Patogênese do Diabetes Melito Tipo 2

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Patogênese do Diabetes Melito Tipo 2
Introdução
O diabetes melito tipo 2 é uma doença complexa, com diversas alterações metabólicas que resultam em hiperglicemia. Existe um componente genético ainda não totalmente definido, de característica poligênica, que determina tanto a sensibilidade à insulina como a massa de células beta pancreáticas do indivíduo ao longo da vida (células produtoras de insulina). Esse componente genético associado aos fatores ambientais, como alimentação, atividade física, obesidade, envelhecimento, entre outros, é responsável pelas diversas alterações metabólicas encontradas nessa doença.
Patogênese
A fisiopatologia do diabetes melito 2 é complexa e multifatorial e envolve mecanismos complementares que podem ser sumarizados por:
•Resistência periférica à ação da insulina, principalmente em tecidos muscular e adiposo e no fígado
•Defeito progressivo na secreção pancreática de insulina
•Resistência à ação e redução na secreção de incretinas gastrintestinais
•Aumento da reabsorção tubular renal de glicose.
Resistência à insulina
A resistência à insulina é geralmente o fator fisiopatológico inicial no desenvolvimento do diabetes melito tipo 2, muitas vezes com início anos antes da consolidação da doença. Funciona como fator preditor do desenvolvimento de diabetes melito.
Para melhor entendimento sobre a resistência à insulina, é importante saber como funciona o receptor de insulina. Este é um receptor de membrana do tipo tirosinoquinase, formado por duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta intracelulares, o qual se encontra dimerizado na superfície celular. A ligação da insulina à subunidade alfa promove mudanças conformacionais intracelulares, que ativam o domínio de tirosinoquinase situado na própria subunidade beta intracelular do receptor. Uma vez ativado, esse domínio passa a fosforilar resíduos de tirosina do próprio receptor e outros resíduos de tirosina presentes em proteínas intracelulares responsivas a esse receptor, como as proteínas do substrato de receptor de insulina (IRS) do tipo IRS1, IRS2, IRS3, IRS4, GAB-1 e Shc. Tais proteínas, quando fosforiladas em tirosina, ativam uma série de reações enzimáticas intracelulares em cascata [como ativação da fosfatidilinositol-3-quinase (PIK3), das proteinoquinases ativadas por mitógenos (MAPK) e de outras enzimas], que determinarão os efeitos da insulina, como o transporte dos canais transportadores de glicose do tipo 4 (GLUT-4) para a membrana plasmática, levando à captação de glicose pela célula. Na verdade, a ação da insulina não se resume ao aumento de transporte de glicose para o intracelular, mas há diversas outras ações, como o efeito estimulador de glicogênese, proteogênese e lipogênese; aumento da reabsorção renal de sódio e de ácido úrico; estímulo à produção de óxido nítrico, promovendo vasodilatação periférica; e ação pró-mitótica, ativando as vias de proliferação celular.
Para a ação plena da insulina por meio da ligação ao seu receptor, a fosforilação dos resíduos de tirosina é essencial. Na ausência dessa adequada reação enzimática, muitas das ações da insulina não se completam e a ação hormonal é prejudicada.
Algumas combinações de polimorfismos genéticos podem favorecer o aparecimento de resistência à insulina na população, mas os principais fatores de risco para o seu aparecimento na atualidade são, aparentemente, os fatores de risco modificáveis: obesidade, alimentação hiperlipídica rica em gordura saturada e sedentarismo. Estudos mostram que a prevalência de indivíduos resistentes à insulina (não diabéticos, mas apenas resistentes à insulina) chega a quase 25% da população geral não diabética. Ou seja, é uma situação prevalente nos dias de hoje.
A gordura visceral é um tecido que produz e aumenta a concentração sérica de citocinas inflamatórias sistêmicas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interferon-gama (INF-gama), interleucina-1 (IL-1), IL-6, entre outras. Tais citocinas, ao se ligarem aos seus receptores celulares, ativam cascatas de enzimas intracelulares com propriedades serinoquinases [p. ex., C-Jun N-terminal quinase (JNK), proteinoquinase C (PKC) e IKK-beta]. Uma vez ativadas, passa a existir a fosforilação do receptor de insulina em resíduos de serina e treonina (e não de tirosina), prejudicando a cascata de reações enzimáticas e a adequada ação do hormônio.
Além disso, as citocinas inflamatórias elevadas no indivíduo com aumento de gordura visceral resultam em meia-vida mais curta dos receptores de insulina, sendo este um mecanismo adicional para o aparecimento de resistência a esse hormônio. Após determinado período ativo, o receptor de insulina deve ser fisiologicamente internalizado e submete-se a um processo de desfosforilação, realizado por enzimas tirosinofosfatases, que o inativam. Citocinas inflamatórias, como TNF-alfa e IL-6, aumentam a atividade das enzimas tirosinofosfatases, inativando os receptores de insulina de maneira precoce. Assim, em situações em que há aumento dessas citocinas, como obesidade visceral e esteatose hepática, os receptores de insulina permanecem menos tempo ativados, diminuindo consequentemente a ação da insulina por falta de receptores.
