Patologia geral necrose e apoptose e lesão tecidual celular

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Lesão celular e morte 
celular: necrose e 
apoptose
Prof. Thomaz
Lesão celular e morte celular
• A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão
excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando
são expostas a agentes lesivos à sua natureza ou são prejudicadas por
anomalias intrínsecas. A lesão pode progredir de um estágio
reversível e culminar em morte celular.
• Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações
morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for
removido (ex: depleção de ATP, alterações em organelas e
citoesqueleto)
Lesão celular e morte celular
Morte celular
• Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e com o
tempo a célula não pode se recuperar e morre.
• Existem dois principais tipos de morte celular, a necrose e a
apoptose, diferentes em sua morfologia, mecanismos e papéis na
fisiologia e na doença.
Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam
para o citoplasma e digerem a célula, e o conteúdo celular escapa, resultando em
necrose.
Em situações em que o DNA ou as proteínas celulares são lesados de modo
irreparável, a célula se suicida por apoptose, uma forma de morte celular
caracterizada pela dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da
integridade da membrana, e rápida remoção dos restos celulares.
➢Privação de oxigênio
• As causas da hipoxia incluem a redução do fluxo sanguíneo, a
oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência
cardiorrespiratória, e a redução da capacidade de transporte de
oxigênio do sangue, como na anemia ou no envenenamento por
monóxido de carbono ou após grave perda sanguínea.
• Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se
adaptar, sofrer lesão ou morrer.
Causas da lesão celular
➢Agentes físicos
• Os agentes físicos que causam lesão celular incluem traumatismos
mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas da pressão
atmosférica, radiação e choque elétrico.
➢Agentes químicos e drogas
• Substâncias simples em condições hipertônicas; oxigênio; venenos
(arsênico e cianeto); drogas sociais e terapêuticas; poluentes.
➢Agentes infecciosos
• Vírus, bactérias, parasitas.
Causas da lesão celular
Causas da lesão celular
➢Reações imunológicas
• Doenças autoimunes; reações imunes a agentes externos.
➢Defeitos genéticos
• Redução do tempo de vida das células; defeitos enzimáticos nos erros
inatos do metabolismo; susceptibilidade à lesão e ao defeito do DNA.
➢Desequilíbrio nutricional
• Deficiência proteico-calórica; deficiência de vitaminas; deficiência
nutricional autoinfligida; excesso de nutrientes.
Necrose Apoptose
Estímulos Anoxia, agentes bacterianos,
químicos, físicos
Fisiológicos: fatores de
crescimento.
Patológicos: vírus, radiação,
fatores de crescimentos
Morfologia Afeta grupo de células, edema
intracelular, rompimento das
organelas e da membrana
Ocorre em células isoladas,
organelas intactas, invaginação
da membrana, enrugamento
celular, formação de corpos
apoptóticos
Fragmentação
do DNA
Aleatória, ação de enzimas
liberadas com ruptura das
organelas
Intranuclear, ação de
endonucleases específicas
Bioquímica Não requer energia, sem
síntese de proteínas e não há
controle genético
Requer energia, síntese de
proteínas e comando genético
Reação
Tecidual
Inflamação local e
conseqüências clínicas
Sem inflamação e danos para o
organismo
• A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes de
manter a homeostasia iônica e líquida e é resultante da falha da
bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática.
• A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias
formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é manifestada pelo
surgimento de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. É observada
principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo
de gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas.
Lesão celular reversível
A, Túbulos renais normais com células epiteliais viáveis. B, Lesão isquêmica inicial (reversível),
mostrando em células ocasionais, bolhas na superfície, eosinofilia aumentada do citoplasma e
tumefação celular. C, Necrose (lesão irreversível) de células epiteliais, com perda dos núcleos,
fragmentação das células e extravasamento dos conteúdos.
As alterações ultraestruturais da lesão celular reversível incluem:
1 . Alterações da membrana plasmática, como formação de bolhas,
apagamento e perda das microvilosidades
2 . Alterações mitocondriais, incluindo tumefação e o aparecimento de
pequenas densidades amorfas
3. Dilatação do retículo endoplasmático, com desprendimento do
polissomas;
4. Alterações nucleares, com desagregação dos elementos granulares e
fibrilares.
