células dendríticas, que auxiliam no combate a um parasito. 
Os macrófagos produzem IL-12 e TNF que agem sobre as NK, que irão produzir INF – γ, que é um mediador inflamatório, e ajuda a potencializar a atividade antinflamatória. 
https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2486/1/TM_15458.pdf
- Desenvolvimento das células Th2: 
	- A diferenciação ocorre a partir da produção de IL-4, que irá atuar sobre as células T, para diferenciar em Th2. Essa IL-4 vem em parte de mastócitos, mas também, de células T CD4+ quando estimuladas pelos antígenos, secretam pequenas quantidades de IL-4. Além disso, uma vez que ocorra a diferenciação das Th2, elas continuam a produção de IL-4, que também é um fator inibitório para a diferenciação de Th1 e Th17 (ou seja, uma amplificação da resposta). 
Sendo assim, os helmintos estimulam a diferenciação de células TCD4+ em um subconjunto de células efetoras Th2, que secretam IL-4 e IL-5. 
A IL-4 estimula a produção de IgE, que é capaz de se ligar ao receptor Fc dos eosinófilos e mastócitos. Além disso, essa interleucina, consegue, juntamente, com a IL-13 promover o peristaltismo para eliminação do patógeno. 
A IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos, ativando-os. 
A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos, por terem os receptores Fc específicos para essa imunoglobulina, ativando-os assim, para a liberação de seus grânulos, que destruirão os helmintos. 
- Durante a passagem do bicho durante seu ciclo de vida, a partir da larva, ocasiona lesões teciduais, que irão liberar produtos, acionando o processo de resposta imune. Mesmo quando adulto, no intestino, consegue causar lesões, e por isso, ocasiona o início do processo de resposta imunológica.
	As larvas, quando chegam no pulmão, por exemplo, existem os macrófagos que conseguem identificar a presença de epítopo. 
Quando o ovo é ingerido, ocorre a eclosão do ovo, a partir de um estímulo: ambiente propício; 
No intestino existe os MALT’s e por isso, já se consegue identificar a presença dessa larva no intestino, ainda mais quando ele começa a cavar a parede do intestino, para cair na circulação sanguínea e chegar até os pulmões (por causa da presença de oxigênio). O parasita adulto, é anaeróbico; 
Funções das células Th2: 
A principal função das Th2, é a estimulação das reações que servem para erradicar infecções por helmintos, mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos. 
A produção de IL-4 atua sobre as células B, para estimulação de produção de anticorpos, que irão se ligar aos mastócitos, principalmente IgE. 
A produção de IL-5 ativa os eosinófilos, que conseguem degranular para atingir os helmintos. 
A produção de IL-4 e IL-13 são capazes de estimular a secreção de muco intestinal
e a indução de peristaltismo intestinal (atingindo principalmente os parasitas que se encontram na luz do intestino). 
Propriedade dos grânulos dos eosinófilos;
Para os helmintos presentes no intestino, necessita-se de um epítopo para ativação da célula B específica, como ocorre a ativação dessa célula, para liberação de IgE. 
- Interleucina 4: 
	- Principal fonte de IL-4, são os linfócitos T CD4 + do subgrupo Th2, e os mastócitos ativados. 
	- Ações da IL-4: estimula a mudança de classe da cadeia pesada da imunoglobulina da célula B, para o IgE. 
- Interleucina – 13: 
	- A IL-13 atua em conjunto com a IL-4 na defesa contra helmintos. Atuam para ativar a via alternativa dos macrófagos, contribuindo para a reparação e fibrose do tecido. 
		
	- Além disso, a IL-13 estimula as células epiteliais a produzirem muco, das vias respiratórias; 
- Interleucina – 5: 
	- É a principal ativadora de eosinófilos e serve como o principal ele de ativação das células T e a inflação eosinofílica. 
	- Produzida pelas Th2 e pelos mastócitos ativados. E os mastócitos são ativados: os mastócitos apresentam receptores Fc de alta afinidade com a IgE, que podem ser ativados por antígenos que se ligam à IgE e assim, causam a degranulação do mesmo. O conteúdo dos grânulos, possui aminas vasoativas, sendo responsáveis por alterações vasculares e inflamação nas reações alérgicas. 