Por fim, o tecido adiposo visceral é do tipo naturalmente muito mais resistente à insulina do que o tecido adiposo subcutâneo. As células de gordura visceral são mais ricas em receptores adrenérgicos (lembrando que a norepinefrina é um hormônio contrarregulador da insulina), além de serem mais ricas em receptores de cortisol e na enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (11-beta-HSD) tipo 1, que ativa localmente a cortisona em cortisol, que também é um hormônio sabidamente contrarregulador da insulina. O tecido adiposo visceral tem, portanto, alta concentração local de cortisol, o que faz com que seu metabolismo esteja sempre desviado para a lipólise. Por isso, as células de tecido adiposo visceral são menores e bastante lipolíticas. Liberam grande quantidade de ácidos graxos livres (AGL) para a circulação portal, que alcança diretamente o fígado. Sabe-se que quanto maior a quantidade de AGL que chega ao fígado, maior será sua resistência à insulina. Não apenas no fígado, mas em todos os órgãos periféricos em que houver depósito de gordura ectópica (destacado aqui especialmente o tecido muscular), haverá grande dificuldade da insulina em exercer a ativação adequada do seu receptor, uma vez que os AGL também são capazes de ativar enzimas estimuladoras das serinoquinases, como a PKC. Além disso, a quantidade de AGL circulantes é um fator pró-inflamatório, estimulador da síntese de citocinas inflamatórias pelo organismo (e já foi visto anteriormente que as citocinas inflamatórias prejudicam, e muito, a sinalização adequada da insulina). Sabe-se que, quanto maior a quantidade de triglicerídios estocados no músculo (gordura intramiocelular), maior a resistência insulínica deste tecido. De maneira semelhante, quanto maior o grau de esteatose hepática, menor a sua capacidade de suprimir a gliconeogênese e a glicogenólise. Além disso, quanto maior a quantidade de gordura visceral, menor será a produção de citocinas protetoras do ponto de vista metabólico, como a adiponectina.
Fatores que influenciam a sensibilidade à insulina
Idade. Idosos dispõem de maior proporção de adiposidade visceral, mais proteínas inflamatórias circulantes e maior acúmulo celular de triglicerídios.
Etnia. Latinos, ameríndios e negros têm risco aumentado frente à população branca nos EUA. No entanto, há grande variação na ocorrência de diabetes melito tipo 2 dentro da mesma etnia, demonstrando a importância da herança genética, porém ressaltando a relevância das condições ambientais (hábitos de vida) no desenvolvimento da resistência à insulina.
Genética. A captação muscular de glicose está reduzida em 60% nos parentes de indivíduos com diabetes melito tipo 2, e há um aumento de 80% na gordura intramuscular nessa população, mostrando reduzida capacidade de oxidação de glicose e de AGL nesses indivíduos. Consequentemente,parentes em primeiro grau das pessoas com diabetes melito tipo 2 podem apresentar resistência à insulina, mesmo sem obesidade ou outros fatores de risco evidentes.
Excesso de ingestão calórica, de gorduras e carboidratos. O excesso de nutrientes é inicialmente estocado na forma de triglicerídios nos adipócitos. Se a capacidade de estoque é excedida, os triglicerídios adicionais são desviados para tecidos não adiposos, como os do fígado, dos músculos e das células vasculares, produzindo um estado inflamatório sistêmico e consequente resistência à insulina.
Obesidade. Nesta, há adipócitos muito ricos em triglicerídios, que produzem leptina, IL-6, IL-8, TNF-alfa, fatores de crescimento e citocinas inflamatórias, criando um ambiente inflamatório sistêmico favorável à resistência à insulina.
Quantidade de gordura visceral. Tem associação direta com a disfunção metabólica global – resistência à insulina, glicemia de jejum alterada, hiperinsulinemia, aumento de triglicerídios, redução do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) e aumento de AGL. Os adipócitos viscerais são mais lipolíticos, tamponando menos os AGL da circulação e, consequentemente, aumentando os AGL circulantes e possibilitando a chegada de maior quantidade destes ao fígado, além de também secretarem grande quantidade de adipocinas inflamatórias, como TNF-alfa, visfatina e resistina, responsáveis por piorar a resistência à insulina.