Lesão celular reversível
Necrose
▪Desnaturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática das
células lesadas letalmente;
▪ As células necróticas são incapazes de manter a integridade da
membrana e seus conteúdos sempre extravasam (inflamação);
▪ Enzimas lisossomais e leucocitárias
▪ A digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro
podem levar horas para se desenvolver e, portanto, pode não haver
alterações detectáveis nas células nos primeiros momentos. (ex:
infarto agudo do miocárcio – necrose 4 a 12 horas depois).
Morfologia da necrose
• Eosinofilia aumentada (diminuição do RNA e proteínas desnaturadas)
• Aparência homogênea mais vítrea (perda do glicogênio)
• Vacuolização (perda as organelas)
• Cariólise, picnose e cariorrexe
Morfologia da necrose
Padrões de 
necrose
tecidual
• A necrose dos tecidos possui vários 
padrões morfológicos distintos, cujo 
reconhecimento é importante porque 
eles fornecem pistas sobre a causa 
básica.
Necrose de coagulação
• A necrose de coagulação é a forma de necrose tecidual na qual a
arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos
alguns dias.
• A degradação das células mortas ocorre depois por ação leucocitária.
• A isquemia causada por obstrução em um vaso que supre um tecido
pode levar à necrose de coagulação, exceto no cérebro.
• Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto.
• Ao contrário da necrose de coagulação, é caracterizada pela digestão
das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma
massa viscosa líquida.
• É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas 
infecções fúngicas (ação leucocitária).
• O material necrótico é frequentemente amarelo cremoso devido à 
presença de leucócitos mortos e é chamado de pus.
• A morte por hipoxia de células dentro do sistema nervoso central 
com frequência se manifesta como necrose liquefativa. 
Necrose liquefativa
. 
• Em geral é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido
seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose (tipicamente necrose de
coagulação), envolvendo várias camadas de tecido.
• Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre mais necrose
liquefativa por causa da ação das enzimas degradativas nas bactérias e nos
leucócitos atraídos (originando a chamada gangrena úmida).
Necrose gangrenosa
• É encontrada habitualmente em focos de infecção tuberculosa;
• Termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência
friável esbranquiçada, da área de necrose.
• Ao exame microscópico, a área necrótica exibe uma coleção de
células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos
encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é
característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma.
Necrose caseosa
Pulmão tuberculoso• Ela se a refere áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente
resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na
substância do pâncreas e na cavidade peritoneal.
• Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo
áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação).
Necrose gordurosa
Necrose gordurosa
• É uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações
imunes que envolvem os vasos sanguíneos.
• Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de
antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias.
• Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a
fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em uma aparência
amorfa e róseo-brilhante.
Necrose fibrinóide
Necrose fibrinoide na artéria
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua
duração e sua gravidade.
• As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e
adaptabilidade da célula lesada (ex. exposição ao CCL4).
• A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos
que agem em vários componentes celulares essenciais.
Mecanismos de lesão celular
Mecanismos de lesão na membrana
• Os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas celulares através
da peroxidação lipídica.
• Nas células, a produção de fosfolipídios pode ser reduzida como
consequência de um defeito na função mitocondrial ou hipóxia.
• Uma lesão celular acentuada está associada com o aumento da degradação
dos fosfolipídios da membrana, provavelmente devido à ativação de
fosfolipases endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ no citosol e nas
mitocôndrias.
• Os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a
membrana plasmática ao interior da célula. A ativação de proteases pelo
cálcio citosólico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto.
Consequências da lesão de membrana
• Danos à membrana mitocondrial. Os danos às membranas mitocondriais
resultam na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial
levando ao decréscimo de ATP, e liberação de proteínas que disparam a morte
por apoptose.
• Danos à membrana plasmática. Os danos à membrana plasmática levam à perda
do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como à perda dos
conteúdos celulares. As células podem, também, perder metabólitos que são
vitais para reconstituição do ATP, depletando, então, os estoques de energia.