Imunidade inata contra parasitas:
Protozoários: fagocitose, porém, muitos protozoários ainda conseguem se replicar mesmo dentro de um macrófago. 
Além disso, os fagócitos ainda podem atacar os helmintos, secretando conteúdos microbicidas. Porém, muitos helmintos possuem tegumento espesso, tornando-os assim, mais resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos. 
Imunidade adaptativa contra parasitas:
Para aqueles protozoários que sobrevivem dentro dos macrófagos, a resposta imunológica se dá pela mediada por células, a partir da ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1. 
Hipersensibilidade imediata: mastócitos e eosinófilos são ativados para liberar rapidamente mediadores que ocasionam o aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e contração do músculo liso. Tem esse nome, pois inicia logo após o organismo reconhecer esses patógenos. Ocasionando os casos de alergia ou atopia, e as doenças desenvolvidas são chamadas: doenças alérgicas, atópicas ou doenças de hipersensibilidade imediata. 
A produção do anticorpo IgE, que depende da ativação das células T auxiliares (CD4+ ) que são produtoras de IL-4. 
Ocorrendo: exposição a uma antígeno, que ativa os linfócitos (células Th2, células T produtoras de IL-4 e células B), específico para um antígeno, que desencadeia a produção de IgE, que se liga aos receptores Fc de mastócitos, e com isso, ativa os mastócitos através da reexposição ao antígeno. 
- Essa ligação de IgE aos mastócitos: sensibilização. 
Reações de hipersensibilidade:
A hipersensibilidade se constituí por distúrbios causados pelas respostas imunes. Ou seja, quando a reação do sistema imune nos faz mal, ou seja, quando elas são mal controladas (respostas contra alguns antígenos, mas por não serem controladas, ocasionam lesões); ou ainda, por respostas imunes direcionadas aos tecidos próprios; microrganismos comensais – são aqueles que vivem bem com o nosso organismo, como a microbiota natural, que pode se multiplicar de forma exagerada, causando danos. 
Antígenos ambientais: como as alergias, causadas por ácaros, pelos de animais, alimentos. 
Hipersensibilidade do tipo I – Imediata: 
Começa no desafio antigênico, ou seja, quando antígeno entra em contato com o sistema imune. 
IL-4; IL-5 e IL-13 : Relacionadas com as células Th2
Células como mastócitos e eosinófilos, são importantes. 
Causas: 
Autoimunidade: imunidade contra células e tecidos próprios;
Reações contra microrganismos: reações exacerbadas ou microrganismos comensais;
Reações contra antígenos ambientais; 
Reação imediata: respostas alérgicas (tipo I)
Mediada por anticorpos: tipo II – contra células fixas e antígenos de tecido; 
Opsonização e fagocitose – que pode ocasionar a destruição de células que não deveriam ser destruídas. 
Inflamação – a partir da estimulação de processos inflamatórios, pode ocorrer de forma exacerbada, que lesa os tecidos adjacentes; 
Doenças causadas por linfócitos T: 
Desencadeamento da inflamação; 
Inflamação granulomatosa: 
Ocorre quando os macrófagos passam tanto tempo juntos, tentando conter uma infecção (ou seja, um patógeno), que ficaram unidos, que acaba por se formar uma capsula de fibroblastos ao redor. Além disso, pode-se observar a fusão de macrófagos, e assim, formam as células gigantes. 
O sistema complemento são proteínas que favorecem a ativação da clivagem proteolítica, para gerar fragmentos das proteínas C3 e C5, que promovem a inflamação, ou opsonização e promovem a fagocitose de microrganismos. 
Além disso, a ativação do sistema complemento, pode gerar poros nas membranas das células, que é um mecanismo eficiente para eliminar algumas bactérias. 
É ativado na superfície dos microrganismos, pois eles não possuem proteínas regulatórias (inibitórias) em sua membrana.