Atividade física. Induz a maior capacidade de oxidação dos AGL pelos músculos, consequentemente reduzindo a concentração de AGL e a inflamação sistêmica. Além disso, o exercício físico aumenta o transporte de GLUT para a membrana plasmática das células musculares, independentemente da ação da insulina, melhorando a glicemia de forma insulinoindependente.
Medicações. Diversas medicações influenciam diretamente os fatores metabólicos. Exemplos importantes são: corticoides, que aumentam adiposidade visceral, lipólise e produção de AGL, tendo ação direta na resistência à insulina; antirretrovirais usados no tratamento do vírus da imunodeficiência humana (HIV), uma vez que estes promovem redução em número e tamanho de mitocôndrias, diminuindo a capacidade oxidativa celular, provocando acúmulo de gordura intramuscular e dentro de outros tecidos e lipotoxicidade; e imunossupressores, principalmente o tacrolimo, que aumentam muito a chance de desenvolvimento de hiperglicemia em situação de pós-transplante.
Ativação do sistema imune. Quadros infecciosos causam liberação de cortisol, epinefrina e outros hormônios contrarreguladores, aumentando a resistência periférica à insulina e reduzindo a secreção pancreática, podendo piorar o nível glicêmico.
Hormônio do crescimento (GH). Atua como contrarregulador, aumentando a resistência à insulina.
Prolactina e hormônio lactogênio placentário (HPL). Também são hormônios contrarreguladores da insulina.
Restrição de sono. A redução na quantidade e qualidade do sono provoca maior concentração de grelina, diminuição de leptina e aumento de apetite, com consequente aumento de peso e suas consequências.
Comorbidades. Diversas condições clínicas podem alterar a ação da insulina. A infecção pelo vírus HIV gera quadro de lipodistrofia, além da ativação da enzima 11-beta-HSD tipo 1 na periferia, causando elevação do cortisol local nos tecidos e amplificando ainda mais a resistência à insulina.
Métodos de avaliação da resistência à insulina
Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico
Na tentativa de se mensurar e quantificar a resistência insulínica in vivo, diversas técnicas já foram experimentadas e testadas. O teste padrão-ouro para a avaliação da resistência insulínica in vivo chama-se clampeuglicêmico hiperinsulinêmico. Trata-se de um teste no qual o indivíduo recebe uma infusão contínua de insulina intravenosa para manter uma hiperinsulinemia fixa em determinado valor preestabelecido, geralmente algo em torno de 100 microunidades internacionais (mcUI) por mℓ. Com este valor de insulinemia, ocorre supressão na gliconeogênese hepática, de modo que o indivíduo deixa de liberar glicose para a corrente sanguínea. Para que não ocorra uma hipoglicemia, o indivíduo passa a receber, ao mesmo tempo, em outro acesso venoso, uma infusão contínua de glicose, suficiente para manter a normoglicemia (p. ex., em torno de 80 a 90 mg/dℓ). Deixa-se o indivíduo em um estado de equilíbrio normoglicêmico e hiperinsulinêmico durante aproximadamente 2 h. A taxa de glicose infundida nesse período reflete aquela que foi captada perifericamente pelos tecidos de maneira insulinodependente, de modo a refletir diretamente a sensibilidade à insulina. Quanto mais sensível à insulina for o indivíduo, maior deverá ser a taxa de infusão de glicose, a fim de evitar hipoglicemia. Quanto mais resistente o indivíduo, menor será a captação periférica de glicose e, portanto, também menor será a taxa de infusão de glicose periférica. Estudos sugerem que indivíduos que requerem menos de 150 mg/m2/min de glicose exógena para manter a normoglicemia diante de insulinemia de 100 mcUI/mℓ são resistentes à insulina (20 a 25% da população normal não diabética). Para que o método seja ainda mais acurado, o ideal é que se some à taxa de infusão de glicose o valor de glicose perdido na urina, que pode acontecer em indivíduos diabéticos, e o valor de glicose residual produzida pelo fígado, que pode ser calculada utilizando-se infusão de glicose marcada com trício. Apesar de ser um método bastante acurado e fidedigno, a realização do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico é um teste demorado, que demanda muito esforço e tempo, não é prático e, por isso, atualmente quase não é utilizado em ambiente clínico.
Insulinemia de jejum
A insulinemia de jejum é um método prático e fácil para estimar a resistência periférica à insulina, tendo correlação positiva com os achados do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico. No entanto, tem suas falhas, pois pode cursar com falso-positivos em situações em que houver cruzamento laboratorial entre a dosagem de insulina e de pró-insulina (o que pode acontecer, às vezes), e também com falso-negativos em situações em que o paciente já for diabético e, portanto, já apresenta falha na secreção pancreática de insulina. Nessa situação, a insulinemia de jejum pode não estar tão elevada, não por falta de resistência periférica, mas pela incapacidade secretória pancreática. Dessa maneira, uma insulinemia de jejum alta com glicemia de jejum normal certamente indica presença de resistência à insulina. No entanto, a insulinemia de jejum normal ou baixa, em vigência de hiperglicemia, provavelmente reflete certo grau de falência de célula beta.