• Lesão às membranas lisossômicas resulta em extravasamento de suas enzimas
para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas, em pH intracelular ácido da
célula lesada (p. ex., célula isquêmica). Os lisossomos contêm RNases, DNases,
proteases, fosfatases, glicosidases e catepsinas. A ativação dessas enzimas leva à
digestão enzimática das proteínas, RNA, DNA e glicogênio e a célula morre por
necrose.
• As principais causas de depleção de ATP são a redução do
suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação
de algumas toxinas (p. ex., cianeto).
• Fosfato de alta energia na forma de ATP é requerido virtualmente
para todos os processos sintéticos e degradativos dentro da célula.
Estes incluem o transporte na membrana, síntese de proteína e
lipogênese.
Depleção de ATP
• A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática
dependente de energia (Na+, K+- ATPase ouabaína-sensível) é
reduzida. A falha deste sistema de transporte leva à entrada de sódio
e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora.
O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de
água, causando tumefação celular e dilatação do RE.
• A falência na bomba de Ca 2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos 
danosos em vários componentes celulares.
• O metabolismo de energia celular é alterado. Quando o suprimento
de oxigênio às células é reduzido, como na isquemia, a fosforilação
oxidativa cessa, resultando em decréscimo do ATP celular e aumento
associado de monofosfato de adenosina.
• Essas alterações estimulam as atividades da fosfofrutocinase e
fosforilase, levando a uma taxa aumentada de glicólise anaeróbica,
com o propósito de manter as fontes de energia da célula gerando
ATP através do metabolismo da glicose derivada do glicogênio.
• Em consequência, as reservas de glicogênio são rapidamente
exauridas.
• A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido lático e fosfatos
inorgânicos da hidrólise de ésteres de fosfato. Isso diminui o pH
intracelular, resultando na redução da atividade de muitas enzimas
celulares.
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento
estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como
desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular
(REG) e dissociação dos polissomos, com consequente redução da
síntese de proteína.
• Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas se tornam
anormalmente dobradas e iniciam uma reação chamada de resposta
de proteína não dobrada que pode culminar em lesão e morte
celular.
Tumefalção do RE
Tumefação celular
Perda de microvilosidades
Bolhas
Agregação da cromatina 
nuclear
• As mitocôndrias podem ser danificadas por aumentos de Ca2+
citosólico, por espécies reativas de oxigênio e privação de oxigênio,
sendo sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos, incluindo
hipoxia e toxinas. Além disso, mutações nos genes mitocondriais são
a causa de algumas doenças herdadas.
• A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um
canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de
poro de transição de permeabilidade mitocondrial.
• A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da
mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção
progressiva de ATP, culminando na necrose da célula.
Dano mitocondrial
• Um dos componentes estruturais do poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial é a 
proteína ciclofilina D, que é um alvo da droga 
imunossupressora ciclosporina (usada para 
impedir rejeição do enxerto). 
• As mitocôndrias também sequestram entre suas membranas internas
e externas várias proteínas que ativam as vias apoptóticas, incluindo
o citocromo c e proteínas que ativam indiretamente enzimas que
induzem apoptose, chamadas caspases.
• Normalmente, o cálcio livre no citosol é mantido em concentrações muito
baixas (∼ 0,1 μmol), em comparação com os níveis extracelulares de 1,3
μmol, e a maior parte do cálcio intracelular está sequestrada nas
mitocôndrias e no retículo endoplasmático.
• A isquemia e certas toxinas causam um aumento da concentração do cálcio
citosólico, inicialmente por causa da liberação do Ca2+ armazenado
intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxo
aumentado através da membrana plasmática.
Distúrbio homeostático do cálcio
• O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de
transição de permeabilidade mitocondrial e à deficiência na geração
de ATP.
• O aumento do cálcio citosólico ativa um número de enzimas, com
efeitos celulares potencialmente prejudiciais. Essas enzimas incluem
as fosfolipases, proteases, endonucleases e as ATPases.
• O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na
indução da apoptose, através da ativação direta das caspases e pelo
aumento da permeabilidade mitocondrial.
Acúmulo de radicais 
livres derivados do 
oxigênio
• Os radicais livres são espécies 
químicas que possuem um único 
elétron não pareado em uma órbita 
externa.