Apesar de a maioria dos laboratórios determinar um valor de referência de insulina de jejum de até 29 mcUI/mℓ, na prática valores bem menores do que estes já podem estar presentes em indivíduos resistentes à insulina, principalmente dependendo do nível sérico da glicemia. Por isso, foram desenvolvidos índices que levam em consideração tanto a glicemia quanto a insulinemia de jejum, para determinar o risco de resistência à insulina presente no indivíduo. Na prática, dependendo do valor da glicemia de jejum, valores de insulina de jejum acima de 15 mcUI/mℓ já podem ser relativamente altos e indicar certo grau de resistência insulínica.
Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance
O índice HOMA-IR é um modelo matemático desenvolvido para tentar predizer a sensibilidade à insulina do indivíduo, baseando-se apenas na medida da glicemia e na insulina de jejum. Para tanto, faz-se o seguinte cálculo:
HOMA-IR = glicose (mmol/ℓ) × insulina basal (mcUI/mℓ)/22
•Valor de referência: < 2,7
•Para transformação de glicose de mg/dℓ para mmol/ℓ: divida por 18 o valor da glicemia
•Relaciona-se principalmente a resistência hepática à insulina, uma vez que avalia a glicemia e a insulinemia de jejum, e não à do período pós-prandial. Não avalia tão bem a resistência em tecidos adiposo e muscular.
Está descrito a seguir um exemplo de indivíduo com glicemia de 90 mg/dℓ e insulinemia de 15 mcUI/mℓ:HOMA-IR = 90 (dividido por 18 para transformar em mmol/ℓ) × 15/22 = 3,4
Portanto, veja que este indivíduo, mesmo tendo um valor de insulinemia de jejum de 15 mcUI/mℓ e, portanto, um valor dentro da “normalidade” para a maioria dos laboratórios, já tem um índice HOMA bem elevado, de 3,4, mostrando que realmente, muitas vezes, uma insulinemia de 15 mcUI/mℓ pode já ser um valor elevado para aquele indivíduo, a depender do seu valor de glicemia.
Homeostatic Model Assesment Beta
O HOMA Beta é um índice que tenta predizer a capacidade secretória das células beta. Ou seja, quanto maior, indica que as células beta estão ainda muito secretantes. Índices de HOMA Beta baixos indicam falência das células beta. Portanto, é diretamente proporcional ao nível sérico de insulina e indiretamente proporcional ao nível sérico da glicemia:
HOMA Beta = insulina (mcUI/mℓ)/(glicemia em mmol/ℓ – 3,5)
•Lembre-se de dividir a glicemia por 18 para converter para mmol/ℓ
•Valor de referência: 150 a 380
•Avalia a capacidade secretória de insulina pela célula beta.
Quicki – Quantitative Insulin Sensivity Check Index
Assim como o HOMA, este é mais um método calculado que utiliza também a glicemia e a insulina de jejum que, “jogadas” em uma fórmula, resultam em um valor que vai sugerir se o paciente tem ou não resistência insulínica.
•Quicki = 1/(log da insulina + log da glicemia)
•Valor de referência: > 0,34 (abaixo desse valor, indica resistência à insulina).
Curva glicoinsulinêmica após sobrecarga com 75 g de glicose
Ainda não foram determinados valores de referência de insulina na curva glicêmica com dosagem simultânea de insulina. No entanto, estudos realizados pelo autor Gerald Reaven têm demonstrado que até 25% da população não diabética é resistente à insulina pela técnica de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (padrão-ouro para o diagnóstico de resistência à insulina). Quando realizou teste de tolerância de glicose oral (TTGO) com dosagem simultânea de glicemia e insulina em população não diabética, esse mesmo autor percebeu que apesar dos valores de glicemia serem semelhantes entre todos os indivíduos (afinal, eram sabidamente não diabéticos), os valores de insulina eram muito variáveis, e na maior parte desses indivíduos não ultrapassavam cerca de 60 mcUI/mℓ, mas naqueles com insulinorresistência havia picos bem mais altos de insulina na curva. Outros autores fizeram estudos semelhantes, mas encontraram valores de corte um pouco mais altos.
Dessa maneira, até o momento ainda não há um ponto de corte dos valores de insulina na curva de TTGO, mas sabe-se que valores mais altos, como > 150 μg/UI, são invariavelmente elevados e geralmente determinam a presença de resistência insulínica com maior sensibilidade do que quando comparado à dosagem apenas da insulinemia de jejum. Quanto maior a área sob a curva das dosagens de insulina, maior a resistência à insulina do indivíduo.
É preciso lembrar que a insulinemia de jejum é um método de aferição principalmente da resistência hepática à insulina, já que mede a taxa de insulinemia necessária para suprimir a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas no período de jejum, visando manter uma glicemia de jejum < 100 mg/dℓ. Já a curva glicoinsulinêmica mede também a resistência dos tecidos periféricos à insulina, uma vez que mede a insulinemia necessária para que os tecidos muscular e adiposo e outros tecidos periféricos possam captar a glicose sanguínea de maneira suficiente, a fim de evitar picos hiperglicêmicos no período pós-prandial.
Como crítica a esse teste, deve-se lembrar que o TTGO é um teste pouco reprodutível, podendo variar de 20 a 30% quando repetido no mesmo indivíduo sob as mesmas condições.
Teste com sobrecarga de glicose intravenosa
É um teste de pouca praticidade. No início o paciente faz um jejum de 10 a 12 h. É feita uma coleta de sangue basal para dosagem de glicemia e insulina, em seguida administra-se uma infusão de glicose 300 mg/kg de peso de glicose 50% em bolus de 1 min. Então, procede-se a uma série de coletas de sangue nos próximos 240 min (tradicionalmente, as coletas são feitas nos tempos 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 120, 150, 180, 210 e 240 min). Em um programa de computador, são introduzidas todas as medidas de glicemia e insulina, podendo-se obter um índice de sensibilidade à insulina, dependendo do quanto a glicemia pode baixar para cada variação de insulina durante o teste.
Como inconvenientes do teste, além da grande quantidade de dosagens séricas, ele não consegue predizer o índice de resistência em indivíduos diabéticos tipo 1 e nem em diabéticos tipo 2 com déficit grave na capacidade secretória de célula beta.
Teste de tolerância à insulina
Realiza-se um bolus de 0,1 UI/kg de insulina intravenosa e avalia-se a taxa de queda da glicemia nos próximos 15 min. Esta queda é avaliada em porcentagem de queda por minuto. Quanto maior a queda, maior a sensibilidade à insulina.
É um teste com alta correlação clínica com o clamp euglicêmico e hiperinsulinêmico, mas tem o inconveniente de risco de hipoglicemia durante sua realização, sendo necessária a presença de um de médico durante o procedimento.
Teste de supressão de insulina
O teste de supressão de insulina é tradicionalmente utilizado com injeção contínua de epinefrina, visando obter seu efeito inibitório sobre a secreção pancreática de insulina, associado à administração de propranolol, com o objetivo de inibir o efeito da epinefrina sobre o estímulo à gliconeogênese hepática. Versões mais modernas desse teste utilizam somatostatina em vez da combinação de epinefrina com propranolol, para evitar os efeitos cardiovasculares deletérios da epinefrina.
Durante esse teste, administra-se ao mesmo tempo uma infusão contínua de epinefrina, propranolol, insulina e glicose. O racional é que a administração de epinefrina com propranolol impeça que o pâncreas produza insulina e que o fígado produza glicose. Assim, todo o açúcar e insulina medidos seriam os próprios injetados. A infusão de insulina é feita de maneira a se atingir um steady state de hiperinsulinemia em um valor fixo estável de equilíbrio previamente estabelecido. A glicose também é infundida em velocidade fixa durante o estado de equilíbrio da insulinemia. Depois de 120 min de infusão quádrupla, passa-se a dosar a glicemia e a insulina a cada 5 a 10 min. Assim, quanto maior a concentração da glicose durante o estado de equilíbrio de hiperinsulinemia, mais resistente à insulina será o indivíduo.
Consequências da resistência insulínica
Redução da formação de HDL-c e acúmulo de triglicerídios. A insulina atua como fator ativador da enzima lipoproteína lipase (LPL), enzima endotelial responsável pela metabolização de quilomícrons (QM) e VLDL. Consequentemente, na resistência à insulina, a ação de tal enzima é prejudicada levando ao acúmulo plasmático de lipoproteínas ricas em triglicerídios (QM e VLDL) e à redução da formação de HDL-c no plasma.
Hipertensão. A insulina estimula a vasodilatação arterial por promover maior síntese de óxido nítrico. Na resistência à sua ação, essa vasodilatação não ocorre, sendo um fator contribuinte para elevação da pressão arterial (PA) nesses indivíduos. Além disso, a hiperinsulinemia promove maior reabsorção tubular renal de sódio, deixando os pacientes levemente hipervolêmicos, e também o aumento do nível sérico de diversas substâncias com ação hipertensiva, como angiotensinogênio, homocisteína, fibrinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1), entre outras.