• A energia criada por essa 
configuração instável é liberada 
através de reações com moléculas 
adjacentes, como as substâncias 
químicas inorgânicas ou orgânicas –
proteínas, lipídios, carboidratos, 
ácidos nucleicos – muitas das quais 
são componentes essenciais das 
membranas e núcleos celulares.
• Quandoa produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de
remoção são ineficientes, o resultado é um excesso destes radicais
livres que levam a uma condição chamada estresse oxidativo.
• Normalmente, são produzidas nas células durante a respiração e
geração de energia mitocondrial, mas são degradadas e removidas
pelos sistemas celulares de defesa.
• As ERO são produzidas também em grandes quantidades pelos
leucócitos, particularmente neutrófilos e macrófagos, como
mediadores para a destruição de micróbios, tecido morto e outras
substâncias não desejadas.
• As reações de redução-oxidação que ocorrem durante processos
metabólicos normais. Durante o processo de respiração celular, são
geradas pequenas quantidades de espécies intermediárias
parcialmente reduzidas nas quais diferentes números de elétrons
foram transferidos do O2, que incluem os radicais superóxido, o
peróxido de hidrogênio e íons hidroxila.
• Absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios-X). A
radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila e
hidrogênio.
• Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos ativados,
durante a inflamação (marcadores).
• Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou
drogas podem gerar radicais livres que não são espécies reativas de
oxigênio, mas produzem efeitos semelhantes.
Origem dos EROs
• Os metais de transição como o ferro e o cobre doam ou aceitam
elétrons livres durante reações intracelulares e catalisam a formação
de radicais livres como na reação de Fenton (H2O2 + Fe2+ → Fe3+ +
OH + OH−).
• O óxido nítrico (NO), um mediador químico importante gerado por
células endoteliais, macrófagos, neurônios e outros tipos celulares,
pode atuar como radical livre e também ser convertido no ânion
peroxinitrito altamente reativo (ONOO−), bem como em NO2 e NO3−.
• Os radicais livres são naturalmente instáveis e decompõem-se
espontaneamente. O superóxido, por exemplo, é instável e decompõe-se
(sofre dismutação) espontaneamente em oxigênio e peróxido de hidrogênio
na presença de água.
• Antioxidantes que bloqueiam o início da formação de radicais livres ou os
inativam (vitaminas lipossolúveis E e A, bem como o ácido ascórbico e
glutationa no citosol).
• O ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de
oxigênio. Os níveis desses metais reativos são reduzidos por ligação dos íons a
proteínas de armazenamento e transporte (p. ex., transferrina, ferritina,
lactoferrina e ceruloplasmina).
• Uma série de enzimas atua como sistemas de remoção de radicais livres.
Catalase, presente nos peroxissomos, que decompõe o H2O2 (2H2O2→ O2+
2H2O). Superóxido dismutases (SODs) são encontradas em muitos tipos
celulares e convertem o superóxido em H2O2 (2O + 2H → H2O2 + O2).
Remoção dos EROs
• Peroxidação lipídica das membranas. Na presença de O2, os radicais
livres causam peroxidação dos lipídios dentro das membranas
plasmáticas e das organelas.
• A lesão oxidativa é desencadeada quando as ligações duplas em
ácidos graxos insaturados dos lipídios da membrana são atacadas por
radicais livres derivados do O2, particularmente por OH•.
• As interações lipídio-radical livre geram peróxidos, que são instáveis e
reativos, e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica
(denominada propagação), que pode resultar em lesão extensa das
membranas.
Efeitos patológicos dos radicais livres
• Modificação oxidativa das proteínas. Os radicais livres promovem a
oxidação das cadeias laterais de aminoácidos, formação de ligações
cruzadas proteína-proteína (p. ex., pontes dissulfeto) e oxidação do
esqueleto da proteína.
• A modificação oxidativa de proteínas pode lesar os sítios ativos das
enzimas, romper a conformação de proteínas estruturais e
intensificar a degradação pelos proteossomas de proteínas não
dobradas ou anormalmente dobradas, gerando destruição em toda
célula.