Hiperuricemia. A hiperinsulinemia compensatória do paciente resistente à insulina reduz o clearance renal de ácido úrico, que pode se elevar nesses pacientes, sendo um fator de risco adicional de hipertensão e de risco cardiovascular.
Aumento do risco cardiovascular. A resistência à insulina está muito associada a um bem documentado aumento de risco cardiovascular. Em parte explica-se esta relação em vista do tipo de dislipidemia aterogênica que ocorre nesses indivíduos: hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, partículasde lipoproteína de baixa intensidade (LDL) pequenas e densas, que são mais aterogênicas. Para mais informações, ver o Capítulo 100 – Dislipidemia na Síndrome Metabólica e Dislipidemia Diabética. Além disso, a resistência à insulina associa-se a maior vasoconstrição, hipertensão arterial sistêmica (HAS), estado inflamatório sistêmico, estado pró-coagulante e obesidade visceral, que causa redução de adiponectina, uma proteína produzida pelos adipócitos que estimula a oxidação energética das mitocôndrias. Todos também são fatores de risco para maior incidência de doenças cardiovasculares.
Redução no transporte de glicose do plasma para dentro das células. Dependente da ação adequada da insulina. Dessa maneira, pode haver um efeito hiperglicemiante.
Hiperglucagonemia. Sem ação direta da insulina, há menos supressão da produção pancreática de glucagon, resultando em excesso desse hormônio, o que, por sua vez, pode estimular maior glicogenólise e gliconeogênese hepática, acentuando a glicemia de jejum.
Resistência muscular. É bastante precoce e caracteriza-se pela reduzida capacidade de o músculo captar, metabolizar e estocar a glicose, reduzindo a glicólise e a glicogênese.
Redução na capacidade oxidativa mitocondrial com aumento de radicais livres. A ação da insulina é importante regulador da biogênese das mitocôndrias. Na resistência à insulina, as mitocôndrias ficam menores e menos eficientes, assim passam a ter menor capacidade oxidativa, gerando menos adenosina trifosfato (ATP) e energia, consequentemente formando mais radicais livres pelo estresse oxidativo.
Resistência no tecido adiposo. Causa menor captação de glicose e aumento da lipólise do tecido adiposo, secundária à resistência à ação inibitória da insulina sobre a ação da lipase hormônio-sensível dos adipócitos, que se tornam bem ativos e lipolíticos, liberando AGL para a circulação.
Aumento de AGL circulantes. Causam inflamação sistêmica, promovendo resistência à insulina. Majoritariamente, o excesso de AGL concentra-se no fígado, piorando a resistência à insulina hepática e a utilização hepática de glicose localmente. Entende-se que o aumento de AGL circulante sirva como fator preditor da progressão de glicemia de jejum alterada (GJA) para diabetes melito tipo 2.
Resistência à insulina hipotalâmica. Aumenta a fome e reduz mecanismos de saciedade, causando ganho de peso e, então, mais resistência periférica.
Hiperinsulinemia. Gera down-regulation dos próprios receptores de insulina, aumentando ainda mais a resistência à insulina, como um ciclo vicioso.
Glicotoxicidade. Hiperglicemia intracelular intensa limita a ação de algumas enzimas intracelulares e ativa a ação de outras, ocorrendo o acúmulo de alguns precursores da via glicolítica, como a glicose-6-fosfato (G6P). O excesso da G6P acaba sendo desviado para a via das hexosaminas, visando à formação de glicosaminas e outros derivados. Neste processo também são sintetizadas citocinas inflamatórias, como o fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) e PAI-1, que somadas ao excesso de glicosaminas induzem a alteração da fosforilação do receptor de insulina e, com isso, aumentam a resistência periférica à insulina. Dessa maneira, a própria hiperglicemia gerada por ação deficiente da insulina causa diretamente mais resistência à insulina, resultando em um ciclo vicioso, que recebe o nome de glicotoxicidade.
Medidas para reduzir a resistência à insulina
Perda de peso. A perda de 5 a 10% do peso corporal pode melhorar a oxidação energética muscular, reduzir o depósito de gordura ectópica nos órgãos, bem como a formação de radicais livres.
Atividade física. Provoca aumento do transporte de GLUT4 para a membrana celular dos músculos independentemente da ação da insulina. Também aumenta a densidade e o tamanho das mitocôndrias, melhorando a capacidade oxidativa e o aproveitamento energético dos substratos, reduzindo consequentemente os seus estoques, assim como as fibras musculares do tipo 2A, que são as mais glicolíticas, oxidando mais substratos e produzindo mais energia e menos radicais livres.
Tratamento medicamentoso básico. Metformina e glitazonas.
Secreção inadequada de insulina pelas células beta pancreáticas
A síntese de insulina ocorre na célula beta pancreática, que incialmente produz a pró-insulina, pró-hormônio que é clivado em concentrações equimolares de insulina, peptídio C e outros aminoácidos. A pró-insulina acaba sendo secretada em pequena quantidade para a circulação, tendo reduzida ação biológica, cerca de 10% da ação da insulina.
Já o peptídio C, uma fração sem ação biológica esclarecida, pois ainda não se detectou nenhuma ação do peptídio C diretamente no metabolismo dos carboidratos, é totalmente liberado para circulação periférica, sendo eliminado por via renal exclusiva. Este se encontra em proporção suficiente para ser dosado na circulação e serve como marcador indireto da síntese de insulina. Tem boa aplicabilidade prática, dado que sua meia-vida é de 30 min, enquanto a meia-vida da insulina é de apenas 4 min.
Por fim, de toda insulina secretada, apenas 40% chegam à circulação periférica, e os outros 60% sintetizados e secretados pelo pâncreas em última instância são retidos pelo fígado na circulação porta e não têm atuação efetiva periférica.
Mecanismo de secreção pancreática de insulina
A glicose entra na célula beta pancreática através dos canais transportadores de glicose do tipo 2 (GLUT2). Ao entrar na célula, a glicose é fosforilada pela enzima glucoquinase, produzindo glicose-6-fosfato (G6P), sendo esta a principal via limitante da glicólise. A G6P continua na via glicolítica, em todas suas etapas bioquímicas, e no final produzindo energia na forma de ATP.
O ATP, uma vez formado, promove o fechamento de canais de potássio (K) dependentes de ATP. Esses canais são conhecidos como SUR1/Kir6.2, assim denominados por serem formados por uma porção extracelular (SUR, onde se ligam medicações como as sulfonilureias e as glinidas) e uma porção transmembrana (Kir 6.1 e 6.2, por onde passa o K do extra para o intracelular). Este canal se fecha na presença de ATP (ou quando ativado pela ligação de medicações), despolarizando a célula beta pancreática, o que provoca a abertura dos canais de cálcio da superfície celular. O influxo de cálcio promove exocitose dos grânulos de insulina pré-formados (efeito agudo), além de estimular maior síntese de insulina pelas células beta pancreáticas (efeito crônico).
Dinâmica da secreção insulínica
Cerca de 50% da insulina secretada durante o dia ocorre de forma contínua (basal), enquanto os outros 50% ocorrem sob a forma de picos pós-alimentares.
Após uma refeição, a secreção insulínica ocorre em duas fases. A primeira, também conhecida como fase rápida, tem um pico maior de concentração hormonal e menor duração. Ocorre um aumento de cerca de 5 vezes na produção de insulina, quando comparada ao nível basal, com maior pico após 1 h da ingestão alimentar. Entende-se que essa fase seja o resultado da liberação de grânulos pré-formados de insulina.
A segunda fase constitui-se em uma secreção menor comparativamente, porém de duração mais prolongada. É reflexo da produção e secreção de insulina recém-formada. Após aproximadamente 4 h, a insulinemia volta ao seu nível basal.
Assim, sabe-se que o maior estímulo à secreção insulínica é a própria glicose, normalmente ingerida na forma de carboidratos. Vale ressaltar que aminoácidos, principalmente os essenciais como leucina, arginina e lisina, e lipídios também podem estimular a produção de insulina, mas em menor proporção.
A secreção insulínica depende também de outros fatores diferentes da alimentação. Há uma variação de acordo com o período do dia, com maior pico de produção pela manhã, após o café da manhã, independentemente da ingestão de carboidratos nessa refeição, refletindo maior resistência periférica à insulina no período da manhã ou talvez menor sensibilidade à variabilidade glicêmica das células beta no período da tarde e noite.
Os estímulos parassimpáticos e vagal tambémestimulam a síntese e secreção de insulina. Os estímulos simpáticos e adrenérgicos são capazes de inibir esse processo e aumentar a resistência periférica.
Secreção inadequada de insulinano diabetes melito tipo 2
Nos pacientes portadores de diabetes melito tipo 2, essa dinâmica está alterada. Inicialmente há perda da secreção de primeira fase, com defeito na liberação dos grânulos pré-formados e, evolutivamente, passa a ocorrer perda da secreção de segunda fase. Como reflexo, há inicialmente grande incremento de glicemia pós-prandial, manifestada como intolerância à glicose no TTGO, e somente depois há alteração da glicemia nos outros horários, como nos pré-prandiais.
Portanto, pacientes diabéticos passam a secretar maior proporção de insulina durante o estado basal, e menor proporção no estado pós-prandial, já que perdem essa secreção de primeira fase. Parentes em primeiro grau de pacientes com diabetes melito tipo 2, mesmo antes de terem qualquer manifestação clínica, já podem apresentar perda relativa da capacidade de secreção de insulina de primeira fase, prevendo-se predisposição para desenvolvimento de diabetes melito tipo 2 futuramente.