Efeitos patológicos dos radicais livres
• Lesões do DNA. Os radicais livres são capazes de causar a quebra dos
filamentos únicos e duplos do DNA, da ligação cruzada dos filamentos e
a formação de complexos de adição (envelhecimento e neoplasias).
O antigo conceito sobre radicais livres era de que estes causam lesão celular e morte
por necrose e, de fato, a produção de espécies reativas de oxigênio é uma introdução à
necrose. Contudo, agora está claro que os radicais livres podem, também, disparar a
apoptose.
Efeitos patológicos dos radicais livres
• Espécies reativas de oxigênio.
• Diminuição da síntese de fosfolipídios. Nas células, a produção de
fosfolipídios pode ser reduzida como consequência de um defeito na função
mitocondrial ou hipoxia, ambos diminuindo a produção de ATP.
• Aumento da degradação dos fosfolipídios.
• Anormalidades citoesqueléticas.
Defeitos na permeabilidade das membranas
• As células possuem mecanismos que reparam as lesões ao DNA,
porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após
exposição do DNA a drogas nocivas, radiação ou estresse
oxidativo), a célula inicia um programa de suicídio que resulta em
morte por apoptose.
• Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente
dobradas, as quais podem ser resultantes de mutações herdadas
ou desencadeadores externos, como os radicais livres.
Danos ao DNA e proteínas
Correlações 
Clínico-
patológicas
Lesão isquêmica e hipóxia
• A hipoxia, que se refere à redução do oxigênio disponível, pode
ocorrer em uma variedade de contextos clínicos.
• Ao contrário, na isquemia o suprimento de oxigênio e nutrientes é
diminuído, mais frequentemente como consequência de obstrução
mecânica no sistema arterial.
• Ao contrário da hipoxia, durante a qual a produção de energia através
da glicólise anaeróbica continua, a isquemia também compromete a
distribuição de substratos para a glicólise.
A isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na
ausência de isquemia.
Efeitos da lesão Isquêmica
1. Quando a tensão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda
da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP.
2. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de
potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular.
3. Ocorre também influxo de cálcio, com muitos dos seus efeitos
deletérios.
4. Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de
proteínas.
5. Neste estágio, as consequências funcionais podem ser graves.
1. O músculo cardíaco cessa a contração dentro de 60
segundos de oclusão coronária.
2. Se a hipoxia continuar, a piora da depleção de ATP
causará degeneração adicional.
3. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de
características ultraestruturais e formação de “bolhas”
na superfície celular.
4. “Figuras de mielina”, derivadas das membranas
celulares em degeneração, podem ser vistas dentro do
citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio
extracelular.
5. as mitocôndrias estão geralmente tumefeitas, como
consequência d perda do controle do volume nessas
organelas; o retículo endoplasmático permanece
dilatado e toda a célula está nitidamente tumefacta, com
altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma
concentração reduzida de potássio.
Se o oxigênio for restaurado, todas
essas perturbações são reversíveis.
Infarto agudo do miocárido
Se a lesão prosseguir...
1. A lesão irreversível está associada morfologicamente com a intensa
tumefação das mitocôndrias, lesão extensa das membranas plasmáticas e
tumefação dos Lisossomos.
2. Densidades amorfas, grandes e floculentas se desenvolvem na matriz
mitocondrial. No miocárdio, essas são as indicações de lesão irreversível e
podem ser observadas de 30 a 40 minutos após a isquemia.
3. A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também contribui;
4. Os componentes celulares são progressivamente degradadose há um
extravasamento difuso das enzimas celulares para o espaço extracelular
e, de modo oposto, entrada de macromoléculas extracelulares do espaço
intersticial para dentro das células que estão morrendo
5. Finalmente, as células mortas podem ser substituídas por grandes massas
compostas de fosfolipídios na forma de figuras de mielina. Estas, então,
são fagocitadas por leucócitos ou degradadas posteriormente em ácidos
graxos. A calcificação desses resíduos de ácidos graxos pode ocorrer, com
formação de sais de cálcio.
• O extravasamento para o sangue, de enzimas intracelulares e outras
proteínas, através da membrana plasmática anormalmente
permeável, fornece uma importante indicação clínica de morte
celular (creatina-cinase MB e troponina do músculo cardíaco).
• Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação devido a
uma produção aumentada de espécies reativas de oxigênio e
nitrogênio pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos
infiltrantes.
• Por razões desconhecidas, alguns anticorpos IgM possuem uma
tendência de se depositarem em tecidos isquêmicos, e quando o
fluxo sanguíneo é reiniciado, as proteínas do complemento ligam-se
aos anticorpos depositados, são ativadas e acentuam a inflamação e a
lesão celular.
Lesão de isquemia-reperfusão
APOPTOSE
Apoptose
• A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de
suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer
ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas
nucleares e citoplasmáticas.
• As células apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados corpos 
apoptóticos, que contêm porções do citoplasma e núcleo –
membrana intacta
• As células mortas e seus fragmentos são rapidamente devorados, 
antes que seus conteúdos extravasem, e desse modo a morte celular 
por esta via não inicia uma resposta inflamatória no hospedeiro.
Apoptose em situações fisiológicas
➢Destruição programada de células durante a embriogênese;
➢Involução de tecidos hormônio-dependentes após supressão do 
hormônio;
➢Perda de populações celulares proliferativas;
➢Eliminação de células autorreativas.
➢Morte de células que já cumpriram seu papel.
Embriogênese e organogênese
Regressão da resposta imune
Apoptose em situações patológicas
A apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável, sem
produzir reação do hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual
paralela.
Lesão de DNA. A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer e a hipoxia,
podem lesar o DNA diretamente ou através da produção de radicais
livres. Se os mecanismos de reparo não podem competir com a lesão, a
célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose.
Danos ao DNA Reparo
Apoptose
Acúmulo de danos ao DNA, se não forem resolvidos, contribuem para o tumorigênese.
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. As proteínas
impropriamente dobradas podem surgir de mutações nos genes que
codificam estas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão
causada por radicais livres.
Morte celular em certas infecções, particularmente as infecções virais,
nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte à
apoptose que pode ser induzida pelo vírus (como nas infecções por
adenovírus e vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta
imune do hospedeiro (como na hepatite viral) – linfócitos T citotóxicos
ou citolíticos.
Etiopatogênese
Fatores intrínsecos (mitocondriais):
Aumento da permeabilidade das mitocôndrias
Fatores extrínsecos (citoplasmáticos):
Receptor da morte (Fas-FasL)
Resposta imune
TNF- receptor
Irradiações, Estresse 
oxidativo, Agressão química 
e Hipóxia
Caspases
Apoptossomo
Ca2+
Irradiações, Estresse 
oxidativo, Agressão química 
e Hipóxia
Caspases
Apoptossomo
Ca2+
Morfologia
Características bioquímicas da apoptose
1. Ativação das Caspases. Uma característica específica da apoptose é 
a ativação de vários membros de uma família de cisteína proteases 
denominados caspases. 
• A família caspase, agora incluindo mais de 10 membros, pode ser
funcionalmente dividida em dois grupos – desencadeador e executor
– dependendo da ordem na qual são ativados durante a apoptose. As
caspases desencadeadoras incluem caspase-8 e caspase-9. Várias
outras caspases, incluindo caspase-3 e caspase-6, agem como
executoras.
Características bioquímicas da apoptose
Características bioquímicas da apoptose
Características bioquímicas da apoptose
Irradiações, Estresse 
oxidativo, Agressão química 
e Hipóxia
Liberação de 
citocromo c no 
citoplasma
Recruta e ativa 
caspase 9
(iniciadora)
Cliva e ativa 
caspase 3
(executora)
Características bioquímicas da apoptose pela 
via extrínseca
Quebra do DNA e Proteína.
As células apoptóticas exibem quebras
típicas do DNA em grandes fragmentos
de 50 a 300 quilobases.
Subsequentemente, há clivagem do DNA
por endonucleases dependentes de Ca2+
e Mg2+ em fragmentos que são múltiplos
de 180 a 200 pares de bases, refletindo
clivagem entre subunidades
nucleossômicas.
Características da apoptose
Ensaio do cometa – clivagem do DNA
Características da apoptose
Características da apoptose