Pacientes sujeitos a alterações que determinem resistência à insulina, como obesidade, geralmente mostram aumento relativo na massa de células beta, para compensar a resistência periférica com maior secreção de insulina. Mecanismo aparentemente efetivo em um primeiro momento.
Porém, a exposição prolongada de células beta aos AGL leva à disfunção no mecanismo de sensibilidade dessas células à glicose, o que, a longo prazo, provoca secreção inadequada de insulina, inibindo o mecanismo de compensação pancreática à resistência à insulina sistêmica, levando à alteração da glicemia de jejum e finalmente ao diabetes melito 2.
Resistência à ação e redução na secreção de incretinas gastrintestinais
As incretinas são hormônios produzidos no intestino, principalmente no íleo distal, diante da chegada local de alimentos. Como principais exemplos de incretinas, há peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), peptídio semelhante ao glucagon 2 (GLP-2) e polipeptídio inibitório gástrico (GIP).
Após sua liberação na corrente sanguínea, estes hormônios ligam-se ao receptor na célula betapancreática, promovendo a formação de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelular. Na presença de AMP cíclico e do ATP, formado pela via glicolítica, ativada quando há glicose circulante, ocorre síntese de insulina e liberação dos grânulos pré-formados, descrita anteriormente. Ou seja, hormônios incretínicos são incapazes, isoladamente, de aumentar a secreção pancreática de insulina, pois esta ação é dependente da presença de ATP no meio intracelular, que se forma quando há glicose no meio. Assim sendo, as incretinas são elementos colaboradores da secreção de insulina na vigência de hiperglicemia.
Em pacientes portadores de diabetes melito tipo 2 ou portadores de outras condições que aumentam a resistência à insulina, a produção e a liberação de incretinas pelas células do íleo distal estão reduzidas, eliminando, portanto, esse mecanismo complementar de secreção insulínica, o que contribui para a patogênese do diabetes melito tipo 2.
Aumento na reabsorção tubular renal de glicose
Por fim, um último mecanismo fisiopatológico descrito é o aumento da reabsorção tubular de glicose pelos rins. No rim, a glicose filtrada é reabsorvida através de canais de alta afinidade chamados de cotransportador sódio-glicose (SGLT), sendo 90% da glicose filtrada reabsorvida através do SGLT tipo 2 e os remanescentes 10% através do SGLT tipo 1. Percebe-se, portanto, que o rim também é um órgão importante na regulação periférica da glicemia sistêmica.
Nos pacientes portadores de diabetes melito 2, parece haver uma resposta adaptativa desse sistema de reabsorção renal de glicose após hiperglicemia mantida a longo prazo. Neste caso, passa a existir maior ação dos canais transportadores, especificamente o SGLT-2, promovendo maior reabsorção da glicose filtrada pelos rins, e consequentemente elevando a glicemia sistêmica. Recentemente, esse mecanismo passou a ser alvo de medicações específicas para o controle glicêmico, discutidas no Capítulo 116.
Considerações finais
O diabetes melito tipo 2 é uma doença complexa, relacionada com a predisposição genética, aliada a fatores ambientais, que resultam em resistência à insulina (e suas consequências) e perda da função de células beta.
Em 2008, DeFronzo resumiu os vários elementos da fisiopatologia do diabetes melito 2 em um conjunto de alterações metabólicas que se tornou conhecido como octeto ominoso. Na verdade, os oito elementos do octeto nada mais são do que as consequências da resistência à insulina no fígado, nos tecidos musculares, adiposos, cerebral e no próprio pâncreas, associada à deficiência pancreática de secreção da insulina, à deficiência gastrintestinal na secreção das incretinas e à deficiência renal na eliminação tubular de glicose.
Os elementos do octeto são:
•Aumento da produção hepática de glicose: consequência da resistência à insulina no fígado
•Redução da captação muscular de glicose: consequência da resistência à insulina no músculo
•Aumento da lipólise: consequência da resistência à insulina no tecido adiposo
•Disfunção hipotalâmica nas vias de regulação da fome e do apetite, desviando o estímulo para as vias orexigênicas, favorecendo o ganho de peso e, desse modo, piorando todo o processo de resistência à insulina: consequência da resistência à insulina no hipotálamo
•Aumento da secreção pancreática de glucagon: consequência da resistência à insulina pancreática
•Deficiência na secreção pancreática de insulina
•Redução da secreção de incretinas gastrintestinais
•Aumento da reabsorção renal de glicose.
Assim, entendendo um pouco melhor a fisiopatologia do aparecimento do diabetes, torna-se mais fácil entender e prescrever um tipo de tratamento melhor e mais adequado para o paciente